Nghiên cứu sử dụng metformin để kích thích nang noãn trong điều trị hội chứng buồng trứng đa nang có kháng insulin

Năm 1935, Irving F. Stein và Michael L. Leventhal là hai bác sĩ phụ khoa người Mỹ đã mô tả lần đầu tiên một hội chứng phức tạp có liên quan đến rối loạn phóng noãn. Hai tác giả này đã mô tả 7 bệnh nhân vô sinh (trong đó có 4 người béo phì) với các triệu chứng rối loạn kinh nguyệt, nam tính hóa, buồng trứng to, vỏ dày và đa nang. Hai tác giả này cũng đã đưa ra quan điểm điều trị của mình là phẫu thuật cắt bỏ một phần buồng trứng với lý do là buồng trứng to và vỏ dày dẫn đến vô sinh [25], [52], [71].

Ngày nay, hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) được biết đến là một bệnh lý gây rối loạn phóng noãn thường gặp nhất trong lứa tuổi sinh sản. Theo nghiên cứu của Franks năm 1995 [62], thì HCBTĐN chiếm từ 5-10% các bệnh nhân vô sinh và chiếm trên 70% những trường hợp vô sinh do không phóng noãn [1], [18], [23]. Ngoài ra, HCBTĐN không chỉ gây vô sinh mà còn liên quan đến bệnh đái tháo đường týp 2, bệnh tim mạch …[22], [105].

Trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, HCBTĐN là vấn đề rất được quan tâm vì nó là bệnh lý gây vô sinh khá phổ biến với những biểu hiện lâm sàng đa dạng và kết quả điều trị rất hạn chế. Đặc biệt là có một tỷ lệ khá cao những bệnh nhân thất bại với hầu hết các phương pháp điều trị được áp dụng, kể cả nội khoa và ngoại khoa. Những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu cho thấy rằng, tỷ lệ bệnh nhân HCBTĐN có biểu hiện kháng insulin hay tăng insulin máu chiếm khoảng 70% – 80%. Đồng thời người ta cũng đã chứng minh được mối liên quan chặt chẽ giữa tình trạng kháng insulin với tăng androgen máu ở những bệnh nhân này. Đây chính là cơ sở để các nhà nội tiết học sinh sản và thầy thuốc điều trị vô sinh có quan điểm mới về cơ chế bệnh sinh cũng như phương pháp điều trị vô sinh do HCBTĐN. Dựa trên cơ sở này mà trên thế giới đã xây dựng được một chiến lược cụ thể trong điều trị vô sinh do HCBTĐN vào năm 2007[19], [20], [21]. Việc chẩn đoán mức độ kháng insulin và tăng insulin máu trên những bệnh nhân HCBTĐN được đặc biệt quan tâm trước khi lựa chọn phương pháp điều trị. Trên những bệnh nhân có kháng insulin và tăng insulin máu thì việc điều trị làm giảm tình trạng kháng insulin được đưa lên hàng đầu và trong suốt quá trình điều trị, thậm chí cả trong 3 tháng đầu của quá trình thai nghén để giảm bớt nguy cơ sẩy thai sớm do tăng insulin máu của những bệnh nhân này [40], [49]. Ở hầu hết các trung tâm hỗ trợ sinh sản trên thế giới, việc điều trị tăng nhạy cảm insulin trên bệnh nhân vô sinh do HCBTĐN có kháng insulin và tăng insulin máu là khá phổ biến và được coi như là phương pháp điều trị đầu tay ngay cả khi làm thụ tinh trong ống nghiệm cho những bệnh nhân này. Thuốc được đánh giá an toàn, hiệu quả và kinh tế nhất được áp dụng rộng rãi là metformin. Đây là thuốc điều trị tăng nhạy cảm tế bào đối với insulin được áp dụng khá rộng rãi cho những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 vì tính hiệu quả và an toàn ngay cả khi bệnh nhân có thai [105].

Tại Việt Nam, năm 1962, Giáo sư Đinh Văn Thắng là người đầu tiên phát hiện hai bệnh nhân HCBTĐN không có nam tính hóa và không có biểu hiện thiểu kinh mà là rong kinh. Ông đã cùng đồng nghiệp tiến hành phẫu thuật cắt góc buồng trứng để điều trị vô sinh cho hai bệnh nhân này và đạt kết quả có thai và hết rong kinh. Từ đó đến nay, đã có nhiều công trình nghiên cứu về HCBTĐN kể cả thực nghiệm của các tác giả được đăng báo và báo cáo trong các hội nghị khoa học cũng như trong một số luận văn tốt nghiệp[1], [7], [9], [10].

