Nghiên cứu sự biểu hiện mRNA của gen CIZ1b, VEGF và đột biến EGFR với nhiễm virus Merkel cell ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ
Nghiên cứu sự biểu hiện mRNA của gen CIZ1b, VEGF và đột biến EGFR với nhiễm virus Merkel cell ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ.Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) là một trong những bệnh lý ác tính thường gặp nhất hiện nay và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh lý ung thư. Theo Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), UTPNP chiếm khoảng 12% ung thư các loại và chiếm 18% tỷ lệ tử vong trong các bệnh ung thư [1]. Trong đó, ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm hơn 80% các trường hợp UTPNP [2], [3]. Tại Việt Nam, ung thư phổi (UTP) có sự gia tăng nhanh chóng, đó là hậu quả của tình trạng hút thuốc lá, ô nhiễm không khí, khói bụi và chất thải công nghiệp…
Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán sớm và điều trị UTP, nhưng khi phát hiện hầu hết các trường hợp thường đã muộn. Tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ khoảng 16% đối với các bệnh nhân được chẩn đoán UTP thời kỳ cuối so với 70-90% khi bệnh được chẩn đoán và điều trị ở các giai đoạn sớm hơn [1]. Vì vậy, chẩn đoán và điều trị sớm UTP là một chiến lược nhiều triển vọng để giảm tỷ lệ tử vong và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân. Với sự phát triển nhanh chóng của y sinh học, đặc biệt là sinh học phân tử ngày càng góp phần đáng kể vào công tác chẩn đoán, theo dõi điều trị, cũng như tiên lượng UTPNP. Gần đây, các nghiên cứu về gen Cip1-interacting zinc finger (CIZ1), một gen mã hoá cho một protein nội bào tham gia vào sự khởi đầu tái bản Deoxyribonucleic Acid (DNA), trong đó, biến thể b của Cip1-interacting zinc finger (CIZ1b), biểu hiện nhiều ở mô ung thư UTPKTBN, là một dấu ấn phân tử có thể phát hiện sớm UTPNP. Biểu hiện của CIZ1b trong huyết tương, có giá trị chẩn đoán 98% các trường hợp UTPNP so với bình thường, hoặc 95% trường hợp so với u phổi lành tính [3]. Bên cạnh đó, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu – Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) có vai trò hết sức quan trọng trong sự phát triển của khối u. VEGF vừa thúc đẩy hình thành mạch máu nuôi vừa thúc đẩy khối ung thư phát triển. Biểu hiện VEGF ở huyết tương có giá trị trong chẩn đoán, tiên lượng và dự đoán kết quả điều trị UTPNP [4],[5].
Đột biến Epidermal growth factor receptor (EGFR) đóng vai trò hết sức quan trọng trong cơ chế bệnh sinh UTP và là đích phân tử có giá trị trong việc điều trị. Mang lại những hiệu quả rõ rệt trong việc kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân UTPKTBN.
Vai trò của truyền nhiễm trong UTP đã được nghiên cứu và chứng minh, trong đó có vai trò của nhiễm virus như Human papillomavirus (HPV), Epstein-Barr virus (EBV) và gần đây là nhiễm Virus Merkel cell (Merkel cell Carcinoma virus – MCV). Các nghiên cứu cho thấy có sự liên quan rõ rệt giữa nhiễm MCV với nguy cơ UTPKTBN và đột biến EGFR.
Tuy nhiên, ở nước ta giá trị của biểu hiện gen CIZ1b, VEGF và đột biến EGFR với tình trạng nhiễm MCV trong UTP nói chung và UTPKTBN nói riêng chưa được nghiên cứu. Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu sự biểu hiện mRNA của gen CIZ1b, VEGF và đột biến EGFR với nhiễm virus Merkel cell ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ” với mục tiêu:
1. Đánh giá mức độ biểu hiện mRNA của gen CIZ1b, VEGF, đột biến EGFR và tỷ lệ nhiễm virus Merkel cell ở bệnh nhân UTPKTBN.
2. Phân tích mối liên quan giữa mức độ biểu hiện mRNA của gen CIZ1b, VEGF, đột biến EGFR với nhiễm virus Merkel cell và một số triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân UTPKTBN.
