Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IlIb – IV

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IlIb – IV.Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư trên thế giới, trong đó chiếm 85% là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) [1],[2]. Khoảng 80% bệnh nhân UTPKTBN được chẩn đoán ở giai đoạn tiến xa (IIIB-IV), điều trị chủ yếu dùng các phương pháp toàn thân như hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch. Phương pháp hóa trị gây độc tế bào ngoài tác động lên khối u còn ảnh hưởng đến các tế bào lành, gây ra nhiều tác dụng không mong muốn (TDKMM) như giảm hemglobin, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, rối loạn tiêu hóa, suy gan, suy thận…, ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống và thời gian sống thêm của người bệnh [3],[4],[5],[6],[7].

Liệu pháp điều trị đích tác động đặc hiệu lên các thụ thể tế bào ung thư, ức chế sự phát triển khối u, cải thiện triệu chứng, giảm các tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên, chỉ định dùng thuốc còn phụ thuộc vào chẩn đoán mô bệnh học và tình trạng đột biến gen của người bệnh. Với những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến không có đột biến gen EGFR (yếu tố phát triển biểu mô) hoặc ung thư biểu mô tế bào vảy… thì hóa trị là phương pháp điều trị tối ưu [6],[7],[8]. Bên cạnh đó, giá thành thuốc điều trị đích rất cao, phần lớn bệnh nhân không có đủ điều kiện áp dụng.
Với mong muốn tìm ra được các thuốc vừa có tác dụng hạn chế sự phát triển khối u, giảm được độc tính, vừa có giá thành hợp lý, đã định hướng các nhà khoa học tìm đến các thuốc có nguồn gốc tự nhiên. Bài thuốc Tiên ngư thang do Trần Nhuệ Thâm xây dựng dựa trên nguyên nhân và bệnh sinh của UTPKTBN theo Y học cổ truyền (YHCT), với thành phần gồm các vị thuốc có tác dụng thanh nhiệt giải độc, hoạt huyết, trừ đàm, tán kết. Qua nhiều công trình nghiên cứu, thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng tại Trung Quốc, bài thuốc Tiên ngư thang đã chứng tỏ hiệu quả rất tốt trong điều trị bệnh UTPKTBN: kích thước khối u giảm, thời gian sống kéo dài hơn, chất lượng cuộc sống được cải thiện…[9],[10],[11],[12],[13],[14]. Tuy nhiên, khi áp dụng rộng rãi trên lâm sàng, ở mỗi giai đoạn bệnh cần phải có sự gia giảm phù hợp để tăng hiệu quả điều trị.
Tại Việt Nam, số lượng bệnh nhân bệnh nhân UTPKTBN ngày càng nhiều, chủ yếu phát hiện bệnh ở giai đoạn tiến xa, nên nhu cầu sử dụng các chế phẩm YHCT để hỗ trợ điều trị là rất lớn. Vì vậy, với thành phần chính là bài Tiên ngư thang, dựa trên các triệu chứng bệnh chủ yếu ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn cuối, nhóm nghiên cứu đã gia giảm một số vị thuốc, và xây dựng lên bài thuốc UP1, chế thành dạng cao lỏng, gọi là cao UP1 và tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IlIb – IV” với 2 mục tiêu:
1.    Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn, tác dụng ức chế khối u và tăng cường miễn dịch của cao UP1 trên thực nghiệm.
Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB – IV.

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN    3
1.1.    TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ . 3
1.1.1.    Nguyên nhân    3
1.1.2.    Chẩn đoán    3
1.1.3.    Phân loại, xếp giai đoạn ung thu phổi không tế bào nhỏ    10
1.1.4.    Điều trị ung thu phổi không tế bào nhỏ    14
1.2.    TỔNG QUAN VỀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ VÀ
TẾ BÀO GÂY UNG THƯ THỰC NGHIỆM    21
1.2.1.    Đáp ứng miễn dịch trong ung thu    21
1.2.2.    Tế bào gây ung thu thực nghiệm    22
1.3.    TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ PHỔI THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN.. 23
1.3.1.    Quan niệm về ung thu phổi trong Y học cổ truyền    23
1.3.2.    Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ung thu phổi theo Y học cổ truyền… 24
1.3.3.    Các thể lâm sàng và phuơng pháp điều trị    27
1.3.4.    Một số thuốc YHCT có tác dụng hỗ trợ điều trị ung thu đã đuợc
nghiên cứu    30
1.4.    TỔNG QUAN VỀ THUỐC NGHIÊN CỨU    32
1.4.1.    Cơ sở khoa học của sự hình thành bài thuốc UP1    32
1.4.2.    Tổng quan về các vị thuốc trong cao UP1    34
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    40
2.1.    CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU    40
2.2.    ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU    43
2.2.1.    Nghiên cứu trên thực nghiệm    43
2.2.2.    Nghiên cứu trên lâm sàng    44
2.3.    PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    45
2.3.1.    Phuơng pháp nghiên cứu trên thực nghiệm    45
2.3.2.    Phương pháp nghiên cứu trên lâm sàng    50
2.4.    XỬ LÝ SỐ LIỆU    58
2.5.    ĐỊA ĐIỂM – THỜI GIAN NGHIÊN CỨU    58
2.6.    ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU    58
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    60
3.1.    KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP, BÁN TRƯỜNG DIỄN,
TÁC DỤNG ỨC CHẾ KHỐI U VÀ TĂNG CƯỜNG MIỄN DỊCH
CỦA CAO UP1 TRÊN THỰC NGHIỆM    60
3.1.1.    Độc tính cấp và bán trường diễn    60
3.1.2.    Tác dụng của ức chế khối u và tăng cường miễn dịch    66
3.2.    KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VỀ TÁC DỤNG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ CỦACAO UP1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO
NHỎ GIAI ĐOẠN IIIB-IV    70
3.2.1.    Đặc điểm bệnh nhân nghiên    cứu    70
3.2.2.    Đáp ứng cơ năng    73
3.2.3.    Đáp ứng thực thể    81
3.2.4.    Ảnh hưởng của cao UP1 lên các tác dụng không mong muốn của
hóa trị    83
3.2.5.    Ảnh hưởng của cao    UP1    lên    thời gian sống thêm    85
3.2.6.    Tác dụng hỗ trợ điều trị trên các triệu chứng của Y học cổ truyền 86
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN    87
4.1.    VỀ TÍNH ĐỘC TÍNH CẤP, BÁN TRƯỜNG DIỄN, TÁC DỤNG ỨC
CHẾ KHỐI U VÀ TĂNG CƯỜNG MIỄN DỊCH CỦA CAO UP1 TRÊN THỰC NGHIỆM    87
4.1.1.    Độc tính cấp và bán trường diễn    87
4.1.2.    Tác dụng ức chế khối u và tăng cường miễn dịch    91
4.2.    VỀ TÁC DỤNG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ CỦA CAO UP1 TRÊN BỆNH
NHÂN UNG THƯ PHỐI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IIIB-IV . 97
4.2.1.    Về đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu    97
4.2.2.    về đáp ứng cơ năng    100
4.2.3.    về đáp ứng thực thể    106
4.2.4.    về các tác dụng không mong muốn của hóa trị    109
4.2.5.    Về thời gian sống thêm toàn bộ    113
4.2.6.    Về các triệu chứng theo YHCT    116
KẾT LUẬN    117
KIẾN NGHỊ    119
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾNLUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BANG
Bảng 2.1.    Triệu chứng cơ năng    51
Bảng 2.2.    Triệu chứng toàn thân theo Kanofsky    53
Bảng 2.3.    Phân độ TDKMM của hóa trị trên lâm sàng    55
Bảng 2.4.    Phân độ TDKMM của hóa trị trên cận lâm sàng    56
Bảng 3.1.    Mối liên quan liều luợng và độc tính cấp của UP1    60
Bảng 3.2.    Ảnh huởng của cao UP1 lên trọng luợng cơ thể thỏ    61
Bảng 3.3.    Ảnh huởng của cao UP 1 lên số luợng các tế bào máu ngoại vi thỏ ..    62
Bảng 3.4    Ảnh huởng của cao UP1 lên một số chỉ số huyết học    62
Bảng 3.5.    Ảnh huởng của cao UP 1 đến công thức bạch cầu trong máu thỏ …    63
Bảng 3.6.    Ảnh huởng của cao UP1 đến hàm luợng albumin, cholesterol
toàn phần và bilirubin trong máu thỏ    64
Bảng 3.7.    Ảnh huởng của cao UP1 đến nồng độ AST, ALT trong máu thỏ .    65
Bảng 3.8.    Ảnh huởng của cao UP1 đến nồng độ creatinin trong máu thỏ .    65
Bảng 3.9    So sánh thể tích khối u trung bình của các lô chuột sau khi kết
thúc thử nghiệm    67
Bảng 3.10.    So sánh hiệu lực kháng u giữa các lô chuột    69
Bảng 3.11.    So sánh tỉ lệ tế bào    TCD4 giữa    các    lô    chuột    69
Bảng 3.12.    So sánh tỉ lệ tế bào    TCD8 giữa    các    lô    chuột    70
Bảng 3.13.    Phân bố bệnh nhân    theo giới    71
Bảng 3.14.    Thay đổi triệu chứng đau ngực, khó thở, đờm máu,    sốt truớc và
sau điều trị    76
Bảng 3.15.    Thay đổi mức độ đau theo thang điểm VAS    78
Bảng 3.16.    Thay đổi điểm KPS theo mức độ truớc sau điều trị    79
Bảng 3.17.    Thay đổi kích thuớc u nguyên phát sau điều trị    81
Bảng 3.18.    Đáp ứng thực thể theo tiêu chuẩn RECIST sau điều    trị    81
Bảng 3.19.    Sự thay đổi nồng độ CEA sau điều trị    82
Bảng 3.20.    Sự thay đổi nồng độ Cyfra 21-1 sau điều trị    82
Bảng 3.21.    Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng sau    điều trị    83
Bảng 3.22.    Các tác dụng không mong muốn trên cận lâm sàng    sau điều trị.. 84
Bảng 3.23. Thời gian sống thêm trung bình    85
Bảng 3.24. Sự thay đổi các triệu chứng của Y học cổ truyền sau điều trị …. 86
DANH MỤC BIỂU ĐÒ
Biểu đồ 3.1:    Sự thay đổi thể tích trung bình khối u qua các    lần đo    67
Biểu đồ 3.2:    Phân bố bệnh nhân theo tuổi    70
Biểu đồ 3.3:    Phân bố bệnh nhân theo lý do vào viện    71
Biểu đồ 3.4:    Phân bố bệnh nhân theo thời gian kể từ khi có triệu chứng đầu
tiên đến khi nhập viện    72
Biểu đồ 3.5:    Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh    73
Biểu đồ 3.6:    Thay đổi triệu chứng cơ năng sau các chu kỳ điều trị    73
Biểu đồ 3.7:    Thay đổi điểm trung bình triệu chứng ho theo thời gian    74
Biểu đồ 3.8:    Thay đổi triệu chứng khạc đờm theo thời gian    75
Biểu đồ 3.9:    Thay đổi điểm trung bình triệu chứng mệt mỏi theo thời    gian … 77
Biểu đồ 3.10: Thay đổi điểm trung bình triệu chứng ăn kém theo thời gian điều trị    77
Biểu đồ 3.11:    Thay đổi điểm VAS trung bình theo thời gian    79
Biểu đồ 3.12:    Thay đổi điểm KPS trung bình theo thời gian điều trị    80
Biểu đồ 3.13:    Thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân hai nhóm    85
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. U thùy giữa phổi phải    6
Hình 1.2. Công thức hóa học của paclitaxel    19
Hình 1.3. Công thức hóa học của carboplatin    20
Hình 2.1. Tế bào UTPKTBN LLC sau 24h (A), sau 48h (B), sau 72h (C) hoạt hóa    42
Hình 2.2. Các cá thể chuột được gây u ở ngày thứ 09 sau cấy ghép    47
DANH MỤC ẢNH
Ảnh 3.1: Hình ảnh khối u ở các lô chuột sau khi kết thúc thí nghiệm    66