Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng của viên nang cứng hoàng kinh trong điều trị viêm khớp dạng thấp
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………………………….. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………… 3
1.1. BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP THEO QUAN ĐIỂM Y HỌC HIỆN ĐẠI…… 3
1.1.1. Khái niệm…………………………………………………………………………….. 3
1.1.2. Nguyên nhân ………………………………………………………………………… 3
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh …………………………………………………………………… 4
1.1.4. Chẩn đoán…………………………………………………………………………….. 6
1.1.5. Các phương pháp điều trị ……………………………………………………….. 9
1.2. BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP THEO QUAN ĐIỂM Y HỌC CỔTRUYỀN… 14
1.2.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT theo YHCT……… 14
1.2.2. Phân thể lâm sàng và điều trị ………………………………………………… 17
1.3. TỔNG QUAN MỘT SỐ NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG
THẤP …………………………………………………………………………………………….. 22
1.3.1. Một số nghiên cứu điều trị VKDT bằng thuốc YHHĐ……………… 22
1.3.2. Một số nghiên cứu điều trị VKDT bằng thuốc YHCT……………………. 26
1.4. TỔNG QUAN VỀ CÂY HOÀNG KINH …………………………………………… 33
1.4.1. Một số đặc điểm chung của cây Hoàng Kinh ………………………….. 33
1.4.2. Các nghiên cứu về cây Hoàng Kinh :……………………………………… 34
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………. 39
2.1. NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM…………………………………………… 39
2.1.1. Chất liệu nghiên cứu ……………………………………………………………. 39
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu………………………………………………………….. 40
2.1.3. Địa điểm nghiên cứu ……………………………………………………………. 40
2.1.4. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………… 40
2.2. NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG …………………………………………………. 48
6
2.2.1. Chất liệu nghiên cứu ……………………………………………………………. 48
2.2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu …………………………………………. 49
2.2.3. Đối tượng nghiên cứu…………………………………………………………… 49
2.2.4. Phương pháp nghiên cứu………………………………………………………. 50
2.2.5. Phương pháp đánh giá kết quả nghiên cứu ……………………………. 533
2.2.6. Xử lý số liệu:………………………………………………………………………. 54
2.2.7. Đạo đức nghiên cứu …………………………………………………………….. 54
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………….. 55
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM ……………………………. 55
3.1.1. Độc tính cấp và bán trường diễn của cao Hoàng Kinh ……………… 55
3.1.2. Tác dụng giảm đau, chống viêm của viên nang Hoàng Kinh trên
thực nghiệm…………………………………………………………………………………. 66
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG ………………………………….. 75
3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu……………………………………………. 75
3.2.2. Kết quả điều trị theo YHHĐ …………………………………………………. 77
3.2.3. Mức độ cải thiện bệnh theo phân loại thể bệnh và hàn nhiệt của
YHCT …………………………………………………………………………………………. 90
3.2.4. Tác dụng không mong muốn của viên nang Hoàng Kinh …………. 92
Chƣơng 4: BÀN LUẬN……………………………………………………………………… 94
4.1. BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM………. 94
4.1.1. Độc tính cấp và bán trường diễn của cao Hoàng Kinh ……………… 94
4.1.2. Tác dụng giảm đau, chống viêm của viên nang Hoàng Kinh …… 101
4.2. BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU111
4.2.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu……………………………. 111
4.2.2. Sự tương đồng của hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu………………. 114
4.3. BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TRÊN LÂM SÀNG ……………….. 116
4.3.1. Hiệu quả điều trị theo YHHĐ ……………………………………………… 116
4.3.2. Hiệu quả điều trị theo phân loại thể bệnh và hàn nhiệt của YHCT. 130
7
4.3.3. Tác dụng không mong muốn của viên nang Hoàng Kinh ……….. 130
KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………. 133
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 135
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
8
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của cao Hoàng Kinh ……………. 55
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của Cao Hoàng Kinh đến thể trọng thỏ………………… 56
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến số lượng hồng cầu trong
máu thỏ ……………………………………………………………………..56