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Đại cương về ung thư phổi 3
1.1.1. Tình hình ung thư phổi trên thế giới 3
1.1.2. Tuổi và giới 4
1.1.3. Tỷ lệ tử vong 5
1.1.4. Tình hình ung thư phổi ở Việt Nam 5
1.1.5. Nguyên nhân gây ung thư phổi 6
1.2. Cơ chế phân tử của ung thư phổi 8
1.2.1. Gen gây ung thư (oncogene) trong ung thư phổi 9
1.2.2. Gen ức chế khối u 10
1.3. Các dấu ấn phân tử trong chẩn đoán, tiên lượng ung thư phổi không tế bào nhỏ 12
1.3.1. Các dấu ấn protein 13
1.3.2. Tự kháng thể (Autoantibody) 14
1.3.3. Methyl hóa DNA 14
1.3.4. DNA khối ung thư trong máu (ctDNA) 15
1.3.5. RNA lưu hành trong máu ngoại vi 16
1.4. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu 18
1.4.1. Đặc điểm cấu trúc và hoạt động chức năng của VEGF 18
1.4.2. Hoạt động của gen mã hóa cho VEGF 19
1.4.3. Mối liên quan giữa VEGF và ung thư 20
1.5. CIZ1 và biến thể CIZ1b trong ung thư phổi 22
1.5.1. Đặc điểm cấu trúc và hoạt động chức năng của CIZ1 22
1.5.2. Hoạt động của gen CIZ1 24
1.5.3. CIZ1b và mối liên quan với ung thư phổi 25
1.6. Yếu tố tăng trưởng biểu bì trong ung thư phổi không tế bào nhỏ 26
1.6.1. Chức năng của EGFR 26
1.6.2. Mối liên quan giữa EGFR và ung thư phổi không tế bào nhỏ 28
1.7. Virus Merkel cell và ung thư phổi 28
1.7.1. Đặc điểm chung của Virus Merkel Cell 28
1.7.2. Cơ chế gây ung thư của virus Merkel cell 30
1.7.3. Mối liên quan giữa virus Merkel cell và ung thư phổi 31
1.8. Mối liên quan giữa VEGF, CIZ1b, đột biến EGFR với nhiễm virus Merkel cell. 32
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34
2.1. Đối tượng nghiên cứu 34
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu nghiên cứu 34
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 34
2.2. Phương pháp nghiên cứu 35
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 35
2.2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 35
2.2.3. Phương pháp chọn mẫu 35
2.2.4. Phương pháp thu thập số liệu 35
2.3. Định lượng mRNA bằng kỹ thuật real-time PCR 37
2.4. Phương pháp đánh giá mức độ biểu hiện mRNA của gen VEGF và CIZ1b 39
2.4.1. Lấy mẫu xét nghiệm 39
2.4.2. Vật liệu, hóa chất 40
2.4.3. Thiết bị, máy móc 41
2.4.4. Phương pháp tách chiết, tinh sạch RNA 41
2.4.5. Phương pháp tổng hợp cDNA 42
2.4.6. Phương pháp đo quang phổ kế xác định nồng độ, độ tinh sạch cDNA 43
2.4.7. Phương pháp xác định mức độ biểu hiện mRNA của gen CIZ1b và VEGF huyết tương 43
2.5. Quy trình xét nghiệm đột biến EGFR 44
2.5.1. Tách DNA từ mẫu sinh thiết đúc paraffin (FFPE) bằng bộ sinh phẩm Gene JET FFPE DNA Purification Kit 45
2.5.2. Thực hiện phản ứng real-time PCR bằng bộ sinh phẩm EGFR Mutation Detection Kit 45
2.5.3. Phân tích kết quả 47
2.6. Phương pháp phát hiện MCV 47
2.6.1. Phát hiện MCV huyết tương và trong mô bằng phương pháp real-time PCR 47
2.6.2. Phương pháp phân tích xác định MCV 50
2.7. Một số tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 51
2.7.1. Chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ 51
2.7.2. Đánh giá mức độ biểu hiện của mRNA VEGF, mRNA CIZ1b, đột biến EGFR với tình trạng nhiễm virus Merkel ở nhóm bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ 60
2.8. Xử lý số liệu 60
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu 61
2.10. Sơ đồ nghiên cứu 62
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63
3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 63
3.1.1. Tuổi và giới của nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ và nhóm chứng 63
3.1.2. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân khi nhập viện 64
3.1.3. Tiền sử cá nhân của các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 65
3.1.4. Một số đặc điểm cận lâm sàng nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 65
3.1.5. Một số đặc điểm cận lâm sàng nhóm người bình thường 71
3.2. Kết quả so sánh các chỉ số cận lâm sàng giữa 2 nhóm đối tượng nghiên cứu 72
3.3. Kết quả tách chiết RNA và tổng hợp cDNA 74
3.4. Kết quả real-time PCR phát hiện biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF huyết tương 74
3.4.1. Kết quả Ct của phản ứng real-time PCR cho gen CIZ1b 75
3.4.2. Kết quả Ct của phản ứng real-time PCR cho gen VEGF 75
3.4.3. Kết quả Ct của phản ứng real-time PCR cho gen ABL 76
3.5. Biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF huyết tương ở đối tượng nghiên cứu 76
3.5.1. Biểu hiện của mRNA của CIZ1b huyết tương ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ và người bình thường 76
3.5.2. Biểu hiện của mRNA của VEGF huyết tương ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ và người bình thường 77
3.6. Đột biến gen EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 78
3.7. Kết quả xác định MCV ở người khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ bằng kỹ thuật real-time PCR. 79
3.7.1. Kết quả xác định MCV huyết tương nhóm người khỏe mạnh bằng kỹ thuật real-time PCR 79
3.7.2. Kết quả xác định MCV ở mô ung thư và huyết tương bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ bằng phản ứng real-time PCR 80
3.7.3. Kết quả xác định dương tính với MCV bằng phản ứng PCR. 80
3.7.4. Kết quả giải trình tự và so sánh đoạn giải trình tự với trình tự MCV trên dữ liệu NCBI. 81
3.7.5. Tỷ lệ nhiễm MCV ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ và nhóm chứng người bình thường 81
3.8. Mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 82
3.8.1. Mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với các rối loạn tế bào máu ngoại vi 82
3.8.2. Mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với rối loạn hoạt độ men gan 83
3.8.3. Mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với rối loạn nồng độ Glucose máu 83
3.8.4. Mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với mô bệnh học của khối u 84
3.8.5. Mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với độ biệt hóa của khối u 85
3.8.6. Mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với giai đoạn của bệnh 85
3.8.7. Mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với đột biến gen EGFR 86
3.8.8. Mối tương quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với các chỉ số cận lâm sàng 87
3.9. Mối liên quan giữa nhiễm MCV và ung thư phổi không tế bào nhỏ 91
3.9.1. Mối liên quan giữa nhiễm MCV với giai đoạn bệnh và độ biệt hoá tế bào khối u trong ung thư phổi không tế bào nhỏ 91
3.9.2. Mối liên quan giữa nhiễm MCV với các đặc điểm cận lâm sàng 92
