Nghiên cứu thay đổi một số cytokine và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu thay đổi một số cytokine và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate.Vảy nến đỏ da toàn thân (VNĐDTT) là một trong những thể nặng của bệnh vảy nến, chiếm khoảng 1-2,25% ở bệnh nhân vảy nến [1]. Lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân đặc trưng là đa số có bệnh vảy nến thông thường trước đó và bệnh tiến triển nặng với ban đỏ có vảy khắp cơ thể bao gồm mặt, bàn tay, bàn chân, móng, thân mình và các chi, được chẩn đoán khi tổn thương chiếm trên 90% diện tích bề mặt của cơ thể, kèm theo các rối loạn về sinh hóa, nước, điện giải và thương tổn các cơ quan bộ phận, làm ảnh hưởng đến chức năng và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [2], [3], [4]. Tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh vảy nến đỏ da toàn thân có xu hướng tăng do lạm dụng corticioid khi điều trị bệnh vảy nến, theo Đặng Văn Em và cộng sự gặp 6,8% [5].

Sinh bệnh học bệnh VNĐDTT vẫn chưa được hiểu đầy đủ so với bệnh vảy nến thông thường (VNTT). Cơ chế bênh sinh bệnh VNTT được biết bắt nguồn từ sự tương tác bất thường giữa các tế bào lympho T, tế bào đuôi gai, tế bào sừng, bạch cầu trung tính và các cytokine tiền viêm, dẫn đến kích hoạt trục miễn dịch Th17/Th1 [6]. Các nghiên cứu gần đây cho thấy vai trò của Th2 trong bệnh VNĐDTT với ba khám phá: (1) tỷ lệ Th1/Th2 thấp hơn so với VNTT; (2) nồng độ IL-4 và IL-10 cao hơn VNTT và người khỏe, (3) tỷ lệ IFN-γ/IL4 giảm dưới 1 [7] và tập hợp con tế bào T chiếm ưu thế sau Th2 trong các tổn thương VNĐDTT [8]. Như vậy, Th2 chiếm ưu thế trong VNĐDTT và các cytokine của Th2 (IL-4, IL-6, IL-10, IL-13) trong bệnh VNĐDTT tăng hơn các cytokine khác [8],[9],[10].
Điều trị bệnh VNĐDTT đã được Hội đồng y tế bệnh vảy nến Hoa Kỳ công bố các hướng dẫn đồng thuận điều trị và quản lý bệnh VNĐDTT . Họ ủng hộ sử dụng cyclosporine hoặc infliximab như một liệu pháp đầu tay trong khi bệnh VNĐDTT cấp tính và không ổn định còn những trường hợp ổn định hơn thì methotrexate và acitretine là thuốc được ưu tiên [1]. Với một chiến lược điều trị bao gồm giai đoạn tấn công và giai đoạn duy trì, cùng với một chiến lược2 dùng thuốc đơn độc-kết hợp luân chuyển và kế tiếp đã giúp cho người bệnh cải thiện được chất lượng cuộc sống ngày một tốt hơn [5]. Methotrexate (MTX) đến nay vẫn được xác định là tiêu chuẩn vàng trong điều trị bệnh vảy nến nói chung và bệnh VNĐDTT nói riêng [5]. Thực tế lâm sàng thì MTX rất hiệu quả, an toàn nếu sử dụng đúng phương pháp, đúng liều.
Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về bệnh VNĐDTT, về các cytokine trước điều trị nhưng chưa có nghiên cứu nào về cytokine sau điều trị. Tại Việt Nam chưa có đề tài nào nghiên cứu về mối liên quan của các cytokine (IL-2, IL- 4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, INF- γ) trong bệnh VNĐDTT trước điều trị và sau điều trị bẳng methotrexate. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu thay đổi một số cytokine và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate” với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân điều trị tại Bệnh viện Da liễu Trung ương.
2. Xác định một số nồng độ IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, INF- γ huyết thanh của bệnh vảy nến đỏ da toàn thân trước và sau điều trị bằng methotrexate.