Từ năm 2003 đến nay, ở nước ta, đã có một số nơi áp dụng metformin trong điều trị vô sinh do HCBTĐN, song chưa có một nghiên cứu chính thức về tác dụng của loại thuốc này trên bệnh nhân HCBTĐN [19], [20]. Việc sử dụng metformin trên bệnh nhân HCBTĐN còn mang tính đại trà, không đánh giá mức độ kháng insulin và tăng insulin máu trên bệnh nhân HCBTĐN để có sự lựa chọn phương pháp điều trị cụ thể. Vì vậy, có những bệnh nhân không có kháng insulin vẫn chỉ định dùng metformin dẫn đến những lệch lạc trong kết quả điều trị.

Trước những thực tế trên, để có sự đánh giá một cách đúng mức về tác dụng của metformin trên bệnh nhân HCBTĐN có kháng insulin, đề tài “Nghiên cứu sử dụng metformin để kích thích nang noãn trong điều trị hội chứng buồng trứng đa nang có kháng insulin” được tiến hành với hai mục tiêu:

1. Đánh giá kết quả sử dụng metformin đơn thuần và metformin phối hợp với clomiphen citrat để kích thích nang noãn trong điều trị vô sinh do hội chứng buồng trứng đa nang có tăng insulin máu.

2. Mô tả một số yếu tố ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn khi sử dụng metformin đơn thuần và metformin phối hợp với clomiphen citrat để kích thích nang noãn trên bệnh nhân vô sinh do hội chứng buồng trứng đa nang có tăng insulin máu.

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: 4

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1. ĐẶC ĐIỂM CẤU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG CỦA TRỤC VÙNG DƯỚI ĐỒI TUYẾN YÊN VÀ BUỒNG TRỨNG 4

1.1.1. Hệ thần kinh trung ương 4

1.1.2. Vùng dưới đồi 4

1.1.3. Tuyến yên 5

1.1.4. Buồng trứng và cơ chế phóng noãn 6

1.2. HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 12

1.3. KHÁNG INSULIN, TĂNG INSULIN MÁU VÀ RỐI LOẠN PHÓNG NOÃN TRÊN BỆNH NHÂN HCBTĐN 17

1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP KÍCH THÍCH NANG NOÃN TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH DO HCBTĐN 25

1.4.1. Kích thích nang noãn bằng clomiphen citrat 25

1.4.2. Các gonadotropin dùng kích thích nang noãn trên bệnh nhân HCBTĐN 27

1.4.3. Thuốc tăng nhạy cảm insulin kích thích nang noãn trên bệnh nhân HCBTĐN 29

CHƯƠNG 2: 35

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU: 35

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu: 35

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu: 36

2.2. THIẾT KÉ NGHIÊN CỨU 36

2.2.1. Phương pháp nghiên cứu: 36

2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu: 36

2.2.3. Chọn mẫu: 37

2.3. NỘI DUNG VÀ CÁC BIÉN SỐ NGHIÊN CỨU 38

2.3.1. Nghiên cứu hiệu quả sử dụng metformin đơn thuần và metformin phối hợp với clomiphen citrat 38

2.3.2. Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị 38

2.4. CÔNG CỤ VÀ VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU 39

2.4.1. Các phương tiện khám lâm sàng 39

2.4.2. Các phương tiện chẩn đoán cận lâm sàng 39

2.4.3. Thuốc dùng để nghiên cứu 40

2.5. KỸ THUẬT THU THẬP SỐ LIỆU 40

2.5.1. Siêu âm buồng trứng: 40

5.2.2. Kỹ thuật định lượng hormon tuyến yên và insulin 41

5.2.3. Kỹ thuật định lượng glucose 41

2.6. CÁC BƯỚC TIÉN HÀNH 42

2.7. CÁC QUY ƯỚC VÀ TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ CÓ LIÊN QUAN TỚI NGHIÊN CỨU VỀ HCBTĐN 43

2.7.1. Tiêu chuẩn đánh giá dấu hiệu nam tính hóa [1], [90] 43

2.7.2. Tiêu chuẩn đánh giá kinh nguyệt [9]: 44

2.7.3. Tiêu chuẩn đánh giá chỉ số khối cơ thể [1] 44

2.7.4. Tiêu chuẩn đánh giá siêu âm buồng trứng đa nang [1], [8]: 44

2.7.5. Tiêu chuẩn đánh giá phóng noãn và không phóng noãn[82] 44

2.7.6. Tiêu chuẩn đánh giá các kết quả sinh hóa nội tiết trên bệnh nhân HCBTĐN [18] 45

2.7.7. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ kháng insulin dựa vào chỉ số HOMA-IR và chỉ số QUICKI 45