3.9.3. Mối liên quan giữa nhiễm MCV với marker ung thư 93
3.9.4. Mối liên quan giữa nhiễm MCV với đột biến EGFR 93
3.9.5. Mối liên quan giữa nhiễm MCV với mức độ biểu hiện gene VEGF và CIZ1b 94
3.10. Giá trị chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ của CIZ1b và VEGF 94
3.10.1. Giá trị chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ của biểu hiện mRNA của CIZ1b 95
3.10.2. Giá trị chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ của biểu hiện mRNA của VEGF 95
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 97
4.1. Một số đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 98
4.1.1. Tuổi mắc bệnh 98
4.1.2. Giới 98
4.1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 99
4.2. Mức độ biểu hiện mRNA của gen CIZ1b, VEGF, đột biến EGFR và tỷ lệ nhiễm Virus Merkel Cell ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ. 101
4.2.1. Mức độ biểu hiện mRNA của gen CIZ1b ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ. 101
4.2.2. Mức độ biểu hiện mRNA của gen VEGF ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ. 104
4.2.3. Đột biến EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ trong nghiên cứu 108
4.2.4. Tỷ lệ nhiễm MCV ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ trong nghiên cứu 110
4.3. Mối liên quan giữa mức độ biểu hiện mRNA của gen CIZ1b, VEGF, đột biến EGFR với nhiễm virus Markel cell và một số triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ. 111
4.3.1. Mối liên quan giữa biểu hiện gen CIZ1b với lâm sàng và cận lâm sàng ở ung thư phổi không tế bào nhỏ 111
4.3.2. Hiệu quả chẩn đoán của CIZ1b trong ung thư phổi 112
4.3.3. Mối liên quan giữa biểu hiện gen VEGF với lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư phổi 113
4.3.4. Kiểu gen VEGF và tiên lượng điều trị ung thư phổi 114
4.4. Mối liên quan giữa tình trạng nhiễm MCV và ung thư phổi 117
KẾT LUẬN 119
KIẾN NGHỊ 121
DANH MỤC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 122
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng Tên bảng Trang
2.1. Trình tự các mồi được sử dụng trong nghiên cứu 40
2.2. Một số trang thiết bị, máy móc chính sử dụng trong nghiên cứu 41
2.3. Thành phần phản ứng tổng hợp cDNA 42
2.4. Thành phần phản ứng real-time PCR cho gen ABL, CIZ1b và VEGF 43
2.5. Thành phần phản ứng real-time PCR bằng bộ sinh phẩm Super-ARMS® EGFR Mutation Detection Kit 47
2.6. Giá trị Cut off của các loại đột biến 48
2.7. Thành phần phản ứng real-time PCR phát hiện MCV 51
3.1. Đặc điểm tuổi của các nhóm nghiên cứu 63
3.2. Phân bố về tuổi của các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 63
3.3. Đặc điểm về giới của các nhóm nghiên cứu 64
3.4. Đặc điểm tế bào máu ngoại vi của nhóm bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ 66
3.5. Hoạt độ men gan của nhóm bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ 66
3.6. Chức năng thận của nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 67
3.7. Nồng độ Glucose máu của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 67
3.8. Đặc điểm Ion đồ của nhóm bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ 67
3.9. Một số đặc điểm của dấu ấn ung thư liên quan đến ung thư phổi không tế bào nhỏ 68
3.10. Vị trí khối u tại phổi ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 69
3.11. Vị trí hạch ở các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 69
3.12. Kết quả đặc điểm mô bệnh học 70
3.13. Độ biệt hóa của khối u ở các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 70
Bảng Tên bảng Trang
3.14. Phân loại giai đoạn theo TNM của nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 71
3.15. Một số chỉ số tế bào máu ngoại vi của nhóm người bình thường 71
3.16. Một số đặc điểm về xét nghiệm hoạt độ men gan thận và dấu ấn ung thư của nhóm người bình thường 72
3.17. Kết quả so sánh các chỉ số cận lâm sàng giữa nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ và nhóm người bình thường 73
3.18. Kết quả nồng độ DNA và OD 260/280 của nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ và nhóm người bình thường 74
3.19. Giá trị Ct của CIZ1b thu được từ phản ứng real-time PCR 75
3.20. Giá trị Ct của VEGF thu được từ phản ứng real-time PCR 75
3.21. Giá trị Ct của ABL thu được từ phản ứng real-time PCR 76
3.22. Biểu hiện mRNA của CIZ1b huyết tương ở nhóm nghiên cứu 76
3.23. Biểu hiện mRNA của VEGF huyết tương ở nhóm nghiên cứu 77
3.24. Vị trí đột biến trên gen EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 79
3.25. Tỷ lệ nhiễm MCV ở nhóm bệnh và nhóm chứng 82
3.26. Biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF và các rối loạn tế bào máu ngoại vi 82
3.27. Biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF và rối loạn hoạt độ men gan 83
3.28. Biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với rối loạn Glucose máu 84
3.29. Biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF và đặc điểm mô bệnh học của khối u 84
3.30. Biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF và độ biệt hóa của khối u 85
3.31. Biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF và giai đoạn của bệnh 86
3.32. Biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF và đột biến gen EGFR 86
3.33. Mối tương quan quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với các chỉ số tế bào máu ngoại vi 87
3.34. Mối tương quan quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với các chỉ số Ion đồ 88
Bảng Tên bảng Trang
3.35. Mối tương quan quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với các chỉ số hoạt độ men gan 88
3.36. Mối tương quan quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với các chỉ số chức năng thận 90
3.37. Mối tương quan quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với các marker ung thư 90
3.38. Mối liên quan giữa giai đoạn bệnh và nhiễm MCV 91
3.39. Mối liên quan giữa độ biệt hoá tế bào khối u và nhiễm MCV 91
3.40. Mối liên quan giữa nhiễm MCV với một số chỉ số tế bào máu ngoại vi và Sinh hoá 92
3.41. Mối liên quan giữa nhiễm MCV với marker ung thư 93
3.42. Mối liên quan giữa nhiễm MCV với đột biến EGFR 93
3.43. Mối liên quan giữa nhiễm MCV với mức độ biểu hiện gen VEGF và CIZ1b 94
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 68(6): 394-424.
2. Travis W. D. (2010). Histological classification of NSCLC in the small biopsy and molecular era. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart, 4(3): 2-5.
