Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb – IV
Luận án Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb – IV. Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư trên thế giới, trong đó chiếm 85% là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) [1],[2]. Khoảng 80% bệnh nhân UTPKTBN được chẩn đoán ở giai đoạn tiến xa (IIIB-IV), điều trị chủ yếu dùng các phương pháp toàn thân như hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch. Phương pháp hóa trị gây độc tế bào ngoài tác động lên khối u còn ảnh hưởng đến các tế bào lành, gây ra nhiều tác dụng không mong muốn (TDKMM) như giảm hemglobin, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, rối loạn tiêu hóa, suy gan, suy thận…, ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống và thời gian sống thêm của người bệnh [3],[4],[5],[6],[7].
Liệu pháp điều trị đích tác động đặc hiệu lên các thụ thể tế bào ung thư, ức chế sự phát triển khối u, cải thiện triệu chứng, giảm các tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên, chỉ định dùng thuốc còn phụ thuộc vào chẩn đoán mô bệnh học và tình trạng đột biến gen của người bệnh. Với những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến không có đột biến gen EGFR (yếu tố phát triển biểu mô) hoặc ung thư biểu mô tế bào vảy… thì hóa trị là phương pháp điều trị tối ưu [6],[7],[8]. Bên cạnh đó, giá thành thuốc điều trị đích rất cao, phần lớn bệnh nhân không có đủ điều kiện áp dụng.
Với mong muốn tìm ra được các thuốc vừa có tác dụng hạn chế sự phát triển khối u, giảm được độc tính, vừa có giá thành hợp lý, đã định hướng các nhà khoa học tìm đến các thuốc có nguồn gốc tự nhiên. Bài thuốc Tiên ngư thang do Trần Nhuệ Thâm xây dựng dựa trên nguyên nhân và bệnh sinh của UTPKTBN theo Y học cổ truyền (YHCT), với thành phần gồm các vị thuốc có tác dụng thanh nhiệt giải độc, hoạt huyết, trừ đàm, tán kết. Qua nhiều công trình nghiên cứu, thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng tại Trung Quốc, bài thuốc Tiên ngư thang đã chứng tỏ hiệu quả rất tốt trong điều trị bệnh UTPKTBN: kích thước khối u giảm, thời gian sống kéo dài hơn, chất lượng cuộc sống được cải thiện…[9],[10],[n],[12],[13],[14]. Tuy nhiên, khi áp dụng rộng rãi trên lâm sàng, ở mỗi giai đoạn bệnh cần phải có sự gia giảm phù hợp để tăng hiệu quả điều trị.
Tại Việt Nam, số lượng bệnh nhân bệnh nhân UTPKTBN ngày càng nhiều, chủ yếu phát hiện bệnh ở giai đoạn tiến xa, nên nhu cầu sử dụng các chế phẩm YHCT để hỗ trợ điều trị là rất lớn. Vì vậy, với thành phần chính là bài Tiên ngư thang, dựa trên các triệu chứng bệnh chủ yếu ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn cuối, nhóm nghiên cứu đã gia giảm một số vị thuốc, và xây dựng lên bài thuốc UP1, chế thành dạng cao lỏng, gọi là cao UP1 và tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb – IV” với 2 mục tiêu:
1.Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn, tác dụng ức chế khối u và tăng cường miễn dịch của cao UP1 trên thực nghiệm.
2.Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB – IV.
KIÉN NGHỊ
1.Tiếp tục nghiên cứu trên số lượng bệnh nhân lớn hơn và thời gian theo dõi kéo dài hơn để khẳng định hơn nữa tác dụng của bài thuốc.
2.Nghiên cứu mở rộng trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ ở giai đoạn sớm hơn.
Tài Liệu tham khảo
1.Brambilla E, Travis WD (2014). World Cancer Report. Lung cancer, World Health Organization.
2.Siegel RL. Miller KD (2015). Cancer statistics. CA Cancer J Clin, 65, 5.
3.Nguyễn Bá Đức (2004). Ung thư phổi. Hoá chất điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, 64 – 70, 289 – 397.
4.Võ Văn Xuân (2001). Ung thư phế quản phổi. Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, 167 – 178.
5.Antoinette J.Wozniak, Shirish M. Gadgeel (2005). Clinical presentation of non-small cell carcinoma of the lung, Lung cancer principles and practice, Lippilcott William & Wilkins, 291-303.
6.Ngô Quý Châu (2008). Ung thưphổi, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, 51 – 57, 76 – 96, 200 – 218.
7.Bùi Công Toàn và Hoàng Đình Chân (2008). Bệnh ung thư phổi, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 9-20.
8.Wu HC et al (2006). Targeted therapy for cancer, Cancer Molecules, 2(2), 57-66.
9.PÎÆS (2006).
320Ml|ẾftaS,*24 * *2»,200-201.
Trần Nhuệ Thâm, Lê Tráng Vỹ, Trần Chí Kiên (2006). Quan sát lâm sàng 320 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn giữa và cuối điều trị bằng Tiên ngư thang, Tập san Trung y dược học, quyển 24 kỳ 2, 200-201.
10.&rM(2008)o##ỳãffi^mố^+ra#
‘hếfflM^M^,a^Ẽ^2008^B35*B4^, 550-551 o
Lê Tráng Vỹ, Trần Nhuệ Thâm, Trương Quảng Ly (2008). Quan sát hiệu quả điều trị của Tiên ngư thang kết hợp với hóa trị liệu trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn giữa và muộn, Tạp chí Trung y Liêu Ninh, quyển 35 kỳ 4, 550 – 551.
lfÆ^(2011)oTP ^fêf IIIb A
IV14 + EB 43 mm 10 %72-74.
