NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG CỨNG NHẤT GAN LINH TRONG ĐIỀU TRỊ XƠ GAN TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG CỨNG NHẤT GAN LINH TRONG ĐIỀU TRỊ XƠ GAN TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG. Xơ gan là một bệnh lý tiêu hóa phổ biến trên toàn thế giới, trong đó Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ lệ mắc cao. Trên hình ảnh mô bệnh học, xơ gan đặc trưng bởi sự xơ hóa lan tỏa làm đảo lộn cấu trúc bình thường của tiểu thùy gan, đồng thời hình thành các nốt tân tạo trong nhu mô, dẫn đến suy giảm chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa [1], [2]. Hiện nay, tỷ lệ mắc xơ gan đang gia tăng nhanh chóng ở nhiều quốc gia, gây ra những tác động nghiêm trọng về kinh tế – xã hội, bao gồm giảm sút nguồn nhân lực lao động và gia tăng gánh nặng chi phí y tế. Các biến chứng nguy hiểm như chảy máu tiêu hóa, nhiễm khuẩn huyết, bệnh não gan và ung thư gan không chỉ làm suy giảm tuổi thọ mà còn ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [3].
Trong y học hiện đại, điều trị xơ gan tập trung vào điều trị nguyên nhân, làm chậm tiến triển xơ hóa, kiểm soát triệu chứng, dự phòng biến chứng và trong những trường hợp nặng, ghép gan là phương án cuối cùng nhằm kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân [2]. Trong khi đó theo y học cổ bệnh, bệnh xơ gan được xếp vào phạm vi các chứng “hoàng đản”, “hiếp thống”, “cổ trướng”, “tích tụ” [4], [5]. Bản chất của xơ gan thuộc bản hư tiêu thực, hư thực thác tạp, điều trị xơ gan cần tiêu bản đồng trị, công bổ kiêm thi. Sử dụng pháp hành khí, hoá ứ, tiêu thuỷ để trị tiêu; kết hợp phép bổ can, tỳ, thận để trị bản. Đây là cơ sở để các thầy thuốc y học cổ truyền biện luận bệnh nguyên, bệnh cơ, xác định thể bệnh và đưa ra phương dược điều trị thích hợp.

Hiện nay, xu hướng kết hợp giữa y học hiện đại và y học cổ truyền trong điều trị xơ gan ngày càng được chú trọng nhằm tối ưu hiệu quả điều trị và hạn chế tác dụng không mong muốn. Y học hiện đại có lợi thế về chẩn đoán chính xác thông qua các xét nghiệm sinh hóa, chẩn đoán hình ảnh, các kỹ thuật đánh giá không xâm lấn như siêu âm đàn hồi mô gan và sinh thiết gan khi cần thiết,2 giúp xác định giai đoạn bệnh và xây dựng phác đồ điều trị phù hợp. Tuy nhiên, đến nay vẫn chưa có thuốc đặc hiệu nào có thể đảo ngược hoàn toàn quá trình xơ hóa gan; các phương pháp điều trị tập trung vào kiểm soát triệu chứng và dự phòng biến chứng.
Trong bối cảnh đó, y học cổ truyền phát huy hiệu quả qua biện chứng luận trị, cá thể hóa điều trị theo từng thể bệnh, sử dụng các bài thuốc cổ phương như Nhất quán tiễn, Trư linh thang, Sài hồ sơ can thang… có tác dụng sơ can lý khí, kiện tỳ hóa thấp, hoạt huyết hóa ứ, thanh nhiệt giải độc. Các vị thuốc như Sài hồ, Hoàng bá, Sinh địa, Trư linh, Nhân trần, Phục linh, Cà gai leo đã được chứng minh có khả năng bảo vệ tế bào gan, chống viêm, chống oxy hóa và hạn chế tiến triển xơ hóa gan [6], [7].