3. Higgins G., Roper K. M., Watson I. J., et al. (2012). Variant Ciz1 is a circulating biomarker for early-stage lung cancer. Proc Natl Acad Sci U S A, 109(45): 3128-3135.
4. Lai Y., Wang X., Zeng T., et al. (2018). Serum VEGF levels in the early diagnosis and severity assessment of non-small cell lung cancer. J Cancer, 9(9): 1538-1547.
5. Zhan P., Wang J., Lv X., et al. (2009). Prognostic value of vascular endothelial growth factor expression in patients with lung cancer: a systematic review with meta-analysis. J Thorac Oncol, 4(9): 1094-1103.
6. de Groot P. M., Wu C. C., Carter B. W., et al. (2018). The epidemiology of lung cancer. Transl Lung Cancer Res, 7(3): 220-233.
7. Travis W. D., Brambilla E., Burke A. P., et al. (2015). WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart, 4(3): 11-26.
8. Gaskin J., Coyle D., Whyte J., et al. (2018). Global Estimate of Lung Cancer Mortality Attributable to Residential Radon. Environ Health Perspect, 126(5): 057009
9. Koshiol J., Gulley M. L., Zhao Y., et al. (2011). Epstein-Barr virus microRNAs and lung cancer. Br J Cancer, 105(2): 320-326.
10. Fei Y., Yang J., Hsieh W., et al. (2006). Different human papillomavirus 16/18 infection in Chinese non-small cell lung cancer patients living in Wuhan, China. Jpn J Clin Oncol, 36(5): 274-279.
11. Hanahan D andand Weinberg R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5): 646-674.
12. Devarakonda S., Morgensztern D. and Govindan R. (2015). Genomic alterations in lung adenocarcinoma. Lancet Oncol, 16(7): e342-e351.
13. Shaw A. T. and Engelman J. A. (2013). ALK in lung cancer: past, present, and future. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 31(8): 1105-1111.
14. Shaw A. T., Yeap B. Y., Mino-Kenudson M., et al. (2009). Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 27(26): 4247-4253.
15. Soda M., Choi Y. L., Enomoto M., et al. (2007). Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature, 448(7153): 561-566.
16. Kwak E. L., Bang Y. J., Camidge D. R., et al. (2010). Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. The New England journal of medicine, 363(18): 1693-1703.
17. Román M., Baraibar I., López I., et al. (2018). KRAS oncogene in non-small cell lung cancer: clinical perspectives on the treatment of an old target. Molecular cancer, 17(1): 33-33.
18. Ferrer I., Zugazagoitia J., Herbertz S., et al. (2018). KRAS-Mutant non-small cell lung cancer: From biology to therapy. Lung Cancer, 124: 53-64.
19. Breuer R. H. J., Postmus P. E. and Smit E. F. (2005). Molecular pathology of non-small-cell lung cancer. Respiration, 72(3): 313-330.
20. Lee E. Y. and Muller W. J. (2010). Oncogenes and tumor suppressor genes. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2(10), a003236: 1-18.
21. Gibbons D. L., Byers L. A., and Kurie J. M. (2014). Smoking, p53 mutation, and lung cancer. Molecular cancer research : MCR, 12(1): 3-13.
22. Serrano M., Hannon G. J. and Beach D. (1993). A new regulatory motif in cell-cycle control causing specific inhibition of cyclin D/CDK4. Nature, 366(6456): 704-707.
23. Belinsky S. A., Klinge D. M., Dekker J. D., et al. (2005). Gene promoter methylation in plasma and sputum increases with lung cancer risk. Clin Cancer Res, 11(18): 6505-6511.
24. Grunnet M. and Sorensen J. B. (2012). Carcinoembryonic antigen (CEA) as tumor marker in lung cancer. Lung Cancer, 76(2): 138-143.
25. Kosacka M. and Jankowska R. (2009). Comparison of cytokeratin 19 expression in tumor tissue and serum CYFRA 21-1 levels in non-small cell lung cancer. Pol Arch Med Wewn, 119(1-2): 33-37.
26. Pavicevic R., Bubanovic G., Franjevié A., et al. (2008). CYFRA 21-1 in non-small cell lung cancer-standardisation and application during diagnosis. Coll Antropol, 32(2): 485-498.
27. Okamura K., Takayama K., Izumi M., et al. (2013). Diagnostic value of CEA and CYFRA 21-1 tumor markers in primary lung cancer. Lung Cancer, 80(1): 45-49.
28. Ishiguro F., Fukui T., Mori S., et al. (2010). Serum carcinoembryonic antigen level as a surrogate marker for the evaluation of tumor response to chemotherapy in nonsmall cell lung cancer. Ann Thorac Cardiovasc Surg, 16(4): 242-247.
29. Yao Y., Fan Y., Wu J., et al. (2012). Potential application of non-small cell lung cancer-associated autoantibodies to early cancer diagnosis. Biochem Biophys Res Commun, 423(3): 613-619.
30. Jett J. R., Peek L. J., Fredericks L., et al. (2014). Audit of the autoantibody test, Early CDT(R)-lung, in 1600 patients: an evaluation of its performance in routine clinical practice. Lung Cancer, 83(1): 51-55.
31. Zhong L., Coe S. P., Stromberg A. J., et al. (2006). Profiling tumor-associated antibodies for early detection of non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol, 1(6): 513-519.
32. Qin J., Zeng N., Yang T., et al. (2018). Diagnostic Value of Autoantibodies in Lung Cancer: a Systematic Review and Meta-Analysis. Cell Physiol Biochem, 51(6): 2631-2646.
33. Broodman I., Lindemans J., Sten J. V., et al. (2017). Serum Protein Markers for the Early Detection of Lung Cancer: A Focus on Autoantibodies. J Proteome Res, 16(1): 3-13.