Từ Lập Quần, Từ Manh, Trần Nhuệ Thâm (2011). Tiên ngư thang phối hợp phác đồ TP điều trị UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV, 43(10), 72-74.
12.RRfttã(2012).&‘Hữ,&ỈỀfêff:Ề¥iữffl#’h$fâUiẫMiầl%
Nguyễn Thị Thu Hằng (2012). Đánh giá tác dụng của pháp ích khí hóa đàm trên bệnh nhân cao tu ổi ung thư ph ổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn cuối, Luận án Tiến sỹ Y học, Trường Đại học Trung y dược Quảng Châu.
13.(2008) o #Ă«tAtvLewisIÍ^Ố^fflĩf^, r + E^A##M,M25^M4m, 311-314o
Tào Dương, Bàng Kiệt, Hồ Diễm (2008). Nghiên cứu tác dụng của Tiên ngư thang trên chuột gây ung thư phổi bằng tế bào Lewis, Tạp chí Đại học Trung y dược Quảng châu, quyen 25, kỳ 4, 311-314.
14.(2008) o #Ă^^Lewis^^^^^^^^
+552-524.
Hồ Diễm, Tào Dương, Dị Hoa (2008). Ảnh hưởng của Tiên ngư thang lên hệ thống miễn dịch chuột gây UTPKTBN bằng tế bào Lewis, Tạp chí Đại học Trung y dược Quảng châu, quyển 25, kỳ 6, 522-524.
15.Nguyễn Đại Bình (2001). Ung thư phế quản – phổi, Bài giảng ung thư học, Nhà xuất bản Y học, 170 – 177.
16.Nguyễn Bá Đức và cộng sự (2010). Báo cáo sơ bộ kết quả thực hiện dự án quốc gia về phòng chống ung thư giai đoạn 2008-2010, Tạp chí ung
thư học Việt Nam, 1, 24-25.
17.Neal L. Benowitz (2005). The biology of nicotine addiction, Lung cancer principles and practice, Lippilcott William & Wilkins, 32-38.
18.Secretan B Straif K, Baan R, et al. (2009). A review of human carcinogens-Part E: tobacco, areca nut, alcohol, coal smoke, and salted fish, Lancet Oncol(10), 1033-1034.
19.TZE-Ming Benson Chen, Ware G. Kuschner (2005). Non-tobacco- related lung carcinogenesis, Lung cancer principles and practice, Lippilcott William & Wilkins, 61-73.
20.Taylor R Najafi F, Dobson A. (2007). Meta-analysis of studies of passive smoking and lung cancer: effects of study type and continent, Int JEpidemiol 36, 1048-1059.
21.Bhatt VR Batra R, Silberstein PT, Loberiza FR jr, Ganti AK. (2015). Effect of smoking on survival from non-small-cell lung cancer: a retrospective Veterans Affairs Cancer Registry (VACCR) cohort analysis, Med oncol. 32(1), 339.
22.Loomis D Grosse Y, Lauby-Secretan B, et al (2013). The carcinogenicity of outdoor air pollution, Lancet Oncol 14, 1262-1263.
23.Straif K Benbrahim-Tallaa L, Baan R, et al (2009). A review of human carcinogens-part C: metals, arsenic, dusts, and fibres., Lancet Oncol. 10, 453-454.
24.Nguyễn Bá Đức Bùi Công Cường, Trần Văn Thuấn (2007). Ung thư phổi, Chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư, 176-187.
25.Wynes Murry W. (2015). No strong asociation between lung cancer risk in women and reproductive history or hormone use, truy cập ngày 26/6/2015, tại trang web www.iaslc.org.
26.Fraumeni JF Jr (1975). Respiratory carcinogenesis: an epidemiologic appraisal, JNatl Cancer Inst 55, 1039-1046.
27.Chlebowski RT Schwartz AG, Wakelee H, et al. (2009). Oestrogen plus progestin and lung cancer in postmenopausal women (Women’s Health Initiative trial): a post-hoc analysis of a randomised controlled trial, Lancet. 374, 1243-1251.
28.Chlebowski RT Anderson GL, Manson JE, et al (2010). Lung cancer among postmenopausal women treated with estrogen alone in the women’s health initiative randomized trial, JNatl Cancer Inst. 102, 1413-1421.
29.Hoàng Đức Kiệt (2004). Chẩn đoán X quang lồng ngực, Nhà xuất bản Y học, 231-259.
30.Swensen SJ Brown LR, Colby TV (1996). Lung nodule enhancement at CT: prospective findings, Radilogy. 201(2), 447-55.
31.Silvestri GA Gonzalez AV, et al. (2013). Methods for staging non¬small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines, Chest. 143, 211S-250.
32.Schellinger PD et al (1999). Diagnostic accuracy of MRI compared to CT patients with brain metastases, J Neurooncol 44, 275-280.
33.Debrorah Morosini MD (2015). Non – Small Cell Lung Cancer, NCCN Guidelines for Patients, Version 1.2015, 34-40.