Bài thuốc Nhất gan linh được xây dựng trên cơ sở kế thừa và phát triển từ hai bài thuốc cổ phương Nhất quán tiễn và Trư linh thang để phù hợp với đặc điểm bệnh học và thể trạng người Việt Nam. Trên lâm sàng, bài thuốc đã cho thấy hiệu quả khả quan trong kiểm soát triệu chứng, làm chậm tiến triển bệnh và hỗ trợ cải thiện chức năng gan. Để thuận tiện cho sử dụng và nghiên cứu, bài thuốc đã được bào chế dưới dạng viên nang cứng. Nhằm đánh giá toàn diện tính an toàn và hiệu quả điều trị của viên nang cứng Nhất gan linh, nghiên cứu này được triển khai với ba mục tiêu cụ thể:
Mục tiêu 1: Xác định độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của viên nang cứng Nhất gan linh trên thực nghiệm.
Mục tiêu 2: Đánh giá tác dụng bảo vệ tế bào gan của viên nang cứng
Nhất gan linh và hai vị thuốc Sài hồ, Hoàng bá trên mô hình xơ gan thực nghiệm.
Mục tiêu 3: Đánh giá tác dụng điều trị bệnh nhân xơ gan của viên nang cứng Nhất gan linh trên lâm sàng

MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Danh mục các chữ viết tắt
Mục lục
Danh mục các bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục sơ đồ
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………………………..1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ………………………………………………………………………………………..3
1.1. Tổng quan về xơ gan theo y học hiện đại……………………………………….. 3
1.1.1. Khái niệm xơ gan……………………………………………………………………….. 3
1.1.2. Dịch tễ……………………………………………………………………………………….. 3
1.1.3. Nguyên nhân ……………………………………………………………………………… 4
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh và tổn thương giải phẫu bệnh……………………………. 4
1.1.5. Chẩn đoán và phân loại xơ gan……………………………………………………. 5
1.1.6. Điều trị xơ gan……………………………………………………………………………. 9
1.2. Tổng quan về xơ gan y học cổ truyền…………………………………………… 13
1.2.1. Bệnh danh………………………………………………………………………………… 13
1.2.2. Bệnh nguyên…………………………………………………………………………….. 16
1.2.3. Bệnh cơ……………………………………………………………………………………. 16
1.2.4. Biện chứng luận trị bệnh xơ gan………………………………………………… 18
1.3. Tổng quan về bài thuốc Nhất gan linh và phác đồ Y học hiện đại dùng
trong nghiên cứu ……………………………………………………………………….. 22
1.3.1. Thành phần bài thuốc Nhất gan linh và dạng bào chế………………….. 22
1.3.2. Nguồn gốc xuất xứ và căn cứ xây dựng bài thuốc Nhất gan linh….. 24
1.3.3. Tổng quan về mô hình gây xơ gan và phác đồ y học hiện đại sử dụng
trong nghiên cứu………………………………………………………………………………… 311.4. Một số nghiên cứu về thuốc y học cổ truyền điều trị bệnh lý gan mật …. 33
1.4.1. Một số nghiên cứu về điều trị bệnh gan mạn tính ở Việt Nam……… 34
1.4.2. Một số nghiên cứu về điều trị bệnh xơ gan trên thế giới………………. 33
CHƯƠNG 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …36
2.1. Chất liệu nghiên cứu………………………………………………………………….. 36
2.1.1. Viên nang cứng Nhất gan linh …………………………………………………… 36
2.1.2. Phác đồ y học hiện đại………………………………………………………………. 37
2.1.3. Vị thuốc Sài hồ và Hoàng bá……………………………………………………… 37
2.2. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………… 38
2.2.1. Độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của viên nang cứng Nhất
gan linh……………………………………………………………………………………………… 38
2.2.2. Tác dụng bảo vệ tế bào gan của viên nang cứng Nhất gan linh và hai
vị thuốc Sài hồ, Hoàng bá trên thực nghiệm ………………………………………… 38
2.2.3. Tác dụng của viên nang cứng Nhất gan linh trên lâm sàng ………….. 38
2.3. Phương pháp nghiên cứu ……………………………………………………………. 39
2.3.1. Độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của viên nang cứng Nhất
gan linh……………………………………………………………………………………………… 39
2.3.2. Tác dụng bảo vệ tế bào gan của viên nang cứng Nhất gan linh và hai