2.8. CÁCH SỬ DỤNG THUỐC VÀ CÁCH THEO DÕI SỬ DỤNG THUỐC 46

2.8.1. Thuốc metformin đơn thuần: 46

2.8.2. Thuốc clomiphen citrat: 46

2.8.3. Theo dõi sử dụng thuốc và tác dụng không mong muốn: 46

2.9. XỬ LÝ SỐ LIỆU: 46

2.10. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 47

CHƯƠNG 3: 49

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49

3.1. TÍNH ĐỒNG NHẤT VỀ CÁC THÔNG SỐ LIÊN QUAN ĐẾN KÉT QUẢ ĐIỀU TRỊ GIỮA HAI NHÓM NGHIÊN CỨU 49

3.2. KÉT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG METFORMIN ĐƠN THUẦN VÀ METFORMIN PHỐI HỢP VỚI CLOMIPHEN CITRAT 50

3.2.1. Kết quả điều trị bằng metformin đơn thuần 50

3.2.2. Kết quả điều trị metformin phối hợp với clomiphen citrat 55

3.2.3. So sánh kết quả điều trị giữa hai phác đồ 59

3.2.4. So sánh kết quả có thai theo chu kì điều trị giữa hai nhóm NC (Bảng 3.15) 64

3.3. NHỮNG YÉU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI KÉT QUẢ ĐIỀU TRỊ 65

3.4. NHỮNG TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ 71

CHƯƠNG 4: 72

BÀN LUẬN 72

4.1. BÀN LUẬN VỀ KÉT QUẢ ĐIỀU TRỊ 72

4.1.1. Bàn luận về tác dụng của metformin đơn thuần và metformin phối hợp với CC lên sự rối loạn chế

tiết hormon tuyến yên 72

4.1.2 Bàn luận về tác dụng của metformin đơn thuần và metformin phối hợp với CC lên một số yếu tố chuyển hóa 74

4.1.3. Bàn luận về tác dụng của metformin đơn thuần và metformin phối hợp với CC lên chỉ số kháng insulin 76

4.1.4. Bàn luận về tác dụng của metformin đơn thuần và metformin phối hợp với CC lên tỷ lệ phóng noãn

và tỷ lệ có thai 77

4.2. BÀN LUẬN VỀ NHỮNG YÉU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI KÉT QUẢ ĐIỀU TRỊ 82

4.2.1. Bàn luận về tuổi của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác đồ điều trị 82

4.2.2. Bàn luận về địa dư của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác đồ điều trị 83

4.2.3. Bàn luận về chỉ số BMI của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác đồ điều trị 84

4.2.4. Bàn luận về chỉ số HOMA-IR của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác đồ điều

trị 85

4.2.5. Bàn luận về chỉ số QUICKI của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác đồ điều trị 87

4.2.6. Bàn luận tỷ lệ LH/FSH của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác đồ điều trị 88

4.3. BÀN LUẬN VỀ CHẨN ĐOÁN MỨC ĐỘ KHÁNG INSULIN TRÊN BỆNH NHÂN HCBTĐN 89

4.4. BÀN LUẬN VỀ LIỀU LƯỢNG CÁC THUỐC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 94

4.4.1. Về liều lượng của thuốc metformin dùng trong nghiên cứu 94

4.4.2. Về liều lượng thuốc CC dùng trong nghiên cứu 95

4.5. BÀN LUẬN VỀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA METFORMIN TRONG NGHIÊN CỨU 96

4.6. BÀN LUẬN VỀ KHẢ NĂNG ÁP DỤNG CỦA ĐỀ TÀI TRONG THỰC TIỄN ĐIỀU TRỊ 97

4.6.1. Yêu cầu về chuyên môn để áp dụng đề tài vào thực tiễn 97

4.6.2. Về thuốc điều trị 98

4.6.3. Về giá thành điều trị tối đa cho một bệnh nhân sử dụng hai loại phác đồ metformin và CC 98

KẾT LUẬN 100

KIÉN NGHỊ 101