34.Orazio S. et al (2003). Mediastial Lympho Node Involement in Non Small cell Lung Cancer: Evaluation with 99mTc-Tetrofosmin SPECT and Comparison with CT, The Journal of Nuclear Medicine, 44 (8), 1219-1224.
35.Nosotti M., Santambrogio L. (2002). Role of Tc-99m-MIBI in the diagnogis and staging of lung cancer, Chest, 122, 1361-1364.
36.Trần Đăng Khoa (2011). Ứng dụng SPECT TC99M-MIBI trong định hướng điều trị và đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi, Tạp chí Y học thực hành, 3 (2011), 98-102.
37.Mai Trọng Khoa (2013). PET/CT trong chẩn đoán ung thư phổi, Ứng dụng kĩ thuật PET/CT trong ung thư, 245-270.
38.Kernstine KH Trapp JF et al (1998). Comparison of positron emission tomography (PET) and computed tomography (CT) to identify N2 and N3 disease in non small cell lung cancer (NSCLC), JClin Oncol., 17, 458.
39.Yi CA Shin KM et al (2008). Non-small cell lung cancer staging: efficacy comperison of integrated PET/CTversus 3.0-T whole-body MR imaging, Radiology, 248, 632-642.
40.Kernstine KH Stanford et al. (1999). PET, CT, and MRI with Combidex for mediastinal staging in non-small cell lung carcinoma, Ann Thorac Surg, 68, 1022-1028.
41.Network National Comprehensive Cancer NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN Guidelines™): non-small-cell lung cancer. Version 3.2014, truy cập 29/5/2014 tại www.nccn.org.
42.RC Larscheid (1998). Percutaneous transthoracic needle aspiration biopsy: a comprehensive review of its curent role in the dignosis and treatment of lung tumors, Chest, 114(3), 704-709.
43.Dillemans B Deneffe G, Verschakelen J, Decramer M (1994). Value of computed tomography and mediastinoscopy in preoperative evaluation of mediastinal nodes in non-small cell lung cancer. A study of 569 patients, Eur J Cardiothorac Surg. 8, 37-42.
44.Vilmann P Krasnik M et al. (2005). Transesophageal endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration (EUS-FNA) and endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) biopsy: a combined approach in the evaluation of mediastinal lesions, Endoscopy, 37, 833-839.
45.Dillemans B Deneffe G, Verschakelen J, Decramer M (1994). Value of computed tomography and mediastinoscopy in preoperative evaluation of mediastinal nodes in non-small cell lung cancer. A study of 569 patients, Eur J Cardiothorac Surg, 8, 37-42.
46.H Nakamura (2014). Systematic review of published studies on safety and efficacy of thoracoscopic and robot-assisted lobectomy for lung cancer, Ann Thorac Cardiovasc Surg. 20, 93-98.
47.Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al (2013). Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer, N Engl J, 368(25), 2385-2394.
48.K. Okamura, K. Takayama, M. Izumi, et al (2013). Dialgnostic value of CEA and CYFRA 21-1 tumor markers in primary lung cancer, Lung cancer, 80 (1), 45-49.
49.Nguyễn Thị Kim Oanh (2014). Nghiên cứu giá trị chẩn đoán của một số dấu ấn khối u ở bệnh nhân ung thu phổi không tế bào nhỏ, Tạp chí Y dược học quân sự, 9 (2014), 133-137.
50.E. Brambilla, W. D. Travis, T. V. Colby, et al (2001). The new World Health Organization classification of lung tumours, Eur Respir J, 18 (6), 1059-1068.
51.F. C. Detterbeck, D. J. Boffa, L. T. Tanoue (2009). The new lung cancer staging system. Chest, 136 (1), 260-721.
52.S. Mirsadraee, D.Oswal, Y. Alizadeh, et al (2012). The 7th lung cancer TNM classification and staging system: Review of the changes and implications, World JRadiol, 4(4), 128-134.
53.Nguyễn Bá Đức (2009). Ung thư học đại cương, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 22-26.
54.Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al. (2014). Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma, N Engl JMed, 371, 2189.
55.Gerber DE (2008). Targeted therapy: a new generation of cancer treatment, Am Fam Physician ; 77(3), 311-319.
56.Lee JK Shin JY, Kim S, et al. (2013). Primary resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with non¬small-cell lung cancer harboring TKI-sensitive EGFR mutations: an exploratory study, Ann Oncol, 24, 2080-2087.
57.Zhang Y Sun Y, Wang L, et al (2013). Sequential treatment of tyrosine kinase inhibitors and chemotherapy for EGFR-mutated non-small cell lung cancer: a meta-analysis of Phase III trials, Oncol Target ther, 29, 1771-1777.
58.Yi-Long Wu Caicun Zhou, Cheng-Ping Hu. et al (2014). Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial, Lancet Oncol, 15, 213 – 222.
59.Franklin WA (2005). Molecular and cellular pathology of lung cancer, Lung cancer principles and practice, Lippilcott William & Wilkins, 232 – 260.
60.Am J Clin Oncol (2016). CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition, 39 (1), 98-106.
61.Thunnissen E Bubendorf L, Dietel M, et al. (2012). EML4-ALK testing
in non-small cell carcinomas of the lung:a review with
recommendations, Virchows Arch, 461, 245-257.
62.Anonymous (2008). Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials, J. Clin. Oncol. 26, 4617-4625.
63.Mok T Wu Y et al (2009). Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma, NEngl J Med. 361, 947-57.
64.Lê Thu Hà (2009). Đánh giá hiệu quả phác đồ Parlitacel – Carboplatin trong điều trị ung thu phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IIIB – IV tại Bệnh viện Ung buớu Hà Nội, Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, 13 (6), 34-39.
65.Hoang T, Traynor AM, Schiller JH (2005). Chemotherapy for advanced non – small cell lung cancer, Lung cancer principles and practice, Lippilcott William & Wilkins, 571 – 587.
66.NA.Pennell (2012). Selection of chemotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer, Cleve Clin JMed. 10, 847-856.
67.Nguyễn Ngọc Lanh và Văn Đình Hoa (2006). Miễn dịch học. Nhà xuất bản Y học Hà Nội, 21-24.
68.Nguyễn Ngọc Lanh (2007). Sinh lý bệnh và miễn dịch, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, 11-15.
69.Nguyễn Thanh Đạm (2004). Miễn dịch điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 176-177.
70.Ronit E, Hope L (2009). The biology of cancer and its relationship to disparities in cancer occurrence and outcomes. Cause and Evidence – based solution. Springer Publishing Company, New York, 10-12.
71.ATCC cell lines and hybridomas (1994). 8th edition Rockville, Maryland.
72.Trần Văn Kỳ (1998). Đông y trị ung thư, Nhà xuất bản khoa học kỹ thuật học, Hà Nội, 199 – 201.
73.Trần Văn Kỳ (1991). Triệu chứng và điều trị Đông y, Nhà xuất bản khoa học kỹ thuật học, Hà Nội, 128 – 130.
74.^^(1997).135-185.
Châu Đại Hàn (1997). Kinh nghiệm điều trị ung thư, Nhà xuất bản Y tế Nhân dân, 135 – 185.
75.MMẾ (2005). ^ẼlllAiỀỶỐ,À^Æ£ft»±, 168-224.
Luu Vỹ Thắng (2005). Trung y lâm sàng chẩn trị, Bệnh học chuyên khoa ung bướu., Nhà xuất bản Y tế Nhân dân, 168 – 224.
76.(1994). rnrn,228-242.
Thiệu Mộng Duơng (1994). Phế nham, Điều trị học ung thư Trung y, 228-242.
77.Truờng Đại học Y Hà Nội (2011). Bài giảng y học cổ truyền, tập 1, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
78.^^^(2004).A^###,À^AAÆ^±,13-24.
Duơng Kim Khôn (2004). Hiện đại trung y ung thư học, Nhà xuất bản Y tế Nhân dân, 13 – 24.
79.Aĩg# (2003).+
4(23), 45-47.
Vuơng Thụy Bình (2003). Trung y kết hợp điều trị ung thu phổi không phải tế bào nhỏ [J], Y dược lâm sàng Trung Hoa, 4(23), 45-47
ĩm (1993). tpữMrn, 2(3), 13.
Tôn Yên (1993). Ung thư học Trung Quốc, 2(3), 13
81.Nguyễn Thị Bích Thảo (2014). Tác dụng điều trị hỗ trợ của bài thuốc Thập toàn đại bổ trên bệnh nhân ung thu vú đang điều trị phác đồ AC,
Tạp chí nghiên cứu Y học, 88(3), 110-116.
82.Nguyễn Thị Kim Dung (2001). Bước đầu nghiên cứu tác dụng điều trị hỗ trợ của viên Linh chi – Tam thất trên bệnh nhân ung thư vòm mũi họng trong quá trình xạ trị, Luận văn Thạc sỹ Y học, Truờng Đại học Y Hà Nội.
83.mw, mUỀM (1988)o^#^Ề^CT^fé^M^
ỲX% rprn^ầ, (12), 37.
Hứa Kế Bình, Cầu Duy Diệm (1988). Nghiên cứu thời gian sống thêm trên bệnh nhân ung thu phổi giai đoạn giữa và cuối của pháp ích khí duỡng âm so sánh với hóa trị liệu, Tạp chí Trungy Giang Tô, 12, 37.
84.(1990).
80 «^[J],5 (3) , 19.
Phan Mẫn Cầu, Lê Nguyệt Hằng, Luu Tịnh An (1990). Đánh giá tác dụng điều trị của bài thuốc Phế phụ phuơng kết hợp với hóa trị liệu trong điều trị 80 bệnh nhân ung thu phế quản tế bào vảy giai đoạn III
và IV, Tạp chí Trungy dược Trung Quốc, 5 (3), 19.
85.&&#, &&& (2002).
1#48 )ỹimữ[J],9 (1), 83-84.
Truơng Hán Tuờng, Truơng Trung Pháp (2002). Nghiên cứu 48 bệnh nhân cao tuổi ung thu phổi không phải tế bào nhỏ điều trị bằng xạ trị kết hợp thuốc Trung duợc, Tạp chí phòng chống ung thư, 9 (1), 83-84.
86.(1999).20 – 21.
Thẩm Nhĩ An (1999). Tác dụng kháng ung thu của tiên hạc thảo, Dụng dược chỉ nam, 20-21.
87.^mrn,(2009).
Ẽ^ÌỂỈẴ^£, 30 (21), 75-76.
Lý Quân Hà, Hồ Trạch Khai (2009). Ảnh hưởng của dịch chiết Miêu trảo thảo đối với chức năng miễn dịch trên chuột bình thường, Tạp chí diễn đàn Y dược, 30 (21), 75 – 76.
88.(2008)oM^WP^JfLI7^Ố«Wf
%,(28), 2.
Doãn Xuân Bình, Phàn Long Xương, Trương Lập Đông (2008). Nghiên cứu tác dụng điều trị ung thư vú của Saponin trong Miêu trảo thảo, Tạp chí dược học trungy y viện (28), 2.
89.(2013).
cP^tPISữ^n, 31 (10), 2181 – 2184.
Đồng Hoa Linh, Dương Phong, Đới Quan Hải (2013). Nghiên cứu trên thực nghiệm hoạt tính của Ternati Saponin trên tế bào A549 của UTPKTBN, Tạp chí trungy dược học Trung Hoa 31(10), 2181 – 2184.
90.i^itl, OT,(2010).
MM^fflM^90íỹiJ,29 (3), 15-17.
Hứa Hiểu Châu, Tô Lệ, Phàm Xảo Vân (2010). Phụ phương Thủ cung tán kết hợp hóa xạ trị điều trị 90 bệnh nhân UTPKTBN, Tạp chí học viện trungy An huy, 29 (3), 15-17.
91.(1977)o(8), 20-22.
Chu Lương Xuân (1977). Thủ Cung – Ứng dụng lâm sàng của côn trùng làm thuốc, Tạp chí Y dược Giang Tô, (8), 20-22.
92.(1993).
£ (3) , 24.
Tống Đào (1993). Quan sát hiệu quả điều trị của pháp Bổ khí cố nguyên trong điều trị giảm tác dụng phụ của hóa trị liệu ở bệnh nhân ung thư, Tạp chí Trungy Thiên Tân, (3), 24.
93.Bộ Y tế (2009). Dược điển Việt Nam, lần xuất bản thứ tư, Nhà xuất bản Y học, 926-927.
94.*|J#£,(1994).
^ĩ±, 958-969.
Lưu Xuân An, Bành Minh (1994). Từ điển trung thảo dược kháng ung thư [M], Hồ Bắc, Nhà xuất bản khoa học kỹ thuật Vũ Hán, Hồ Bắc, 958-969.
95.(2006).112-378.
Vương Nhất Phi (2006). Nghiên cứu miễn dịch trong ung thư của trung dược, 112-378.
96.World Health Organization (2000). Working group on the safety and efficacy of herbal medicine, Report of regional office for the western pacific of the World Health Organization.
97.Lapis K., Kopper L., Hanh T.V (1982). Experimental model for liver metastasis information using Lewis lung cancer, J Cancer Res Clin Oncol, 103, 31-38.
98.Teicher B.A. (2010). Tumor Models in Cancer Research, Cancer Drug Discovery and Deverlopment. 2nd, Human Press, New Jersey, 43-50.
99.Rolf Bjerkvig (1992). Spheroid culture in cancer research, 1th edition, Informa Healthcare.
100.Itokawa H,K Takeya (1989). Antitumor constituents, Planta Medica, 51, 313-316.
101.Trần Văn Hanh, Nguyễn Minh Thông, Nguyễn Thị Đức và cs (2000). Một số mô hình ung thư thực nghiệm in vivo của labo nghiên cứu ung thư thuộc Học viện Quân y. Kỷ yếu hội nghị quốc tế về điều trị phóng xạ ion hóa trong ứng dụng y học, 241-242
102.Nguyễn Thị Quỳ (2011). Hoạt tính ức chế sự phát triển tế bào ung thư in vivo của hợp chất glochieriosid A từ cây bòn bọt (Glochidion eriocarpum Champ.), Tạp chí Dược học, 9, 51-53.
103.Nguyễn Thị Quỳ (2001). Bước đầu khảo sát hiệu ứng ức chế sinh khối u của Cisplatin tổng hợp tại Việt Nam, Tạp chí Sinh học, 23(3), 80-87.
104.Thatcher N, Jayson G, Bradley B, Ranson M, Anderson H. (1997). Gemcitabine: symptomatic benefit in advanced non-small cell lung cancer, Seminars in Oncology, 24, S8-6-S8-12.
105.Welchek C.M, et al. (2009). Qualitative and Quantitative Assessment of Pain in Acute Pain Management, Cambridge University Press, 147-170.
106.Geoffrey H., Nathan I. Cherny N.A. et al (1993). Karnofsky scoring, Oxford Textbook of Palliative Medicine, Oxford University Press, 109.
107.Eisenhauer E.A, Therasse P., Bogaerts G. et al (2009). New responses evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guildline (version 1.1), European Journal of Cancer, 45, 228-247.
108.Trotti A., Colevas A.D., Setser A. et al (2003). CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment. Semin Radiat Oncol., 13(3), 176-181.
109.Đỗ Trung Đàm (2001). Phương pháp ngoại suy liều có hiệu quả tương đương giữa người và động vật thí nghiệm, Tạp chí Dược học, 3, 8-9.
110.Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2005). Xét nghiệm sử dụng trong lâm sàng, Nhà xuất bản Y học.
111.Vũ Đình Vinh (2001). Hướng dân sử dụng các xét nghiệm sinh hóa, Nhà xuất bản Y học, 115-287.
112.Đỗ Trung Đàm (1996). Phương pháp xác định độc tính cấp của thuốc, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 28-29
113.Nguyễn Thị Quỳ (2001). Bước đầu khảo sát hiệu ứng ức chế sinh khối u của cisplatin tong hợp tại Việt Nam, Tạp chí Sinh học, 23(3), 80-87.
114.Trần Thị Hải Vân (2012). Nghiên cứu ảnh hưởng tác dụng kháng u sarcoma 180 của cốm cây sói rừng trên thực nghiệm, Tạp chí Y dược học cổ truyền Việt Nam, 35, 71-77.
115.Leung KN., Leung PY., Kong LP. (2005). Immunomodulatory effects of esculetin (6,7-dihydroxycoumarin) on murine lymphocytes and peritoneal, Cell Mol Immunol, 2(3), 181-188.
116.fa&m, w# (2005)JệMféIÍ^ 132 23(4), 593-594.
Trần Nhuệ Thâm, Tào Duơng (2005). Đánh giá kết quả điều trị 132 bệnh nhân ung thu phổi theo biện chứng luận trị Y học cổ truyền kết hợp với hóa trị liệu, Tập san Trungy dược 23 (4), 593-594.
117.Phạm Mạnh Hùng, Nguyễn Đình Huờng, Đặng Đức Trạch và cs (1992). Các khía cạnh miễn dịch học trong bệnh học. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 260-262.
118.Wilson EB., Livingstone AM (2008). Cutting edge: CD4+ T cellderived IL-2 is essential for help-dependent primary CD8+ T cell responses, J Immunol, 181(11), 7445-7448.
119.Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Chấn Hùng và cs (2005). Kết quả buớc đầu nghiên cứu dịch tễ học mô tả một số bệnh ung thu ở 6 vùng địa lý Việt Nam giai đoạn 2001 – 2003, Đặc san ung thư học quý I – 2005, Hội phòng chống ung thu Việt Nam, 3-7.
120.Nguyễn Bá Đức (2006). Tình hình ung thu ở Việt Nam giai đoạn 2001 – 2004 qua ghi nhận ung thu tại 5 tỉnh thành Việt Nam, Tạp chí y học thực hành, Bộ Y tế, 54, 9.
121.Phạm Hoàng Anh, Nguyễn Hoài Nga, Trần Hồng Truờng, Trịnh Thị Hoa, Bùi Hải Đuờng và cộng sự (1998). Tình hình bệnh ung thu ở Hà Nội giai đoạn 1996 – 1999, Tạp chíy học thực hành, 431, 8 – 11.
122.Colby T.V, Koss M.N, Travis W.D (1995). Tumor of lower respiratory tract, AFIP, 3 series, Fascicle, 13.
123.Globocan I (2005). Cancer incidence, mortality and prevalence, World wide version 1.0, IARC Cancerbase No.5, Lyon, IARC Press.
124.Hoàng Đình Chân và cộng sự (2004). Đánh giá kết quả phẫu thuật điều trị ung thu phổi tại bệnh viện K, Tạp chíy học thực hành, số 489/2004, Hội thảo quốc gia, Bộ Y tế xuất bản, 147.
125.Hoàng Trọng Tùng (2006). Đánh giá kết quả điều trị đa phương thức ung thưphổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIB-IIIA tại Bệnh viện K 2002¬2006, Luận văn Thạc sỹ Y học, Truờng Đại học Y Hà Nội.
126.Belani CP, Kearns CM, Zuhowski EG et al (1999). A phase I trial, including pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations, of combination Paclitaxel and Carboplatin patients with metastatic non small cell lung cancer, J Clin Oncol, (17), 676 – 684.
127.Nguyễn Hữu Lân, Nguyễn Sơn Lam, Chu Thị Hà (2010). Ung thu phổi tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch: đặc điểm tuổi, giới tính và mô học, Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 1/2010, 260-263.
128.National Cancer Registry Malaysia (2002). Cancer incidence in Malaysia 2002 – the first report of the National Cancer Registry, 127.
129.^^(2006) o336-364o
Trịnh Ngọc Linh (2006). Ung thu phổi nguyên phát, Trung tây y ung thư chan trị Đại toàn, 336-364.
130.(2005).[M],431-447.
Lý Bội Văn (2005). Cập nhật Trung tây y về ung thư, Nhà xuất bản trung y duợc Trung Quốc, 431-447.
131.% w (2001)o &M, 10 (4), 29.
Duơng Đào (2001). Khái quát về các loại côn trùng dùng ngoài điều trị đau do ung thu, Tạp chí Trungy ngoại trị, 10(4), 29.
132. ^fôj&(2006)o+
Châu Đại Hàn (2006). Trung y lâm sàng ung thư học, Nhà xuất bản Kỹ thuật Thuợng Hải.
&fê, ^¥, Mmm, m (2008).
[J]20(2), 137-138.
Trương Mai, Lý Bình, Cao Âm Âm và cộng sự (2008). Quan sát hiệu quả điều trị của Ích khí dưỡng âm giải độc phương kết hợp hóa trị liệu điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn, Tạp chí lâm sàng Trungy dược, 20(2), 137-138.
134.Nguyễn Minh Hà (2014). Erlotinib buớc mọt trên bệnh nhan ung thu phổi khổng tế bào nhỏ giai đoạn muọn có đọt biến gen EGFR, Tạp chí nghiên cứu Y học, 91 (5), 6-12.
135.Tester W.J, P. Stephenson, C. J. Langêr, J. H. Schiller êt al (2004). Randomized phase II study of paclitaxel/carboplatin or gemcitabine/ cisplatin in performance status (PS) 2 patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Journal of Clinical Oncology, 22, 14S, 7055.
