Nghiên cứu tình trạng nhiễm sắt và kết quả điều trị thải sắt của bệnh nhân thalassemia

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu tình trạng nhiễm sắt và kết quả điều trị thải sắt của bệnh nhân thalassemia.Thalassemia là bệnh tan máu di truyền phổ biến nhất trên thế giới, theo báo cáo năm 2008 của liên đoàn thalassemia và của tổ chức y tế thế giới, có khoảng 7% dân số trên thế giới mang gen bệnh huyết sắc tố, 71% các nước trên thế giới bị ảnh hưởng, có trên 330000 trẻ em sinh ra hàng năm bị mắc bệnh; 1,1% các cặp vợ chồng sinh ra nguy cơ con mang bệnh. Bệnh phân bố có tính chất địa dư rõ rệt, tập trung nhiều ở Địa Trung Hải, Trung Đông và Đông Nam Á [1]. Theo kết quả bước đầu khảo sát tình trạng mang gen bệnh thalassemia trên toàn quốc năm 2017, hiện nay, ở Việt Nam, có khoảng trên 12 triệu người mang gen bệnh thalassemia. Người bị bệnh và mang gen bệnh có ở tất cả các tỉnh/thành phố, ở tất cả các dân tộc trên toàn quốc, tuy nhiên ở một số vùng đồng bào dân tộc, tỉ lệ mang gen và mắc bệnh khá cao. Hiện nay, có trên 20.000 người bị thalassemia cần phải điều trị cả đời và mỗi năm có thêm khoảng 8.000 trẻ em sinh ra bị bệnh thalassemia, trong đó có khoảng 2.000 trẻ bị bệnh mức độ nặng và khoảng 800 trẻ không thể ra đời do phù thai [2]. Bệnh gây ra những ảnh hưởng sâu sắc tới sự tăng trưởng, phát triển thể chất và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, đồng thời cũng tạo ra những gánh nặng về kinh tế và y tế cho gia đình bệnh nhân và cộng đồng.

Từ những năm 1970 tới nay, truyền máu định kỳ là biện pháp điều trị cơ bản cho bệnh thalassemia thể nặng, giúp kiểm soát thiếu máu và các biến chứng của nó, nhưng đồng thời cũng dẫn tới tích luỹ tăng dần sắt trong các mô cơ quan (tim, gan, các tuyến nội tiết…) [3]. Cơ thể không có cơ chế thải một lượng sắt dư thừa quá mức, do đó điều trị thải sắt là cần thiết và là biện pháp quan trọng thứ hai bên cạnh điều trị truyền máu trong điều trị bệnh nhân thalassemia [3]. Nếu tình trạng nhiễm sắt không được điều trị thích hợp sẽ gây ra nguy cơ biến chứng nặng nề về tim mạch, nội tiết, viêm gan…, và cuối cùng bệnh nhân sẽ tử vong do các biến chứng của nhiễm sắt [3].2
Trên thế giới, sự ra đời của thuốc thải sắt đường uống deferipron từ những năm 1980 đã mang lại thêm lựa chọn trong điều trị thải sắt cho bệnh nhân thalassemia do chi phí thấp và dễ dàng sử dụng hơn so với thuốc thải sắt đường tiêm truyền desferrioxamin [3]. Đồng thời, kỹ thuật chụp cộng hưởng từ T2* giúp đo lượng sắt trong các mô cơ quan được Anderson và cộng sự (2001), St Pierre và cộng sự (2005) phát triển đã giúp cho việc đo nồng độ sắt trong tim và gan được tiến hành một cách chính xác và thường quy hàng năm [4],[5], góp phần cải thiện đáng kể việc theo dõi hiệu quả điều trị thải sắt cũng như chất lượng cuộc sống của bệnh nhân thalassemia. Tại Việt Nam, bước đầu đã có một số nghiên cứu đánh giá tình trạng nhiễm sắt và điều trị thải sắt của bệnh nhân thalassemia như nghiên cứu Bùi Ngọc Lan và cộng sự (1998),
Nguyễn Thị Mai Lan (2011), … [6],[7], tuy nhiên việc đánh giá chỉ thông qua chỉ số ferritin huyết thanh, cho tới nay chưa có nghiên cứu nào ứng dụng chụp cộng hưởng từ đo lượng sắt trong gan và tim để đánh giá tình trạng nhiễm sắt và theo dõi hiệu quả điều trị thải sắt bằng deferipron trên bệnh nhi thalassemia. Nhằm mục đích đánh giá một cách chính xác nhất tình trạng nhiễm sắt tại các mô cơ quan (gan, tim) cũng như hiệu quả và tính an toàn của điều trị thải sắt bằng thuốc thải sắt đường uống deferipron trên các bệnh nhi thalassemia, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu:
“Nghiên cứu tình trạng nhiễm sắt và kết quả điều trị thải sắt của bệnh nhân thalassemia”.
Với mục tiêu:
1. Đánh giá tình trạng nhiễm sắt của bệnh nhân thalassemia tại bệnh viện Nhi trung ương từ 2014 – 2016.
2. Nhận xét kết quả điều trị thải sắt bằng deferipron của bệnh nhân thalassemia có nhiễm sắt tại bệnh viện Nhi trung ương từ 2014 – 2016

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………. i
LỜI CẢM ƠN ……………………………………………………………………………………ii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT …………………………… iv
MỤC LỤC ……………………………………………………………………………………….. v
DANH MỤC BẢNG………………………………………………………………………..viii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ……………………………………………………………………… x
DANH MỤC HÌNH ………………………………………………………………………….. xi
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU………………………………………………… 3
1.1. Bệnh thalassemia ……………………………………………………………………… 3
1.1.1. Dịch tễ học ……………………………………………………………………….. 3
1.1.2. Sinh bệnh học ……………………………………………………………………. 4
1.1.3. Chẩn đoán và phân loại thể bệnh thalassemia …………………………. 6
1.1.4. Điều trị bệnh thalassemia…………………………………………………….. 7
1.2. Nhiễm sắt ở bệnh nhân thalassemia và các phương pháp đánh giá
nhiễm sắt ………………………………………………………………………………………. 9
1.2.1. Điều hòa chuyển hóa sắt trong cơ thể…………………………………….. 9
1.2.2. Nguyên nhân gây nhiễm sắt ở bệnh nhân thalassemia…………….. 11
1.2.3. Độc tính từ nhiễm sắt………………………………………………………… 13
1.2.4. Các biện pháp đánh giá tình trạng nhiễm sắt…………………………. 17
1.3. Điều trị thải sắt ………………………………………………………………………. 24
1.3.1. Liệu pháp điều trị thải sắt…………………………………………………… 24
1.3.2. Thực hành kê đơn của các thuốc thải sắt………………………………. 26
1.3.3. Thuốc thải sắt đường uống deferipron………………………………….. 27
1.4. Các nghiên cứu về đánh giá nhiễm sắt và điều trị thải sắt ở bệnh nhân
thalassemia ………………………………………………………………………………….. 32
1.4.1. Các nghiên cứu đánh giá tình trạng nhiễm sắt ở bệnh nhân
thalassemia ………………………………………………………………………………. 32
1.4.2. Các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị thải sắt ở bệnh nhân
thalassemia ………………………………………………………………………………. 34vi
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………. 36
2.1. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………… 36
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 1 – đánh giá tình trạng nhiễm sắt 36
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 2 – nhận xét quả điều trị thải sắt
bằng deferipron ………………………………………………………………………… 36
2.2. Phương pháp nghiên cứu …………………………………………………………. 37
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ………………………………………………………….. 37
2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu …………………………………………………. 37
2.2.3. Các chỉ số nghiên cứu……………………………………………………….. 38
2.2.4. Các bước tiến hành …………………………………………………………… 41
2.3. Các tiêu chuẩn đánh giá, phân loại và phương pháp……………………… 43
2.3.1. Các tiêu chuẩn đánh giá, phân loại………………………………………. 43
2.3.2. Các phương pháp và kỹ thuật xét nghiệm …………………………….. 48
2.4. Phương pháp tính toán số liệu…………………………………………………… 51
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu………………………………………………………… 51
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU…………………………………………….. 53
3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân thalassemia trong nghiên cứu……….. 53
3.2. Đánh giá tình trạng nhiễm sắt của bệnh nhân thalassemia trong nghiên cứu. 54
3.2.1. Một số biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu ……. 54
3.2.2. Đánh giá mức độ nhiễm sắt của bệnh nhân thalassemia trong
nghiên cứu ………………………………………………………………………………. 55
3.2.3. Biểu hiện tổn thương tim của bệnh nhân thalassemia trong nghiên cứu… 57
3.2.4. Đánh giá mức độ nhiễm sắt theo thể bệnh của bệnh nhân thalassemia
trong nghiên cứu qua chỉ số ferritin huyết thanh, LIC và T2* tim ………… 58
3.2.5. Mối tương quan giữa các chỉ số ferritin huyết thanh, LIC, T2* tim
và LVEF………………………………………………………………………………….. 58
3.2.6. Mối liên quan giữa các chỉ số đánh giá mức độ nhiễm sắt – ferritin
huyết thanh, LIC và T2* tim……………………………………………………….. 62
3.3. Đánh giá kết quả điều trị thải sắt bằng deferipron………………………… 63
3.3.1. Đặc điểm chung bệnh nhi được điều trị thải sắt bằng deferipron. 63
3.3.2. Tải lượng sắt từ truyền máu của bệnh nhân được điều trị thải sắt 65
3.3.3. Đánh giá hiệu quả của deferipron trên ferritin huyết thanh ……… 66vii
3.3.4. Đánh giá hiệu quả của deferipron với nhiễm sắt ở gan……………. 68
3.3.5. Đánh giá hiệu quả của deferipron với nhiễm sắt ở tim ……………. 70
3.3.6. Đặc điểm của nhóm đáp ứng và không đáp ứng với điều trị thải sắt
bằng deferipron ………………………………………………………………………… 73
3.3.7. Các tác dụng phụ bất lợi của deferipron ở bệnh nhân nghiên cứu 78
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ………………………………………………………………… 80
4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu………………………… 80
4.2. Đánh giá tình trạng nhiễm sắt của bệnh nhân trong nghiên cứu ……… 82
4.2.1. Một số biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu ……. 82
4.2.2. Đánh giá mức độ nhiễm sắt của bệnh nhân thalassemia ………….. 84
4.2.3. Biểu hiện tổn thương tim của bệnh nhân thalassemia trong nghiên cứu.90
4.2.4. Đánh giá mức độ nhiễm sắt theo thể bệnh của bệnh nhân thalassemia 92
4.2.5. Mối tương quan giữa các chỉ số ferritin huyết thanh, LIC, T2* tim
và LVEF………………………………………………………………………………….. 92
4.2.6. Mối liên quan giữa các chỉ số đánh giá mức độ quá tải sắt ferritin
huyết thanh, LIC và T2* tim……………………………………………………….. 94
4.3. Đánh giá kết quả điều trị thải sắt bằng deferipron………………………… 96
4.3.1. Đặc điểm chung của các bệnh nhi được điều trị thải sắt bằng
deferipron………………………………………………………………………………… 96
4.3.2. Tải lượng sắt từ truyền máu của bệnh nhân được điều trị thải sắt 97
4.3.3. Đánh giá hiệu quả của deferipron trên ferritin huyết thanh ……… 99
4.3.4. Đánh giá hiệu quả của deferipron với nhiễm sắt ở gan………….. 101
4.3.5. Đánh giá hiệu quả của deferipron với nhiễm sắt ở tim ………….. 104
4.3.6. Đặc điểm của nhóm đáp ứng và không đáp ứng với điều trị thải sắt
bằng deferipron ………………………………………………………………………. 109
4.3.7. Các tác dụng phụ bất lợi của deferipron……………………………… 114
KẾT LUẬN…………………………………………………………………………………… 118
KIẾN NGHỊ………………………………………………………………………………….. 120
CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCviii
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tăng dự trữ sắt do truyền máu khi không thải sắt ………………… 12
Bảng 1.2: Phân độ nhiễm sắt trong gan theo LIC ……………………………….. 20
Bảng 1.3: Phân độ nhiễm sắt trong tim theo MRI T2* tim …………………… 22
Bảng 1.4: Đánh giá nhiễm sắt và chỉ định theo dõi điều trị ………………….. 25
Bảng 2.1: Đánh giá đặc điểm chung và tình trạng nhiễm sắt………………… 39
Bảng 2.2: Đánh giá kết quả điều trị thải sắt, tác dụng phụ bất lợi DFP…… 40
Bảng 2.3: Lịch kiểm tra xét nghiệm định kỳ đánh giá điều trị thải sắt……. 41
Bảng 2.4: Giới hạn bình thường Hemoglobin qua các độ tuổi………………. 43
Bảng 2.5. Tiêu chuẩn phân loại thalassemia theo truyền máu ………………. 44
Bảng 2.6: Phân độ nhiễm sắt trong gan…………………………………………….. 46
Bảng 2.7: Phân độ nhiễm sắt trong tim …………………………………………….. 47
Bảng 2.8: Các mức độ nhiễm sắt trong gan……………………………………….. 50
Bảng 2.9: Các mức độ nhiễm sắt trong tim ……………………………………….. 50
Bảng 3.1: Đặc điểm chung bệnh nhi nghiên cứu ………………………………… 53
Bảng 3.2: Đánh giá tình trạng nhiễm sắt theo SF ……………………………….. 55
Bảng 3.3: Đánh giá tình trạng nhiễm sắt gan theo LIC………………………… 56
Bảng 3.4: Đánh giá tình trạng nhiễm tim theo T2* tim ……………………….. 56
Bảng 3.5: Đánh giá phân suất tống máu thất trái – LVEF…………………….. 57
Bảng 3.6: Biểu hiện rối loạn nhịp tim qua điện tâm đồ ……………………….. 57
Bảng 3.7: Đánh giá mức độ nhiễm sắt theo thể bệnh…………………………… 58
Bảng 3.8: Mối liên quan giữa ferritin huyết thanh và nhiễm sắt gan nặng. 62
Bảng 3.9: Mối liên quan giữa ferritin huyết thanh và nhiễm sắt tim………. 62
Bảng 3.10: Mối liên quan giữa nhiễm sắt gan nặng và nhiễm sắt tim………. 63
Bảng 3.11. Đặc điểm chung bệnh nhi được điều trị thải sắt bằng DFP…….. 64
Bảng 3.12. Hiệu quả giảm nồng độ ferritin huyết thanh của DFP …………… 66
Bảng 3.13: Thay đổi nồng độ ferritin huyết thanh trước và sau điều trị thải
sắt bằng DFP …………………………………………………………………. 66
Bảng 3.14: Thay đổi LIC theo mức độ SF ………………………………………….. 67ix
Bảng 3.15: Thay đổi T2* tim theo mức độ SF …………………………………….. 68
Bảng 3.16: Hiệu quả giảm nhiễm sắt trong gan của bệnh nhân nghiên cứu
sau điều trị thải sắt bằng DFP …………………………………………… 68
Bảng 3.17: Thay đổi nồng độ LIC trước và sau điều trị thải sắt DFP ………. 68
Bảng 3.18: Thay đổi SF theo mức độ LIC ………………………………………….. 70
Bảng 3.19: Thay đổi T2* tim theo mức độ LIC …………………………………… 70
Bảng 3.20: Hiệu quả giảm nhiễm sắt trong tim của bệnh nhân nghiên cứu sau
điều trị thải sắt bằng DFP ………………………………………………… 70
Bảng 3.21: Thay đổi T2* tim trước và sau điều trị thải sắt bằng DFP ……… 71
Bảng 3.22: Thay đổi LVEF trước và sau điều trị thải sắt bằng DFP………… 72
Bảng 3.23: Thay đổi LVEF theo T2* trước và sau điều trị thải sắt………….. 72
Bảng 3.24: Thay đổi SF theo mức độ nhiễm sắt tim……………………………… 72
Bảng 3.25: Thay đổi LIC theo mức độ nhiễm sắt tim……………………………. 73
Bảng 3.26: Đặc điểm chung của nhóm đáp ứng và không đáp ứng với điều trị
thải sắt bằng DFP……………………………………………………………. 75
Bảng 3.27: Thay đổi SF của nhóm đáp ứng và không đáp ứng với điều trị
thải sắt bằng DFP……………………………………………………………. 76
Bảng 3.28: Thay đổi LIC của nhóm đáp ứng và không đáp ứng với điều trị
thải sắt bằng DFP……………………………………………………………. 77
Bảng 3.29: Thay đổi T2* tim của nhóm đáp ứng và không đáp ứng với điều
trị thải sắt bằng DFP ……………………………………………………….. 77
Bảng 3.30: Thay đổi LVEF của nhóm đáp ứng và không đáp ứng với điều trị
thải sắt bằng DFP……………………………………………………………. 78
Bảng 3.31. Tỷ lệ gặp các tác dụng phụ thường gặp do DFP ở bệnh nhân
nghiên cứu…………………………………………………………………….. 78
Bảng 3.32. Phân tính một số đặc điểm của những bệnh nhân phải dừng điều
trị do tác dụng phụ của thuốc DFP…………………………………….. 79
Bảng 4.1. So sánh hiệu quả giảm SF với các nghiên cứu khác ……………… 99
Bảng 4.2. So sánh hiệu quả giảm tích tụ sắt tại gan…………………………… 103x
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu…………………. 54
Biểu đồ 3.2: Tương quan nồng độ ferritin huyết thanh và LIC …………….. 59
Biểu đồ 3.3: Tương quan ferritin huyết thanh và T2* tim ……………………. 60
Biểu đồ 3.4: Tương quan ferritin huyết thanh và LVEF ………………………. 60
Biểu đồ 3.5: Tương quan LIC và T2* tim …………………………………………. 61
Biểu đồ 3.6: Tương quan T2* tim và LVEF………………………………………. 61
Biểu đồ 3.7: Tải lượng sắt từ truyền máu ………………………………………….. 65
Biểu đồ 3.8: Thay đổi tỷ lệ mức độ nhiễm sắt theo ferritin huyết thanh trước
và sau điều trị thải sắt bằng DFP……………………………………. 67
Biểu đồ 3.9: Thay đổi mức độ nhiễm sắt trong gan trước và sau điều trị thải
sắt bằng DFP ……………………………………………………………… 69
Biểu đồ 3.10: Thay đổi mức độ nhiễm sắt tim trước và sau điều trị thải sắt ….. 71
Biểu đồ 3.11: Thay đổi LIC sau 1 năm điều trị thải sắt bằng DFP…………… 7