34. Fischer J. R., Ohnmacht U., Rieger N., et al. (2007). Prognostic significance of RASSF1A promoter methylation on survival of non-small cell lung cancer patients treated with gemcitabine. Lung Cancer, 56(1): 115-123.
35. Schmidt B., Liebenberg V., Dietrich D., et al. (2010). SHOX2 DNA methylation is a biomarker for the diagnosis of lung cancer based on bronchial aspirates. BMC Cancer, 10: 600.
36. Herman J. G., Graff J. R., Myohanen S., et al. (1996). Methylation-specific PCR: a novel PCR assay for methylation status of CpG islands. Proc Natl Acad Sci U S A, 93(18): 9821-9826.
37. Crowley E., Di Nicolantonio F., Loupakis F., et al. (2013). Liquid biopsy: monitoring cancer-genetics in the blood. Nat Rev Clin Oncol, 10(8): 472-484.
38. Bettegowda C., Sausen M., Leary R. J., et al. (2014). Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies. Sci Transl Med, 6(224): 224ra224.
39. Abbosh C., Birkbak N. J., Wilson G. A., et al. (2017). Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer evolution. Nature, 545(7655): 446-451.
40. Zhao H., Chen K. Z., Hui B. G., et al. (2018). Role of circulating tumor DNA in the management of early-stage lung cancer. Thorac Cancer, 9(5): 509-515.
41. Kakizawa N., Suzuki K., Fukui T., et al. (2017). Clinical and molecular assessment of regorafenib monotherapy. Oncol Rep, 37(4): 2506-2512.
42. Spindler K. L. G., Pallisgaard N., Andersen R. F., et al. (2014). Changes in mutational status during third-line treatment for metastatic colorectal cancer–results of consecutive measurement of cell free DNA, KRAS and BRAF in the plasma. Int J Cancer, 135(9): 2215-2222.
43. Chae Y. K., Oh M. S. (2019). Detection of Minimal Residual Disease Using ctDNA in Lung Cancer: Current Evidence and Future Directions. J Thorac Oncol, 14(1): 16-24.
44. Tani N., Ichikawa D., Ikoma D., et al. (2007). Circulating cell-free mRNA in plasma as a tumor marker for patients with primary and recurrent gastric cancer. Anticancer Res, 27(2): 1207-1212.
45. Souza M. F., Kuasne H., Barros-Filho., et al. (2017). Circulating mRNAs and miRNAs as candidate markers for the diagnosis and prognosis of prostate cancer. PLoS One, 12(9): e0184094.
46. Raez L., Danenberg K., Hunis B., et al. (2017). P2.03b-039 Cell-Free (cf) DNA and cfRNA levels in Plasma of Lung Cancer Patients Indicate Disease Status and Predict Progression. Journal of Thoracic Oncology, 12(1): S959.
47. Siravegna G., Marsoni S., Siena S., et al. (2017). Integrating liquid biopsies into the management of cancer. Nat Rev Clin Oncol, 14(9): 531-548.
48. Talal H., Siva R., Lori K., et al. (2004). Characterization of Amplifiable, Circulating RNA in Plasma and Its Potential as a Tool for Cancer Diagnostics. Clinical Chemistry, 50(3): 564-573.
49. Iorio M. V. and Croce C. M. (2009). MicroRNAs in cancer: small molecules with a huge impact. J Clin Oncol, 27(34): 5848-5856.
50. Lawrie C. H. (2008). MicroRNA expression in lymphoid malignancies: new hope for diagnosis and therapy?. J Cell Mol Med, 12(5A): 1432-1444.
51. Montani F., Marzi M. J., Dezi F., et al. (2015). miR-Test: a blood test for lung cancer early detection. J Natl Cancer Inst, 107(6): 1-5.
52. Sozzi G., Boeri M., Rossi M., et al. (2014). Clinical utility of a plasma-based miRNA signature classifier within computed tomography lung cancer screening: a correlative MILD trial study. J Clin Oncol, 32(8): 768-773.
53. Feng H., Qin Z. and Zhang X. (2013). Opportunities and methods for studying alternative splicing in cancer with RNA-Seq. Cancer Lett, 340(2): 179-191.
54. Nagayasu K., Komiyama H., Ishiyama S., et al. (2013). Investigation of free cancer cells in peripheral blood using CEA mRNA expression in perioperative colorectal cancer patients. Mol Clin Oncol, 1(4): 668-674.
55. Bosl A., Spitzmuller A., Jasarevic Z., et al. (2017). MammaPrint versus EndoPredict: Poor correlation in disease recurrence risk classification of hormone receptor positive breast cancer. PLoS One, 12(8): e0183458.
56. Shibuya M. and Claesson-Welsh L. (2006). Signal transduction by VEGF receptors in regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Exp Cell Res, 312(5): 549-560.
57. Chung A. S. and Ferrara N. (2011). Developmental and pathological angiogenesis. Annu Rev Cell Dev Biol, 27: 563-584.
58. Shibuya M. (2014). VEGF-VEGFR Signals in Health and Disease. Biomol Ther (Seoul), 22(1): 1-9.
59. Shibuya M. (2011). Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Its Receptor (VEGFR) Signaling in Angiogenesis: A Crucial Target for Anti- and Pro-Angiogenic Therapies. Genes Cancer, 2(12): 1097-1105.
60. Simons M., Gordon E. and Claesson-Welsh L. (2016). Mechanisms and regulation of endothelial VEGF receptor signalling. Nat Rev Mol Cell Biol, 17(10): 611-625.
61. Nowak D. G., Woolard J., Amin E. M., et al. (2008). Expression of pro- and anti-angiogenic isoforms of VEGF is differentially regulated by splicing and growth factors. Journal of Cell Science 121: 3487-3495.
62. Ferrara N. (2004). Vascular endothelial growth factor as a target for anticancer therapy. Oncologist, 9 Suppl 1: 2-10.