3. Đánh giá kết quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CÁM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ
DANH MỤC ẢNH, HÌNH, SƠ ĐỒ
DANH MỤC CÁC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………… 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………… 3
1.1. Đại cương về bệnh vảy nến đỏ da toàn thân ………………………………………. 3
1.1.1. Tình hình bệnh vảy nến đỏ da toàn thân……………………………………. 3
1.1.2. Sinh bệnh học bệnh vảy nến đỏ da toàn thân……………………………… 5
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân…………………….. 10
1.1.4. Mô bệnh học bệnh vảy nến đỏ da toàn thân …………………………….. 13
1.1.5. Chẩn đoán bệnh vảy nến đỏ da toàn thân………………………………….13
1.1.6. Biến chứng…………………………………………………………………………..14
1.1.7. Cập nhật chiến lược điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân…………15
1.2. Vai trò cytokin trong bệnh vảy nến đỏ da toàn thân……………………..17
1.2.1. Vai trò cytokin trong bệnh vảy nến thông thường……………………..17
1.2.2. Vai trò cytokin trong bệnh vảy nến đỏ da toàn thân…………………..22
1.3. Methotrexate trong điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân……………..24
1.3.1.Cấu trúc methotrexate…………………………………………………………….25
1.3.2. Cơ chế tác dụng của methotrexate…………………………………………..25
1.3.3. Hấp thu và thải trừ…………………………………………………………………26
1.3.4. Liều và cách dùng…………………………………………………………………26
1.3.5. Chỉ định và chống chỉ đinh…………………………………………………….271.3.6. Quá liều methotrexate……………………………………………………………27
1.3.7. Tác dụng không mong muốn…………………………………………………..28
1.3.8. Dạng sản phẩm……………………………………………………………………..28
1.4. Các nghiên cứu về cytokin và điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân
bằng methotrexate trên Thế giới và Việt Nam…………………………………………….28
1.4.1. Các nghiên cứu trên Thế giới………………………………………………….28
1.4.2. Các nghiên cứu tại Việt Nam………………………………………………….29
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng và vật liệu nghiên cứu……………………………………………….31
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu…………………………………………………………….31
2.1.2. Vật liệu nghiên cứu……………………………………………………………….33
2.2. Phương pháp nghiên cứu…………………………………………………………..35
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………….35
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu……………………………………………………………….35
2.2.3. Các bước tiến hành………………………………………………………………..35
2.2.4. Các chỉ số, biến số trong nghiên cứu……………………………………….37
2.2.5. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu…………………………………….38
2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu………………………………………………………43
2.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu………………………………………………43
2.3.1. Địa điểm nghiên cứu……………………………………………………………..43
2.3.2. Thời gian nghiên cứu…………………………………………………………….44
2.4. Đạo đức nghiên cứu…………………………………………………………………44
2.5. Hạn chế của đề tài……………………………………………………………………44CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh VNĐDTT……..46
3.1.1. Một số yếu tố liên quan …………………………………………………………46
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân……………………..50
3.2. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ
huyết thanh của bệnh nhân VNĐDTT………………………………………………………..52
3.2.1. Đặc điểm của 2 nhóm…………………………………………………………….52
3.2.2. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ
huyết thanh trước điều trị của bệnh nhân VNĐDTT…………………………………….53
3.2.3. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ
huyết thanh sau điều trị của bệnh nhân VNĐDTT……………………………………….61
3.3. Kết quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate….65
3.3.1. Đặc điểm nhóm nghiên cứu……………………………………………………65
3.3.2. Kết quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate.66
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN
4.1. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh VNĐDTT……..71
4.1.1. Một số yếu tố liên quan………………………………………………………….71
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân……………………..79