136.Lê Ngọc Hùng, Trần Minh Thông (2013). Carcinoembryonic antigen (CEA), Cyfra 21-1 và Neuron-specific enolase (NSE) trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, 17, 2/2013, 116-121.
137.Okamura K, TakayamaK, Izumi M, Harada T, Furuyama K (2013). Diagnostic value of CEA and CYFRA 21-1 tumor markers in primary lung cancer. Lung Cancer, 80(1), 45-49.
138.Schiller J,Harrington N, Sandler A, et al (2000). A randomised phase III trial of four chemotherapy regimens in advanced non-small-cell lung cancer, Proc Am Soc Clin Oncol, 19, abtract 2.
139.Viện nghiên cứu Y học dân tộc Thượng Hải (2000). Ẩu thổ, Chữa bệnh nội khoa bằng Y học cổ truyền Trung Quốc, Nhà xuất bản Thanh Hóa, 106-112.
140.(2000).16 (8), 22-123.
Lý Ngọc Bình, Lý Lâm (2000). Cách dùng mới của Phục linh trên lâm sàng, Tạp chí nghề nghiệp và sức khỏe, 8, 22-123.
141.Belani CP, Kearns CM, Zuhowski EG et al (1999). A phase I trial, including pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations, of combination Paclitaxel and Carboplatin patients with metastatic non small cell lung cancer, J Clin Oncol,17, 676 – 684.
142.(2004)o
551-557.
Lý Kim Hạn (2004). Tiến bộ trong kết hợp Trung Tây y điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, Hội nghị quốc tế lần thứ 2 về Trung Tây y kết hợp, Nghiên cứu về Trung y ung thư học, 551-557.
143.(1994).
25 (5), 286-288.
Dư Bá Dương, Ân Hà, Vinh Tổ Nguyên (1994). Nghiên cứu hoạt tính dược lý của Liriope muscari baily saponins C, Tạp chí Đại học Dược Trung Quốc, 25 (5), 286-288.
144.Gandara DR, Crowley J, Livingston RB, et al (1993). Evaluation of cisplatin intensity in metastatic non-small-cell lung cancer: a phase III study of the, Southwest Oncology Group, J Clin Oncol; 11, 873-878.
145.Gatzemeier U, von Pawel J, Gottfried M et al (2000). Phase III comparative study high – dose Cisplatin versus a combination of Paclitaxel and Cisplatin in patients with advanced non small cell lung cancer, J Clin Oncol, (18), 3390-3399.
ĐẶT VẤN ĐỀ1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN3
1.1.TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ . 3
1.1.1.Nguyên nhân3
1.1.2.Chẩn đoán3
1.1.3. Phân loại, xếp giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ10
1.1.4.Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ14
1.2.TỔNG QUAN VỀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ VÀ
TẾ BÀO GÂY UNG THƯ THỰC NGHIỆM21
1.2.1.Đáp ứng miễn dịch trong ung thư21
1.2.2.Tế bào gây ung thư thực nghiệm22
1.3.TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ PHỔI THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN.. 23
1.3.1.Quan niệm về ung thư phổi trong Y học cổ truyền23
1.3.2.Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ung thư phổi theo Y học cổ truyền… 24
1.3.3.Các thể lâm sàng và phương pháp điều trị27
1.3.4.Một số thuốc YHCT có tác dụng hỗ trợ điều trị ung thư đã được
nghiên cứu30
1.4.TỔNG QUAN VỀ THUỐC NGHIÊN CỨU32
1.4.1. Cơ sở khoa học của sự hình thành bài thuốc UP132
1.4.2.Tổng quan về các vị thuốc trong cao UP134
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU40
2.1. CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU40
2.2.ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU43
2.2.1. Nghiên cứu trên thực nghiệm43
2.2.2. Nghiên cứu trên lâm sàng44
2.3.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU45
2.3.1.Phương pháp nghiên cứu trên thực nghiệm45
2.3.2.Phương pháp nghiên cứu trên lâm sàng50
2.4.XỬ LÝ SỐ LIỆU58
2.5. ĐỊA ĐIỂM – THỜI GIAN NGHIÊN CỨU58
2.6.ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU58
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU60
3.1.KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP, BÁN TRƯỜNG DIỄN,
TÁC DỤNG ỨC CHẾ KHỐI U VÀ TĂNG CƯỜNG MIỄN DỊCH CỦA CAO UP1 TRÊN THỰC NGHIỆM60
3.1.1. Độc tính cấp và bán trường diễn60
3.1.2. Tác dụng của ức chế khối u và tăng cường miễn dịch66
3.2.KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VỀ TÁC DỤNG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ CỦA
CAO UP1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IIIB-IV70
3.2.1.Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu70
3.2.2.Đáp ứng cơ năng73
3.2.3. Đáp ứng thực thể81
3.2.4.Ảnh hưởng của cao UP1 lên các tác dụng không mong muốn của