63. Rak J., Yu J. L., Klement G, et al. (2000). Oncogenes and angiogenesis: signaling three-dimensional tumor growth. J Investig Dermatol Symp Proc, 5(1): 24-33.
64. Piyathilake C. J., Frost A. R., Mane U., et al. (2002). Differential expression of growth factors in squamous cell carcinoma and precancerous lesions of the lung. Clin Cancer Res, 8(3): 734-744.
65. Lucian R. C. and Richard L. A. (2018). Usual Lung Cancers .Pulmonary Pathology: 534-546
66. Carmeliet P. and Jain R. K. (2000). Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature, 407(6801): 249-257.
67. Ferrara N. (2002). Role of vascular endothelial growth factor in physiologic and pathologic angiogenesis: therapeutic implications. Semin Oncol, 29(6 Suppl 16): 10-14.
68. Carmeliet P. (2005). VEGF as a key mediator of angiogenesis in cancer. Oncology, 69 (Suppl 3): 4-10.
69. Harmey J. H. and Bouchier-Hayes D. (2002). Vascular endothelial growth factor (VEGF), a survival factor for tumour cells: implications for anti-angiogenic therapy. Bioessays, 24(3): 280-283.
70. Chung G. G., Yoon H. H., Zerkowski M. P., et al. (2006). Vascular endothelial growth factor, FLT-1, and FLK-1 analysis in a pancreatic cancer tissue microarray. Cancer, 106(8): 1677-1684.
71. Lichtenberger B. M., Tan P. K., Niederleithner H., et al. (2010). Autocrine VEGF signaling synergizes with EGFR in tumor cells to promote epithelial cancer development. Cell, 140(2): 268-279.
72. de Mello R. A., Costa B. M., Reis R. M., et al. (2012). Insights into angiogenesis in non-small cell lung cancer: molecular mechanisms, polymorphic genes, and targeted therapies. Recent Pat Anticancer Drug Discov, 7(1): 118-131.
73. Korpanty G., Smyth E., Sullivan L. A., et al. (2010). Antiangiogenic therapy in lung cancer: focus on vascular endothelial growth factor pathway. Exp Biol Med (Maywood), 235(1): 3-9.
74. Psatha A., Makris D., Kerenidi T., et al. (2016). A potential role for VEGF in the diagnostic approach of pleural effusions. J Thorac Dis, 8(7): 1681-1687.
75. Cao C., Sun S. F., Lv D., et al. (2013). Utility of VEGF and sVEGFR-1 in bronchoalveolar lavage fluid for differential diagnosis of primary lung cancer. Asian Pac J Cancer Prev, 14(4): 2443-2446.
76. Mitsui K., Matsumoto A., Ohtsuka S., et al. (1999). Cloning and characterization of a novel p21(Cip1/Waf1)-interacting zinc finger protein, ciz1. Biochem Biophys Res Commun, 264(2): 457-464.
77. Copeland N. A., Sercombe H. E., Ainscough J. F. X., et al. (2010). Ciz1 cooperates with cyclin-A-CDK2 to activate mammalian DNA replication in vitro. J Cell Sci, 123(Pt 7): 1108-1115.
78. Warder D. E. and Keherly M. J. (2003). Ciz1, Cip1 interacting zinc finger protein 1 binds the consensus DNA sequence ARYSR(0-2)YYAC. J Biomed Sci, 10(4): 406-417.
79. Hollander P. D., .Rayala S. K., Coverley D., et al. (2006). Ciz1, a Novel DNA-binding coactivator of the estrogen receptor alpha, confers hypersensitivity to estrogen action. Cancer Res, 66(22): 11021-11029.
80. Ainscough J. F., Rahman F. A., Sercombe H, et al. (2007). C-terminal domains deliver the DNA replication factor Ciz1 to the nuclear matrix. J Cell Sci, 120(Pt 1): 115-124.
81. Liu Q., Niu N., Wada Y., et al. (2016). The Role of Cdkn1A-Interacting Zinc Finger Protein 1 (CIZ1) in DNA Replication and Pathophysiology. International journal of molecular sciences, 17(2): 212-212.
82. Shao J. and Diamond M. I. (2007). Polyglutamine diseases: emerging concepts in pathogenesis and therapy. Hum Mol Genet, 16(2): R115-R123.
83. Okumura N., Yoshida H., Nishimura Y., et al. (2012). Clobetasol synergistically diminishes Ciz1 expression with genistein in U937 cells. Mol Med Rep, 5(2): 567-569.
84. Rahman F. A., Aziz N. and Coverley D. (2010). Differential detection of alternatively spliced variants of Ciz1 in normal and cancer cells using a custom exon-junction microarray. BMC Cancer,10: 482.
85. Dahmcke C. M., Buchmann-Moller S., Jensen N. A., et al. (2008). Altered splicing in exon 8 of the DNA replication factor CIZ1 affects subnuclear distribution and is associated with Alzheimer’s disease. Mol Cell Neurosci, 38(4): 589-594.
86. Rahman F., Ainscough J. F., Copeland N., et al. (2007). Cancer-associated missplicing of exon 4 influences the subnuclear distribution of the DNA replication factor CIZ1. Hum Mutat, 28(10): 993-1004.
87. Liu Q., Niu N., Wada Y., et al. (2016). The Role of Cdkn1A-Interacting Zinc Finger Protein 1 (CIZ1) in DNA Replication and Pathophysiology. International Journal of Molecular Sciences, 17: 212.
88. Zhang D., Wang Y., Dai Y., et al. (2014). CIZ1 promoted the growth and migration of gallbladder cancer cells. Tumour Biol, 36(4): 2583-2591.
89. Liu T., Ren X., Li L., et al. (2015). CIZ1 promotes tumorigenicity of prostate carcinoma cells. Front Biosci (Landmark Ed), 20: 705-715.
90. Wang D. Q., Wang K., Yan D., et al. (2014). CIZ1 is a novel predictor of survival in human colon cancer. Exp Biol Med (Maywood), 239(7): 862-870.
91. Coverley D., Higgins G., West D., et al. (2017). A quantitative immunoassay for lung cancer biomarker CIZ1b in patient plasma. Clin Biochem, 50(6): 336-343.
92. Brambilla E. and Gazdar A. (2009). Pathogenesis of lung cancer signalling pathways: roadmap for therapies. Eur Respir J, 33(6): 1485-1497.
93. Franklin W. A., Veve R., Hirsch F. R., et al. (2002). Epidermal growth factor receptor family in lung cancer and premalignancy. Semin Oncol, 29(1 Suppl 4): 3-14.
94. Paez J. G., Janne P. A., Lee J. C., et al. (2004). EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science, 304(5676): 1497-1500.
95. Ji H., Li D., Chen L., et al. (2006). The impact of human EGFR kinase domain mutations on lung tumorigenesis and in vivo sensitivity to EGFR-targeted therapies. Cancer Cell, 9(6): 485-495.
96. Sharma S. V., Bell D. W., Settleman J, et al. (2007). Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer, 7(3): 169-181.
97. Engelman J. A., Zejnullahu K., Mitsudomi T., et al. (2007). MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science, 316(5827): 1039-1043.
98. Sequist L. V., Waltman B. A., Dias-Santagata D., et al. (2011). Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med, 3(75): 75ra26.
99. Janne P. A., Yang J. C., Kim D., et al. (2015). AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 372(18): 1689-1699.
100. Feng H., Shuda M., Chang Y., et al. (2008). Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma. Science 319: 1096-1100.
101. Babakir-Mina M., Ciccozzi M., Lo Presti A., et al. (2010). Identification of Merkel cell polyomavirus in the lower respiratory tract of Italian patients. J. Med. Virol. 82: 505–509.
102. Spurgeon M. E and Lambert P. F. (2013). Merkel cell polyomavirus: a newly discovered human virus with oncogenic potential. Virology, 435(1): 118–130.
103. Liu W., MacDonald M. and You J. (2016). Merkel cell polyomavirus infection and Merkel cell carcinoma. Current opinion in virology, 20: 20–27.
104. Houben R., Adam C., Baeurle A., et al. (2012). An intact retinoblastoma protein-binding site in Merkel cell polyomavirus large T antigen is required for promoting growth of Merkel cell carcinoma cells. Int J Cancer. 2012; 130: 847–856.
105. Lee S., Paulson K. G., Murchison E. P., et al. (2011). Identification and validation of a novel mature microRNA encoded by the Merkel cell polyomavirus in human Merkel cell carcinomas. J. Clin. Virol. 52: 272–275.
106. Andres C., Ihrler S., Puchta U., et al. (2009). Merkel cell polyomavirus is prevalent in a subset of small cell lung cancers: a study of 31 patients. Thorax, (64): 1007–1008 .
107. Helmbold P., Lahtz C., Herpel E., et al. (2009). Frequent hypermethylation of RASSF1A tumour suppressor gene promoter and presence of Merkel cell polyomavirus in small cell lung cancer. Eur. J. Cancer, (45): 2207–2211 .
108. Joh J., Jenson A. B., Moore G. D., et al. (2010). Human papillomavirus (HPV) and Merkel cell polyomavirus (MCPyV) in non-small cell lung cancer. Exp. Mol. Pathol. 89: 222–226.
109. Gheit T., Muñoz J. P., Levican J., et al. (2012). Merkel cell polyomavirus in non-small cell lung carcinomas from Chile. Exp. Mol. Pathol. 93: 162–166.
110. Lasithiotaki I., Antoniou K. M., Derdas S. P., et al. (2013). The presence of Merkel cell polyomavirus is associated with deregulated expression of BRAF and Bcl-2 genes in non-small cell lung cancer. Int. J. Cancer, 133: 604–611.
111. Hashida Y., Imajoh M., Nemoto Y., et al. (2013). Detection of Merkel cell polyomavirus with a tumour-specific signature in non-small cell lung cancer. Br. J. Cancer 108: 629–637 .
112. Wong M. L. and Medrano J. F. (2005). Real-time PCR for mRNA quantitation. Biotechniques, 39(1): 75-85.
113. Prada J. and Castellanos J. (2013). Real time PCR. Application in dengue studies. Colombia Medica, 42: 243-258.
114. Buonamici S., Ottaviani E., Testoni N., et al. (2002). Real-time quantitation of minimal residual disease in inv(16)-positive acute myeloid leukemia may indicate risk for clinical relapse and may identify patients in a curable state. Blood, 99(2): 443-449.
115. Moniotte S., Vaerman J. L., Kockx M. M., et al. (2001). Real-time RT-PCR for the detection of beta-adrenoceptor messenger RNAs in small human endomyocardial biopsies. J Mol Cell Cardiol, 33(12): 2121-2133.
116. Khatri A., Wang J. and Pendergast A. M. (2016). Multifunctional Abl kinases in health and disease. J Cell Sci, 129(1): 9-16.
117. Livak K. J. and Schmittgen T. D. (2001). Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods, 25(4): 402-408.
118. Bộ Y tế ( 2018). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị UTP không tế bào nhỏ, Quyết định số 4825/QĐ-BYT
119. Travis W. D., Brambilla E., Burke A. P., et al. (2015). Introduction to The 2015 World Health Organization Classification of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus, and Heart. J Thorac Oncol. 10(9): 1240-1242.
120. Nguyễn Đạt Anh, Nguyễn Thị Hương (2013). Các xét nghiệm thường quy sử dụng trong lâm sàng, NXB Y Học 2013.
121. Herbst R. S., Heymach J. V. and Lippman S. M. (2008). Lung cancer. N Engl J Med, 359(13): 1367-1380.
122. Aberle D. R., Adams A. M., Berg C. D., et al. (2011). National Lung Screening Trial Research. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 365(5): 395-409.
123. Henschke C. I., Yankelevitz D. F., Libby D. M., et al. (2006). International Early Lung Cancer Action Program. Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med. 355(17): 1763-71.
124. Coverley D., Marr J. and Ainscough J. (2005). CIZ1 promotes mammalian DNA replication. J Cell Sci. 118(Pt 1): 101-12.
125. Hanahan D. and Weinberg R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5): 646-674.
126. Ferrara N., Gerber H. P. and LeCouter J. (2003). The biology of VEGF and its receptors. Nat Med, 9(6): 669-676.
127. Kerbel R.S. (2008). Tumor angiogenesis. N Engl J Med. 358(19): 2039-49.
128. Kuhnert F., Kirshner J. R. and Thurston G. (2011). Dll4-Notch signaling as a therapeutic target in tumor angiogenesis. Vasc Cell. 3(1): 20.
129. Khandekar M. J., Piotrowska Z., Willers H., et al. (2018). Role of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors and Radiation in the Management of Brain Metastases from EGFR Mutant Lung Cancers. Oncologist, 23: 1-9.
130. Kim M. S., Park T. I., Lee Y. M., et al. (2013). Expression of Id-1 and VEGF in non-small cell lung cancer. Int J Clin Exp Pathol. 6(10): 2102-11.
131. Alevizakos M., Kaltsas S. and Syrigos K. N. (2013). The VEGF pathway in lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 72(6): 1169-81.
132. Yuan A., Yu C. J., Luh K. T., et al. (2000). Quantification of VEGF mRNA expression in non-small cell lung cancer using a real-time quantitative reverse transcription-PCR assay and a comparison with quantitative competitive reverse transcription-PCR. Lab Invest. 80(11): 1671-80.
133. Cha N., Lv M., Zhao Y. J., et al. (2014). Diagnostic utility of VEGF mRNA and SP1 mRNA expression in bronchial cells of patients with lung cancer. Respirology. 19(4): 544-8.
134. Usuda K., Iwai S., Funasaki A., et al. (2018). Expression and Prognostic Impact of VEGF, CD31 and alphaSMA in Resected Primary Lung Cancers. Anticancer Res. 38(7): 4057-4063.
135. Hoàng Anh Vũ, Cao Văn Động, Ngô Thị Tuyết Hạnh và cs (2011). Đột biến gen EGFR và KRAS trên bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Tạp chí Y học Tp. Hồ Chí Minh, 14(4): 166-172.
136. Nguyễn Ngọc Quang, Vương Diệu Linh, Lương Viết Hưng và cs (2014). Nghiên cứu tần suất và một số yếu tố liên quan đến đột biến gen EGFR tại exon 19 và exon 21 trong carcinoma tuyến của phổi. Tạp Chí Ung thự học Việt Nam, số 4: 96-101.
137. Shi Y., Au J. S. K., Khoa M. T., et al. (2014). A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol. 9(2):154-162.
138. Cheng L., Li Y., Zhang S. B., et al. (2012). Molecular pathology of lung cancer: key to personalized medicine. Modern Pathology 25: 347–369.
139. Xu S., Jiang J., Yu X., et al. (2014). Association of Merkel cell polyomavirus infection with EGFR mutation status in Chinese non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer 83: 341-346.
140. Koutras A. K., Antonacopoulou A. G., Eleftheraki A. G., et al. (2012). Vascular endothelial growth factor polymorphisms and clinical outcome in colorectal cancer patients treated with irinotecan-based chemotherapy and bevacizumab. Pharmacogenomics J., 12(6): 468-75.
141. Schneider B.P., Wang M., Radovich M., et al. (2008). Association of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-2 genetic polymorphisms with outcome in a trial of paclitaxel compared with paclitaxel plus bevacizumab in advanced breast cancer: ECOG 2100. J Clin Oncol, 26(28): 4672-8.
142. Guan X., Yin M., Wei Q., et al. (2010). Genotypes and haplotypes of the VEGF gene and survival in locally advanced non-small cell lung cancer patients treated with chemoradiotherapy. BMC Cancer, 10: 431.
143. Garcia-Donas J., Esteban E., Leandro-Garcia L. J., et al. (2011). Single nucleotide polymorphism associations with response and toxic effects in patients with advanced renal-cell carcinoma treated with first-line sunitinib: a multicentre, observational, prospective study. Lancet Oncol, 12(12): 1143-50.
144. Schneider B. P., Shen F. and Miller K. D. (2012). Pharmacogenetic biomarkers for the prediction of response to antiangiogenic treatment. Lancet Oncol, 13(10): e427-36.
145. Pohl A., El-Khoueiry A., Yang D., et al. (2013). Pharmacogenetic profiling of CD133 is associated with response rate (RR) and progression-free survival (PFS) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC), treated with bevacizumab-based chemotherapy. Pharmacogenomics J., 13(2): 173-80.
146. Hsieh Y. H., Hsu J. L., Su I. J., et al. (2011). Genomic instability caused by hepatitis B virus: into the hepatoma inferno. Front Biosci (Landmark Ed)2011, 16: 2586–97.
147. Fan X, Liu Y., Heilman S. A., et al. (2013). Human papillomavirus E7 induces rereplication in response to DNA damage. J Virol 2013, 87: 1200–10.
148. Wang X., Huong S. M., Chiu M. L., et al. (2003). Epidermal growth factor receptor is a cellular receptor for human cytomegalovirus. Nature, 424: 456–61.
149. Patton J. B., George D., Chang K. O. (2011). Bile acids promote HCV replication through the EGFR/ERK pathway in replicon-harboring cells. Intervirology, 54: 339–48.
150. Gun-Jik K., Jae-Ho L., Deok H. L., et al. (2017). Clinical and prognostics significance of Merkel cell polyomavirus in nonsmall cell lung cancer. Medicine, 96:3.