vị thuốc Sài hồ, Hoàng bá trên thực nghiệm ………………………………………… 41
2.3.3. Tác dụng của viên nang cứng Nhất gan linh trên lâm sàng ………….. 45
2.4. Xử lý số liệu……………………………………………………………………………… 52
2.5. Phương pháp khống chế sai số ……………………………………………………. 52
2.6. Địa điểm và thời gian nghiên cứu………………………………………………… 53
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu ………………………………………………………….. 53
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU…………………………………………………………………..56
3.1. Độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của viên nang cứng Nhất gan linh… 56
3.1.1. Độc tính cấp của viên nang cứng Nhất gan linh ………………………….. 56
3.1.2. Độc tính bán trường diễn viên nang cứng Nhất gan linh ……………… 573.2. Tác dụng bảo vệ tế bào gan của viên nang cứng Nhất gan linh và hai vị thuốc
Sài hồ, Hoàng bá trên thực nghiệm …………………………………………………… 63
3.2.1. Tác dụng bảo vệ tế bào gan của viên nang cứng Nhất gan linh và hai
vị thuốc Sài hồ, Hoàng bá…………………………………………………………………… 63
3.2.2. Tác dụng chống viêm in vitro của một số hoạt chất phân lập được từ
Sài hồ………………………………………………………………………………………………… 71
3.3. Kết quả đánh giá tác dụng điều trị bệnh xơ gan của viên nang cứng
Nhất gan linh trên lâm sàng ………………………………………………………… 75
3.3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu…………………………………. 75
3.3.2. Kết quả điều trị ………………………………………………………………………… 81
3.3.3. Tác dụng không mong muốn của viên nang cứng Nhất gan linh….. 90
3.3.4. Tác dụng của viên nang cứng Nhất gan linh đối với từng thể bệnh xơ
gan theo y học cổ truyền…………………………………………………………………….. 90
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN……………………………………………………………………………………………94
4.1. Độc tính cấp của viên nang cứng Nhất gan linh…………………………….. 94
4.2. Độc tính bán trường diễn của viên nang cứng Nhất gan linh…………… 95
4.2.1. Ảnh hưởng đến tình trạng chung và trọng lượng cơ thể thỏ…………. 96
4.2.2. Ảnh hưởng đến cơ quan tạo máu……………………………………………….. 97
4.2.3. Ảnh hưởng của viên nang cứng Nhất gan linh đến chức năng gan.. 97
4.2.4. Ảnh hưởng của viên nang cứng Nhất gan linh đến chức năng thận. 98
4.2.5. Ảnh hưởng của viên nang cứng Nhất gan linh đến cấu trúc đại thể và
vi thể của gan, thận…………………………………………………………………………….. 98
4.3. Tác dụng bảo vệ gan của viên nang cứng Nhất gan linh và hai vị thuốc Sài
hồ, Hoàng bá trên thực nghiệm …………………………………………………….. 100
4.3.1. Tình trạng chung và tỉ lệ chuột sống chết ………………………………….101
4.3.2. Ảnh hưởng của viên nang cứng Nhất gan linh và hai vị thuốc Sài hồ,
Hoàng bá đến mức độ tổn thương gan và chức năng gan chuột ……………1034.3.3. Ảnh hưởng của viên nang cứng Nhất gan linh và hai vị thuốc Sài hồ,
Hoàng bá đến các chỉ số huyết học trong máu chuột……………………………106
4.3.4. Ảnh hưởng của Nhất gan linh và hai vị thuốc Sài hồ, Hoàng bá đến
giải phẫu bệnh gan chuột …………………………………………………………………..107
4.3.5. Tác dụng chống viêm in vitro của một số hoạt chất phân lập được từ
Sài hồ……………………………………………………………………………………………….109
4.4. Tác dụng điều trị bệnh xơ gan của viên nang cứng Nhất gan linh trên
lâm sàng …………………………………………………………………………………. 111
4.4.1. Đặc điểm chung và tính tương đồng của đối tượng nghiên cứu…..111
4.4.2. Tác dụng điều trị bệnh xơ gan của viên nang cứng Nhất gan linh .116
4.4.3. Hiệu quả điều trị………………………………………………………………………125
4.4.4. Tác dụng của viên nang cứng Nhất gan linh đối với từng thể bệnh xơ
gan theo y học cổ truyền……………………………………………………………………129
KẾT LUẬN…………………………………………………………………………………………………………………134
KIẾN NGHỊ ……………………………………………………………………………………………………………….136
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC