Nghiên cứu tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em hen phế quản có viêm mũi dị ứng

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em hen phế quản có viêm mũi dị ứng.Những năm gần đây, các bệnh dị ứng như hen phế quản (HPQ) ngày càng gia tăng. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) có khoảng 300 triệu người mắc hen trên toàn thế giới; chiếm 6- 8% ở người lớn, 6- 12% trẻ dưới 15 tuổi và ước tính đến năm 2025 con số này sẽ tăng lên 400 triệu người1. Đồng mắc với HPQ là viêm mũi dị ứng (VMDƯ) với tỷ lệ mắc dao động từ 15- 20% dân số2. Tỷ lệ đồng mắc HPQ và VMDƯ ngày càng gia tăng không những ảnh hưởng đến sức khỏe cộng đồng mà còn là gánh nặng kinh tế cho bệnh nhân, gia đình người bệnh và toàn xã hội.
Hen phế quản và viêm mũi dị ứng là bệnh lý viêm đường thở mạn tính thường gặp nhất ở trẻ em. Theo Hiệp hội viêm mũi dị ứng và ảnh hưởng lên hen phế quản – ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) tỷ lệ HPQ có VMDƯ chiếm đến 80%. Ở những bệnh nhân HPQ có VMDƯ, các nghiên cứu đã khẳng định vai trò quan trọng của kiểm soát VMDƯ ảnh hưởng đến kết quả kiểm soát hen2. Các nghiên cứu cho thấy VMDƯ làm nặng thêm HPQ và điều trị VMDƯ giúp cải thiện triệu chứng hen. Theo Thomas và cộng sự, VMDƯ làm tăng gấp đôi tần suất nhập viện và tăng số lần thăm khám trong 1 năm của bệnh nhân HPQ (4,3 lần so với 3,3 lần)3.

Kiểm soát hen là mục tiêu chính trong điều trị dự phòng HPQ. Có nhiều phương pháp khác nhau để đánh giá kiểm soát hen. Bộ câu hỏi kiểm soát hen – Asthma control test (ACT) hay được ứng dụng trên thực hành lâm sàng vì tính tiện lợi, dễ áp dụng trên cả người lớn và trẻ em. Tuy nhiên, bộ công cụ này chỉ đánh giá các triệu chứng HPQ mà không đánh giá được ảnh hưởng các bệnh đồng mắc lên kiểm soát hen, đặc biệt là VMDƯ4. Để giúp đánh giá kiểm soát HPQ ở người có bệnh đồng mắc VMDƯ, năm 2010, một nhóm các thầy thuốc chuyên ngành dị ứng, hô hấp, nhi khoa và bác sĩ gia đình ở Bồ Đào Nha đã xây dựng bộ câu hỏi đánh giá kiểm soát đồng thời cả hen và viêm mũi dị ứng ở trẻ em (Control allergic rhinitis and asthma test for children – CARATkids). Đến năm 2014, bộ câu hỏi này được hiệu chỉnh và công bố, gồm 13 câu hỏi5. Ở Việt2 Nam, theo khuyến cáo của Hội Hô hấp và Hội Tai Mũi Họng thì bộ câu hỏi CARATkids nên được ứng dụng rộng rãi và cần có những nghiên cứu sâu hơn để đánh giá hiệu quả của bộ công cụ này trên trẻ em Việt Nam6.
Các bộ công cụ đánh giá kiểm soát hen tương đối dễ thực hiên nhưng kết quả khá chủ quan; phụ thuộc vào nhận thức, sự quan tâm đến bệnh tật của cha mẹ và trẻ mắc bệnh. Cả HPQ và VMDƯ đều là các bệnh viêm mạn tính đường thở và nồng độ oxid nitric đường thở phản ánh khách quan tình trạng viêm đường thở. Oxid nitric đường thở được tổng hợp bởi các loại tế bào viêm khác nhau tại đường hô hấp. Nồng độ oxid nitric ở đường hô hấp trên luôn cao hơn so với đường hô hấp dưới và nồng độ cao nhất của oxid nitric ở các xoang cạnh mũi7. Đo nồng độ khí oxid nitric tại mũi (nasal Nitric oxidenNO) và oxid nitric khí thở ra (Fractional exhaed Nitric oxide – FeNO) là một phương pháp thăm dò không xâm nhập để đánh giá tình trạng viêm đường thở ở cả đường hô hấp trên và dưới. Nồng độ FeNO đã được Hội Lồng ngực Mỹ khuyến cáo với vai trò hỗ trợ cho chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh nhân hen dị ứng8. Các nghiên cứu cũng chỉ ra nồng độ nNO tăng lên trong VMDƯ, có hoặc không có HPQ. Đặc biệt, các nghiên cứu chỉ ra có mối tương quan nghịch giữa nồng độ nNO với độ nặng và kiểm soát HPQ ở người lớn9.
Tại Việt Nam, các nghiên cứu về giá trị của bộ câu hỏi CARATkids cũng như mối tương quan của bộ câu hỏi này với nồng độ oxid nitric tại đường thở trên ở bệnh nhân HPQ còn chưa nhiều, đặc biệt trên đối tượng trẻ em HPQ có VMDƯ. Nhằm đánh giá mối tương quan giữa nồng độ nNO và tình trạng kiểm soát hen, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em hen phế quản có viêm mũi dị ứng” với các mục tiêu sau:
1. Xác định ngưỡng oxid nitric mũi ở trẻ em hen phế quản có viêm mũi dị ứng tại Bệnh viện Nhi trung ương giai đoạn 2016 – 2019.
2. Đánh giá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em hen phế quản có viêm mũi dị ứng.
3. Xác định kiểu hình hen ở trẻ em hen phế quản có viêm mũi dị ứng

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………….. 1
Chương 1: TỔNG QUAN …………………………………………………………………. 3
1.1. Đại cương về hen phế quản và viêm mũi dị ứng …………………………….. 3
1.1.1. Khái niệm hen phế quản và viêm mũi dị ứng ……………………………. 3
1.1.2. Dịch tễ hen phế quản và viêm mũi dị ứng ………………………………… 4
1.1.3. Yếu tố nguy cơ của hen phế quản và viêm mũi dị ứng ……………….. 5
1.1.4. Mối liên quan về cơ chế bệnh sinh giữa hen phế quản với viêm mũi dị ứng … 6
1.1.5. Kiểm soát viêm mũi dị ứng giúp kiểm soát hen phế quản …………. 12
1.2. Kiểu hình hen phế quản ở trẻ trên 5 tuổi và người lớn …………………… 13
1.3. Chẩn đoán hen phế quản và viêm mũi dị ứng ………………………………. 16
1.3.1. Chẩn đoán hen phế quản ở trẻ trên 5 tuổi ……………………………….. 16
1.3.2. Chẩn đoán viêm mũi dị ứng …………………………………………………. 17
1.4. Điều trị hen phế quản có viêm mũi dị ứng …………………………………… 18
1.4.1. Mục tiêu điều trị hen có viêm mũi dị ứng ………………………………. 18
1.4.2. Phác đồ điều trị hen kèm viêm mũi dị ứng ……………………………… 19
1.4.3. Đánh giá mức độ kiểm soát hen và viêm mũi dị ứng ……………….. 21
1.5. Vai trò của oxid nitric trong hen phế quản và viêm mũi dị ứng ………. 25
1.5.1. Sinh tổng hợp oxid nitric …………………………………………………….. 25
1.5.2. Nguồn gốc oxid nitric mũi …………………………………………………… 26
1.5.3. Nguồn gốc oxid nitric phế quản ……………………………………………. 27
1.5.4. Vai trò của oxid nitric trong hen và viêm mũi dị ứng ……………….. 27
1.5.5. Các phương pháp đo khí oxid nitric đường thở ……………………….. 31
1.6. Một số nghiên cứu về nồng độ oxid nitric và kiểm soát hen phế quản có
viêm mũi dị ứng trên thế giới và Việt Nam. ………………………………… 36
1.6.1. Các nghiên cứu trên thế giới ………………………………………………… 36
1.6.2. Các nghiên cứu ở Việt Nam …………………………………………………. 37CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …….. 39
2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………. 39
2.1.1. Nhóm bệnh nhân hen phế quản có viêm mũi dị ứng ………………… 39
2.1.2. Nhóm tham chiếu ………………………………………………………………. 40
2.1.3. Địa điểm nghiên cứu ………………………………………………………….. 41
2.1.4. Thời gian nghiên cứu ………………………………………………………….. 41
2.2. Phương pháp nghiên cứu ………………………………………………………….. 41
2.2.1. Cỡ mẫu nghiên cứu ……………………………………………………………. 41
2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu …………………………………………….. 43
2.3. Các phương pháp thu thập dữ liệu ……………………………………………… 45
2.3.1. Các thông tin chung và yếu tố liên quan ………………………………… 45
2.3.2. Các chỉ số cận lâm sàng ………………………………………………………. 47
2.4. Xử lý số liệu …………………………………………………………………………… 57
2.5. Đạo đức nghiên cứu …………………………………………………………………. 60
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………………….. 61
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ………………………………….. 61
3.1.1. Đặc điểm chung …………………………………………………………………. 61
3.1.2. Đặc điểm dị ứng của trẻ hen phế quản có viêm mũi dị ứng ……….. 64
3.2. Đặc điểm oxid nitric mũi của trẻ hen phế quản có viêm mũi dị ứng … 65
3.2.1. Nồng độ oxid nitric mũi ở trẻ em hen phế quản có viêm mũi dị ứng .. 65
3.2.2. Một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ oxid nitric mũi ……………… 68
3.2.3. Mối liên quan giữa nồng độ oxid nitric mũi và chức năng hô hấp . 69
3.2.4. Mối liên quan giữa nồng độ oxid nitric mũi với một số yếu tố dị ứng .. 69
3.2.5. Mối liên quan giữa nồng độ oxid nitric mũi với oxid nitric khí thở
ra và sử dụng corticosteroid tại mũi ………………………………………. 71
3.3. Kiểm soát hen ở trẻ em hen phế quản có viêm mũi dị ứng ……………… 72
3.3.1. Tình trạng kiểm soát hen theo thời gian …………………………………. 723.3.2. Kết quả kiểm soát hen ở trẻ hen phế quản có viêm mũi dị ứng theo
GINA, ACT và CARATkids ……………………………………………….. 73
3.3.3. Kiểm soát hen và viêm mũi dị ứng theo nồng độ oxid nitric khí thở ra 80
3.3.4. So sánh mức độ kiểm soát hen theo các thang điểm với kiểm soát
hen theo nồng độ oxid nitric khí thở ra ………………………………….. 82
3.4. Kiểu hình hen ở trẻ hen phế quản có viêm mũi dị ứng……………………….. 84
3.4.1. Phân nhóm kiểu hình hen theo tuổi khởi phát hen …………………… 84
3.4.2. Phân nhóm kiểu hình hen theo mức độ viêm mũi dị ứng ………….. 85
3.4.3. Phân nhóm kiểu hình hen theo nồng độ IgE máu …………………….. 86
3.4.4. Phân nhóm kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu
ngoại vi …………………………………………………………………………….. 87
3.4.5. Phân nhóm kiểu hình hen theo nồng độ oxid nitric khí thở ra ……. 88
3.4.6. Phân nhóm kiểu hình hen theo nồng độ oxid nitric mũi ……………. 90
3.4.7. Phân nhóm kiểu hình hen theo chức năng hô hấp ……………………. 91
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ……………………………………………………………….. 93
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ………………………………….. 93
4.1.1. Tuổi và giới ………………………………………………………………………. 93
4.1.2. Nơi cư trú …………………………………………………………………………. 93
4.1.3. Tuổi khởi phát hen và thời điểm chẩn đoán hen ………………………. 94
4.1.4. Mức độ nặng của hen và viêm mũi dị ứng ……………………………… 94
4.1.5. Đặc điểm dị ứng của trẻ HPQ có VMDƯ ………………………………. 96
4.2. Đặc điểm oxid nitric mũi ở trẻ em hen phế quản có viêm mũi dị ứng . 97
4.2.1. Nồng độ oxid nitric mũi ở trẻ em ………………………………………….. 97
4.2.2. Một số yếu tố ảnh hưởng nồng độ oxid nitric mũi …………………. 100
4.2.3. Mối liên quan giữa nồng độ oxid nitric mũi và chức năng hô hấp …. 101
4.2.4. Mối liên quan giữa nồng độ oxid nitric mũi với một số yếu tố dị ứng .. 101
4.2.5. Mối liên quan giữa nồng độ oxid nitric mũi với oxid nitric khí thở ra … 1034.3. Tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em hen phế quản có viêm mũi dị ứng 104
4.3.1. Kết quả quá trình kiểm soát hen …………………………………………. 104
4.3.2. Đánh giá kiểm soát hen theo GINA, ACT và CARATkids ……… 105
4.3.3. Đánh giá kiểm soát hen và viêm mũi dị ứng theo nồng độ oxid
nitric khí thở ra ………………………………………………………………… 108
4.4. Kiểu hình của hen phế quản có viêm mũi dị ứng ………………………… 111
4.4.1. Kiểu hình hen theo tuổi khởi phát hen …………………………………. 111
4.4.2. Kiểu hình hen theo mức độ nặng của viêm mũi dị ứng …………… 112
4.4.3. Kiểu hình hen theo nồng độ IgE máu …………………………………… 113
4.4.4. Kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi …….. 114
4.4.5. Kiểu hình hen theo nồng độ oxid nitric khí thở ra ………………….. 116
4.4.6. Kiểu hình hen theo nồng độ oxid nitric mũi ………………………….. 119
4.4.7. Kiểu hình hen theo giá trị chức năng hô hấp …………………………. 120
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………….. 123
MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ……………………………………… 125
KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………………. 126
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại mức độ nặng của bệnh hen trước khi điều trị
theo GINA 2007 ………………………………………………………………… 17
Bảng 1.2. Đánh giá kiểm soát triệu chứng và nguy cơ tương lai theo hướng
dẫn của GINA 2016 ……………………………………………………………. 22
Bảng 2.1. Đánh giá mức độ kiểm soát hen theo GINA 2016 …………………… 46
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của các nhóm nghiên cứu …………………………….. 61
Bảng 3.2. Mức độ nặng của hen phế quản …………………………………………… 62
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của các yếu tố nhân trắc đến nồng độ oxid nitric mũi ….. 68
Bảng 3.4. Liên quan giữa oxid nitric mũi và phơi nhiễm khói thuốc lá ……… 68
Bảng 3.5. Mối liên quan giữa nồng độ oxid nitric mũi và chức năng hô hấp ….. 69
Bảng 3.6. Mối liên quan giữa nồng độ oxid nitric mũi và kết quả test lẩy da ….. 69
Bảng 3.7. Mối liên quan giữa nồng độ oxid nitric mũi với nồng độ IgE máu ….. 70
Bảng 3.8. Mối liên quan giữa nồng độ oxid nitric mũi với số lượng bạch cầu
ái toan trong máu ngoại biên ………………………………………………… 70
Bảng 3.9. Mối liên quan giữa nồng độ oxid nitric mũi và nồng độ oxid nitric
khí thở ra ………………………………………………………………………….. 71
Bảng 3.10. Mối liên quan giữa nồng độ oxid nitric mũi với sử dụng
corticosteroid tại mũi ………………………………………………………….. 71
Bảng 3.11. Thay đổi của chức năng hô hấp trong quá trình điều trị dự phòng ở
trẻ hen phế quản có viêm mũi dị ứng. ……………………………………. 73
Bảng 3.12. Điểm CARATkids xét theo mức độ viêm mũi dị ứng …………….. 75
Bảng 3.13. Mối tương quan giữa điểm CARATkids và mức độ kiểm soát hen
của GINA theo thời gian điều trị dự phòng. ……………………………. 76
Bảng 3.14. Sự phù hợp giữa bảng câu hỏi CARATkids và GINA ở thời điểm
1 tháng điều trị dự phòng. ……………………………………………………. 77Bảng 3.15. Mối liên quan giữa điểm CARATkids và mức độ kiểm soát hen
theo ACT theo thời gian điều trị dự phòng …………………………….. 77
Bảng 3.16. So sánh mức độ kiểm soát hen theo nồng độ oxid nitric khí thở ra
với GINA và ACT ……………………………………………………………… 82
Bảng 3.17. So sánh mức độ kiểm soát hen theo nồng độ oxid nitric khí thở ra
với CARATkids ………………………………………………………………… 82
Bảng 3.18. Kiểu hình hen theo tuổi khởi phát hen …………………………………. 84
Bảng 3.19. Kiểu hình hen theo mức độ của VMDƯ ………………………………. 85
Bảng 3.20. Kiểu hình hen theo nồng độ IgE máu ………………………………….. 86
Bảng 3.21. Kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi … 87
Bảng 3.22. Kiểu hình hen theo nồng độ FeNO ……………………………………… 88
Bảng 3.23. Kiểu hình hen theo nồng độ oxid nitric mũi ………………………….. 90
Bảng 3.24. Kiểu hình hen theo giá trị FEV1 …………………………………………. 91DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Mức độ nặng của viêm mũi dị ứng ……………………………………. 62
Biểu đồ 3.2. Phân bố mức độ nặng của hen theo viêm mũi dị ứng ……………. 63
Biểu đồ 3.3. Tiền sử mắc các bệnh dị ứng khác …………………………………….. 64
Biểu đồ 3.4. Đặc điểm test lẩy da với các dị nguyên hô hấp ……………………. 64
Biểu đồ 3.5. Nồng độ oxid nitric mũi của các nhóm đối tượng nghiên cứu … 65
Biểu đồ 3.6. Diện tích dưới đường cong ROC của oxid nitric mũi ở trẻ hen
phế quản có viêm mũi dị ứng ……………………………………………….. 66
Biểu đồ 3.7. Nồng độ oxid nitric mũi theo mức độ nặng của viêm mũi dị ứng … 67
Biểu đồ 3.8. Nồng độ oxid nitric mũi theo mức độ nặng của hen phế quản .. 67
Biểu đồ 3.9. Tần suất sử dụng SABA trong tháng ở trẻ HPQ có VMDƯ …… 72
Biểu đồ 3.10. Mức độ kiểm soát hen theo GINA …………………………………… 73
Biểu đồ 3.11. Mức độ kiểm soát hen theo ACT …………………………………….. 74
Biểu đồ 3.12. Điểm CARATkids theo thời gian điều trị …………………………. 74
Biểu đồ 3.13. Kiểm soát HPQ có VMDƯ theo CARATkids theo thời gian
điều trị dự phòng. ………………………………………………………………. 75
Biểu đồ 3.14. Mối tương quan của điểm CARATkids với điểm ACT tại thời
điểm 1 tháng điều trị dự phòng. ……………………………………………. 78
Biểu đồ 3.15. Điểm Cut-off của CARATkids ở nhóm hen không kiểm soát tại
thời điểm sau 1 tháng điều trị……………………………………………….. 79
Biểu đồ 3.16. Thay đổi nồng độ oxid nitric khí thở ra theo thời gian điều trị 80
Biểu đồ 3.17. Thay đổi nồng độ oxid nitric mũi theo thời gian điều trị ……… 81
Biểu đồ 3.18. Kiểm soát hen theo nồng độ FeNO theo thời gian điều trị …… 81
Biểu đồ 3.19. Sự thay đổi liều ICS hàng ngày trong quá trình điều trị ………. 83DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Hai cơ chế viêm đường hô hấp có tăng bạch cầu ái toan …………….. 8
Hình 1.2. Sơ đồ về giả thuyết cơ chế gây tái cấu trúc đường thở ……………… 10
Hình 1.3. Mô hình biểu thị quan hệ giữa HPQ và VMDƯ ………………………. 12
Hình 1.4. Sơ đồ biểu diễn sinh tổng hợp oxid nitric (NO) bằng việc chuyển Larginine thành L-citrullin qua isoenzymes oxid nitric synthase
(NOS) ………………………………………………………………………………. 26
Hình 1.5. Nguồn gốc của oxid nitric tại phế quản ………………………………….. 27
Hình 1.6. Tác động kép của oxid nitric trong bệnh lý học hen phế quản ……. 28
Hình 1.7. Nguồn gốc và nguyên lý đo oxid nitric mũi ……………………………. 33
Hình 2.1. Đường cong lưu lượng thể tích …………………………………………….. 49
Hình 2.2. Phím đo FeNO. ………………………………………………………………….. 51
Hình 2.3. Lựa chọn lưu lượng đo FeNO ………………………………………………. 52
Hình 2.4. Màn hình chỉ thị lưu lượng thở ra trong quá trình đo ……………….. 53
Hình 2.5. Màn hình kết quả ……………………………………………………………….. 54
Hình 2.6. Chọn lưu lượng thở ra khi đo oxid nitric mũi ………………………….. 55
Hình 2.7. Màn hình đo oxid nitric mũi: Bệnh nhân hít vào thở ra liên tục đạt
ngưỡng áp lực (mũi tên chỉ vào khu vực màu xanh lá cây) ……….. 56
Hình 2.8. Màn hình kết quả đo oxid nitric ……………………………………………. 5