hóa trị83
3.2.5.Ảnh hưởng của cao UP1 lên thời gian sống thêm85
3.2.6.Tác dụng hỗ trợ điều trị trên các triệu chứng của Y học cổ truyền 86
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN87
4.1.VỀ TÍNH ĐỘC TÍNH CẤP, BÁN TRƯỜNG DIỄN, TÁC DỤNG ỨC
CHẾ KHỐI U VÀ TĂNG CƯỜNG MIỄN DỊCH CỦA CAO UP1 TRÊN THỰC NGHIỆM87
4.1.1.Độc tính cấp và bán trường diễn87
4.1.2. Tác dụng ức chế khối u và tăng cường miễn dịch91
4.2.VỀ TÁC DỤNG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ CỦA CAO UP1 TRÊN BỆNH
NHÂN UNG THƯ PHỐI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IIIB-IV . 97
4.2.1.Về đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu97
4.2.2.Về đáp ứng cơ năng100
4.2.3.Về đáp ứng thực thể106
4.2.4. Về các tác dụng không mong muốn của hóa trị109
4.2.5. Về thời gian sống thêm toàn bộ113
4.2.6.Về các triệu chứng theo YHCT116
KẾT LUẬN117
KIẾN NGHỊ119
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
Bảng 2.1. Triệu chứng cơ năng51
Bảng 2.2. Triệu chứng toàn thân theo Kanofsky53
Bảng 2.3. Phân độ TDKMM của hóa trị trên lâm sàng55
Bảng 2.4. Phân độ TDKMM của hóa trị trên cận lâm sàng56
Bảng 3.1. Mối liên quan liều lượng và độc tính cấp của UP160
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của cao UP1 lên trọng lượng cơ thể thỏ61
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của cao UP1 lên số lượng các tế bào máu ngoại vi thỏ.. 62
Bảng 3.4 Ảnh hưởng của cao UP1 lên một số chỉ số huyết học62
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của cao UP1 đến công thức bạch cầu trong máu thỏ … 63 Bảng 3.6. Ảnh hưởng của cao UP1 đến hàm lượng albumin, cholesterol
toàn phần và bilirubin trong máu thỏ64
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của cao UP1 đến nồng độ AST, ALT trong máu thỏ . 65 Bảng 3.8. Ảnh hưởng của cao UP1 đến nồng độ creatinin trong máu thỏ . 65 Bảng 3.9 So sánh thể tích khối u trung bình của các lô chuột sau khi kết
thúc thử nghiệm67
Bảng 3.10. So sánh hiệu lực kháng u giữa các lô chuột69
Bảng 3.11.So sánh tỉ lệ tế bào TCD4 giữa các lô chuột69
Bảng 3.12.So sánh tỉ lệ tế bào TCD8 giữa các lô chuột70
Bảng 3.13. Phân bố bệnh nhân theo giới71
Bảng 3.14. Thay đổi triệu chứng đau ngực, khó thở, đờm máu, sốt trước và
sau điều trị76
Bảng 3.15. Thay đổi mức độ đau theo thang điểm VAS78
Bảng 3.16.Thay đổi điểm KPS theo mức độ trước sau điều trị79
Bảng 3.17.Thay đổi kích thước u nguyên phát sau điều trị81
Bảng 3.18. Đáp ứng thực thể theo tiêu chuẩn RECIST sau điều trị81
Bảng 3.19.Sự thay đổi nồng độ CEA sau điều trị82
Bảng 3.20.Sự thay đổi nồng độ Cyfra 21-1 sau điều trị82
Bảng 3.21.Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng sau điều trị83
Bảng 3.22.Các tác dụng không mong muốn trên cận lâm sàng sau điều trị.. 84
Bảng 3.23. Thời gian sống thêm trung bình85
Bảng 3.24. Sự thay đổi các triệu chứng của Y học cổ truyền sau điều trị …. 86
Biểu đồ 3.1:Sự thay đổi thể tích trung bình khối u qua các lầnđo67
Biểu đồ 3.2:Phân bố bệnh nhân theo tuổi70
Biểu đồ 3.3:Phân bố bệnh nhân theo lý do vào viện71
Biểu đồ 3.4:Phân bố bệnh nhân theo thời gian kể từ khi có triệu chứng đầu
tiên đến khi nhập viện72
Biểu đồ 3.5:Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh73
Biểu đồ 3.6:Thay đổi triệu chứng cơ năng sau các chu kỳ điều trị73
Biểu đồ 3.7:Thay đổi điểm trung bình triệu chứng ho theo thời gian74
Biểu đồ 3.8:Thay đổi triệu chứng khạc đờm theo thời gian75
Biểu đồ 3.9:Thay đổi điểm trung bình triệu chứng mệt mỏi theo thời gian … 77
Biểu đồ 3.10: Thay đổi điểm trung bình triệu chứng ăn kém theo thời gian
điều trị77
Biểu đồ 3.11:Thay đổi điểm VAS trung bình theo thời gian79
Biểu đồ 3.12:Thay đổi điểm KPS trung bình theo thời gian điều trị80
Biểu đồ 3.13:Thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân hai nhóm85
Hình 1.1.U thùy giữa phổi phải6
Hình 1.2.Công thức hóa học của paclitaxel19
Hình 1.3.Công thức hóa học của carboplatin20
Hình 2.1. Tế bào UTPKTBN LLC sau 24h (A), sau 48h (B), sau 72h (C)
hoạt hóa42
Hình 2.2.Các cá thể chuột được gây u ở ngày thứ 09 sau cấy ghép47
DANH MỤC ẢNH
Ảnh 3.1: Hình ảnh khối u ở các lô chuột sau khi kết thúc thí nghiệm
Hy vọng sẽ giúp ích cho các bạn, cũng như mở ra con đường nghiên cứu, tiếp cận được luồng thông tin hữu ích và chính xác nhất