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến hàm lượng huyết sắc tố trong
máu thỏ …………………………………………………………………………….. 57
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến hematocrit trong máu thỏ . 57
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến số lượng bạch cầu trong
máu thỏ ……………………………………………………………………..58
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến công thức bạch cầu trong
máu thỏ…………………………………………………………………………….. 58
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến số lượng tiểu cầu trong máu thỏ.59
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến hoạt độ AST trong máu
thỏ…………………………………………………………………………….59
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến hoạt độ ALT trong máu thỏ
………………………………………………………………………………………… 60
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của Cao Hoàng Kinh đến nồng độ bilirubin toàn phần
trong máu thỏ…………………………………………………………………….. 60
Bảng 3.12.Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến nồng độ albumin trong
máu thỏ ……………………………………………………………………..61
Bảng 3.13. Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến nồng độ cholesterol toàn
phần trong máu thỏ…………………………………………………………….. 61
Bảng 3.14. Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến nồng độ creatinin trong
máu thỏ …………………………………………………………………………….. 62
Bảng 3.15. Ảnh hưởng của viên nang Hoàng Kinh lên thời gian phản ứng với
nhiệt độ của chuột nhắt trắng ………………………………………………. 66
Bảng 3.16. Tác dụng giảm đau của viên nang Hoàng Kinh trên chuột nhắt
trắng bằng máy đo ngưỡng đau ……………………………………………. 67
9
Bảng 3.17. Ảnh hưởng của viên nang Hoàng Kinh lên số cơn quặn đau của
chuột nhắt trắng …………………………………………………………………. 68
Bảng 3.18. Ảnh hưởng của viên nang Hoàng Kinh trên mô hình gây phù chân
chuột ………………………………………………………………………………… 69
Bảng 3.19. Ảnh hưởng của viên nang Hoàng Kinh lên thể tích dịch rỉ viêm. 70
Bảng 3.20. Ảnh hưởng của viên nang Hoàng Kinh lên hàm lượng protein dịch
rỉ viêm………………………………………………………………………………. 71
Bảng 3.21. Ảnh hưởng của viên nang Hoàng Kinh lên số lượng bạch cầu dịch
rỉ viêm………………………………………………………………………………. 71
Bảng 3.22. Tác dụng của viên nang Hoàng Kinh lên trọng lượng u hạt …….. 72
Bảng 3.23. Kết quả giải phẫu bệnh u hạt………………………………………………. 73
Bảng 3.24. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu …………………….. 75
Bảng 3.25. Mức độ bệnh ở thời điểm trước điều trị ……………………………….. 75
Bảng 3.26. Phân loại theo tính chất hàn nhiệt của 2 nhóm…………………….. 767
Bảng 3.27. Cải thiện thời gian cứng khớp trung bình……………………………… 77
Bảng 3.28. Cải thiện số khớp đau trung bình………………………………………….. 78
Bảng 3.29. Cải thiện mức độ đau trung bình theo đánh giá của bệnh nhân
bằng thang điểm VAS1 ………………………………………………………. 79
Bảng 3.30. Cải thiện mức độ hoạt động bệnh theo đánh giá của bệnh nhân
bằng thang điểm VAS2 ………………………………………………………. 80
Bảng 3.31. Cải thiện mức độ hoạt động bệnh theo đánh giá của thầy thuốc
bằng thang điểm VAS3 ………………………………………………………. 81
Bảng 3.32. Cải thiện chỉ số Richie trung bình ………………………………………… 82
Bảng 3.33. Cải thiện số khớp sưng trung bình………………………………………… 83
Bảng 3.34. Cải thiện tốc độ máu lắng trung bình ……………………………………. 84
Bảng 3.35. Cải thiện CRP trung bình của hai nhóm……………………………….. 85
Bảng 3.36. Cải thiện chỉ số miễn dịch RF trung bình trước và sau điều trị…. 86
Bảng 3.37.Cải thiện chức năng vận động trung bình đánh giá theo bộ câu
hỏi HAQ…………………………………………………………………………… 87
Bảng 3.38. Cải thiện chỉ số DAS 28 trung bình………………………………………. 88
10
Bảng 3.39. Số lượng thuốc hỗ trợ điều trị của 2 nhóm…………………………….. 88
Bảng 3.40. Kết quả cải thiện các thể bệnh YHCT của nhóm nghiên cứu theo
mức độ cải thiện DAS 28 ……………………………………………………. 90
Bảng 3.41.Mức độ cải thiện chỉ số Ritchie của nhóm nghiên cứu theo tính
chất hàn nhiệt của bệnh ………………………………………………………. 90
Bảng 3.42. Mức độ cải thiện chỉ số HAQ của nhóm nghiên cứu theo tính chất
hàn nhiệt của bệnh……………………………………………………………… 91
Bảng 3.43. Mức độ cải thiện DAS 28 của nhóm nghiên cứu theo tính chất hàn
nhiệt của bệnh……………………………………………………………………. 91
Bảng 3.44. So sánh tần xuất xuất hiện tác dụng không mong muốn của 2 nhóm
bệnh nhân………………………………………………………………………….. 92
Bảng 3.45.Thay đổi các chỉ số huyết học trước và sau điều trị …………………. 92
Bảng 3.46.Thay đổi các chỉ số sinh hóa trước và sau điều trị …………………… 92
Bảng 4.1. Tuổi trung bình của bệnh nhân ở một số nghiên cứu……………… 112
Bảng 4.2. So sánh phân bố về giới của một số nghiên cứu ……………………. 113
Bảng 4.3. So sánh mức độ cải thiện đau đánh giá bằng thang điểm VAS1 của
một số nghiên cứu ……………………………………………………………. 120
Bảng 4.4. So sánh mức độ cải thiện chỉ số Ritchie trung bình của một số
nghiên cứu ………………………………………………………………………. 121
Bảng 4.5. Mức độ cải thiện theo ACR ở một số nghiên cứu…………………… 127
11
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Thể bệnh lâm sàng theo YHCT của 2 nhóm trước điều trị……. 76
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện cứng khớp buổi sáng…………………… 78
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện số khớp đau……………………………….. 79
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện mức độ đau theo đánh giá của bệnh
nhân bằng thang điểm VAS1 ……………………………………………. 80
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện mức độ hoạt động bệnh theo đánh giá
của bệnh nhân bằng thang điểm VAS2………………………………. 81
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện mức độ hoạt động bệnhtheo đánh giá
của thầy thuốc bằng thang điểm VAS3………………………………. 82
Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện chỉ số Richie……………………………….. 83
Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện số khớp sưng………………………………. 84
Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện tốc độ máu lắng…………………………… 85
Biểu đồ 3.10.Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện CRP………………………………………….. 86
Biểu đồ 3.11.Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện chức năng vận động đánh giá theo bộ
câu hỏi HAQ…………………………………………………………………… 87
Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện theo ACR …………………………………. 88
Biểu đồ 3.13. Mức độ cải thiện theo DAS 28 ………………………………………… 89
12
DANH MỤC ẢNH
Ảnh 1.1. Vị trí tổn thương……………………………………………………………………… 3
Ảnh 1.2. Viêm khớp ngón gần ……………………………………………………………….3
Ảnh 1.3. Bàn tay gió thổi ……………………………………………………………………….3
Ảnh 1.4. Hạt thấp dưới da………………………………………………………………………3
Ảnh 1.5. Cây Hoàng Kinh ………………………………………………………………….. 33
Ảnh 1.6. Cành mang hoa……………………………………………………………………. .33
Ảnh 1.7. Lá cây Hoàng kinh………………………………………………………………….33
Ảnh 1.8. Hoa và quả Hoàng kinh…………………………………………………………..33
Ảnh 2.1. Viên nang Hoàng Kinh…………………………………………………………… 48
Ảnh 3.1: Hình thái vi thể gan thỏ lô chứng sau 8 tuần uống thuốc (HE x 400)…. 63
Ảnh 3.2: Hình thái vi thể gan thỏ lô trị 1 sau 8 tuần uống thuốc (HE x 400). 63
Ảnh 3.3: Hình thái vi thể gan thỏ lô trị 2 sau 8 tuần uống thuốc (HE x 400). 64
Ảnh 3.4: Hình thái vi thể thận thỏ lô chứng sau 8 tuần uống thuốc (HE x 400)… 64
Ảnh 3.5: Hình thái vi thể thận thỏ lô trị 1 sau 8 tuần uống thuốc (HE x 400) 65
Ảnh 3.6: Hình thái vi thể thận thỏ lô trị 2 sau 8 tuần uống thuốc (thỏ số 38)
(HE x 400)…………………………………………………………………………………………. 65
Ảnh 3.7: Lô 1: chứng sinh học……………………………………………………………… 73
Ảnh 3.8: Lô 2: Uống Hoàng Kinh liều 9,6g/kg ………………………………………. 74
Ảnh 3.9: Lô 3: Uống Hoàng Kinh liều 28,8g/kg …………………………………….. 74
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT ……………………………………………….. 5
Sơ đồ 1.2. Tóm tắt phác đồ điều trị viêm khớp dạng thấp………………………… 13
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ quy trình nghiên cứu…………………………………………………… 51
Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng của viên nang cứng hoàng kinh trong điều trị viêm khớp dạng thấp
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT – Rheumatoid Arthritis) là một bệnh tự miễn. Bệnh gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số. VKDT diễn biến phức tạp với các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp và toàn thân ở các mức độ khác nhau [1], [2], [3], [4], [5]. Hiện nay, việc điều trị VKDT theo y học hiện đại (YHHĐ) thường phải phối hợp nhiều nhóm thuốc. Bên cạnh những hiệu quả tích cực trong điều trị của thuốc YHHĐ vẫn có những tác dụng không mong muốn như viêm dạ dày, xuất huyết tiêu hóa, loãng xương… [6], [7 ]. Vì vậy, việc nghiên cứu để tìm ra các thuốc có hiệu quả điều trị và ít tác dụng không mong muốn vẫn là mục tiêu của các nhà y học hiện nay.
Trong các tài liệu y văn của y học cổ truyền (YHCT) cũng như kinh nghiệm dân gian có nhiều các vị thuốc/bài thuốc dùng điều trị bệnh lý thấp khớp có hiệu quả và hầu hết các thuốc này có tính an toàn cao vì ít hoặc không gây các tác dụng phụ [8], [9], [10], [11]. Do vậy, hướng nghiên cứu các thuốc YHCT dùng trong điều trị các bệnh lý thấp khớp đã và đang được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Trong các nghiên cứu về thuốc YHCT điều trị VKDT, phần lớn các thuốc có xuất xứ từ các bài thuốc cổ phương, cổ phương gia giảm hoặc nghiệm phương với thành phần gồm nhiều vị thuốc phối hợp và đa số các vị thuốc này phải nhập từ Trung Quốc. Điều này dẫn tới giá thành thuốc cao và không chủ động về nguồn dược liệu. Việt Nam nằm trong vùng khí hậu nhiệt đới, có nguồn gen cây thuốc rất phong phú.
Người dân có nhiều kinh nghiệm trong sử dụng các cây thuốc địa phương để chăm sóc sức khỏe. Việc nghiên cứu các cây thuốc Nam dùng trong chữa bệnh được Nhà nước và Bộ Y tế khuyến khích bởi đây là một hướng đi đúng đắn hướng đến mục đích tăng cường cung cấp nguồn thuốc tốt cho cộng đồng xét trên các phương diện tính hiệu quả, tính an toàn, giá thành và tính sẵn có. Hoàng Kinh là một vị thuốc Nam sẵn có ở các vùng đồng bằng, miền núi, trung du của Việt Nam và được sử dụng phổ biến trong dân gian để điều trị nhiều bệnh như bệnh về khớp, cảm cúm, sốt, ho, hen, bong gân, viêm đại tràng… [8], [9], [12]. Các nghiên cứu về thực nghiệm ở nước ngoài cho thấy Hoàng Kinh có tác dụng kháng viêm, kháng nấm, kháng khuẩn, trị ho, long đờm, hạ sốt [13], [14], [15], [16], [17]. Ở Việt Nam, cho đến nay chưa có nghiên cứu nào về thành phần hóa học, tác dụng dược lý, cũng như tác dụng lâm sàng của cây Hoàng Kinh đặc biệt là tác dụng trong điều trị bệnh lý về khớp.
Từ kết quả khảo sát ban đầu ở thực địa cũng như việc tham khảo những kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm ở nước ngoài về tác dụng dự phòng viêm khớp trên thực nghiệm và với mong muốn tận dụng được một loại dược liệu quý, sẵn có của Việt Nam, chúng tôi tiến hành nghiên cứu về cây thuốc Hoàng Kinh với mục tiêu:
1. Nghiên cứu độc tính cấp, bán trƣờng diễn của cao Hoàng Kinh và tác dụng chống viêm, giảm đau của viên nang cứng Hoàng Kinh trên thực nghiệm.
2. Đánh giá tác dụng của viên nang cứng Hoàng Kinh kết hợp Methotrexat trong điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể hoạt động nhẹ và vừa.