4.2. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ
huyết thanh của bệnh nhân VNĐDTT………………………………………………………..82
4.2.1. Đặc điểm của 2 nhóm…………………………………………………………….82
4.2.2. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ
huyết thanh trước điều trị của bệnh nhân VNĐDTT…………………………………….83
4.2.3. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ
huyết thanh sau điều trị của bệnh nhân VNĐDTT……………………………………….924.3. Kết quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate….93
4.3.1. Đặc điểm nhóm nghiên cứu……………………………………………………93
4.3.2. Kết quả điều trị bệnh VNĐDTT bằng methotrexate…………………..93
KẾT LUẬN…………………………………………………………………………………………..98
KIẾN NGHỊ………………………………………………………………………………………….100
CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
ẢNH MINH HỌA
PHIẾU NGHIÊN CỨU
DANH SÁCH BỆNH NHÂ

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân VNĐDTT theo tuổi khởi phát ……………… 46
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân VNĐDTTtheo tuổi đời ………………………..47
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân VNĐDTT theo thời gian bị bệnh …………. 47
Bảng 3.4. Phân bố từ VNTT sang VNĐDTT …………………………………… 48
Bảng 3.5. Các yếu tố khởi phát liên quan đến VNĐDTT …………………… 48
Bảng 3.6.Tiền sử gia đình bị vảy nến của bệnh nhân VNĐDTT …………. 49
Bảng 3.7. Bệnh kết hợp gặp trong bệnh VNĐDTT …………………………… 49
Bảng 3.8. Triệu chứng cơ năng của bệnh nhân VNĐDTT …………………. 50
Bảng 3.9. Triệu chứng thực thể của bệnh nhân VNĐDTT …………………. 50
Bảng 3.10. Tổn thương móng của bệnh nhân VNĐDTT …………………… 51
Bảng 3.11. Vị trí khởi phát bệnh VNĐDTT ……………………………………… 51
Bảng 3.12. Phân bố mức độ bệnh VNĐDTT theo PASI …………………….. 52
Bảng 3.13. So sánh đặc điểm của 2 nhóm ………………………………………… 52
Bảng 3.14. Đặc điểm riêng của nhóm nghiên cứu………………………………53
Bảng 3.15. So sánh nồng độ các cytokine trước điều trị của 2 nhóm……. 54
Bảng 3.16. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine NNC trước điều trị
với giới tính ………………………………………………………………………… 55
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine NNC trước điều trị
theo nhóm tuổi khởi phát ……………………………………………………… 56
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine NNC trước điều trị
theo nhóm tuổi ……………………………………………………………………. 57
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine NNC trước điều trị
với mức độ PASI …………………………………………………………………. 58
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine nhóm NNC trước
điều trị với thời gian bị bệnh …………………………………………………. 59
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa các cytokine với nhau và với PASI trước
điều trị ……………………………………………………………………………….. 60
Bảng 3.22. So sánh nồng độ các cytokine trước và sau điều trị của NNC
…………………………………………………………………………………………… 61Bảng 3.23. So sánh nồng độ các cytokine sau điều trị của NNC với NĐC
………………………………………………………………………………………….62
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa các cytokine NNC sau điều trị với giới tính
…………………………………………………………………………………………… 63
Bảng 3.25. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine nhóm bệnh sau điều
trị với mức độ PASI …………………………………………………………….. 64
Bảng 3.26. Đặc điểm của nhóm nghiên cứu …………………………………….. 65
Bảng 3.27. Thay đổi chỉ số PASI theo thời gian điều trị ……………………. 66
Bảng 3.28. Đánh giá kết quả điều trị theo PASI-50, PASI-75, PASI-90 66
Bảng 3.29. Kết quả theo mức độ đánh giá với thời gian điều trị …………. 67
Bảng 3.30 Liên quan giữa kết quả điều trị với giới tính …………………….. 67
Bảng 3.31. Liên quan giữa kết quả điều trị với nhóm tuổi đời ……………. 68
Bảng 3.32. Liên quan giữa kết quả điều trị với thời gian bị bệnh ……….. 68
Bảng 3.33. Liên quan giữa kết quả điều trị với PASI ………………………… 69
Bảng 3.34. Tác dụng không mong muốn của Methotrexate trên lâm sàng
…………………………………………………………………………………………… 69
Bảng 3.35: Tác dụng không mong muốn của Methotrexate trên cận lâm
sàng …………………………………………………………………………………… 7