Nghiên cứu tổng hợp một số tác nhân quang hoạt từ β-cyclodextrin để ứng dụng trong phân tích các chất quang hoạt bằng phương pháp điện di mao quản

Luận án Nghiên cứu tổng hợp một số tác nhân quang hoạt từ β-cyclodextrin để  ứng dụng trong phân tích các chất quang hoạt bằng phương pháp điện di mao quản. Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất  ?-CD  được công bố sau khi tìm thấy ứng dụng của các dẫn chất này trong nhiều lĩnh vực như bào chế dược phẩm, trong  phân tích  các  chất  quang  hoạt bằng  các phương  pháp  GC,  HPLC,  CE, ….Trong lĩnh vực tách đồng phân cũng có nhiều công trình nghiên cứu ứng dụng phương pháp CE với các kỹ thuật CZE, MEKC, ….và tác nhân quang hoạt thường dùng là  các dạng  ?,  ?,  ?-CD tự nhiên hay một số tác nhân quang hoạt chuyên biệt cho các dạng đồng phân,  thường  là  các  dẫn  chất  cyclodextrin.  Đề  tài  “Nghiên  cứu tổng hợp một số tác nhân quang hoạt từ beta-cyclodextrin để ứng dụng  trong phân tích các chất quang hoạt bằng phương pháp điện di mao quản” được thực hiện với các nội dung nghiên cứu sau: 

–  Tổng hợp ở qui mô phòng thí nghiệm và tiêu chuẩn hóa hai tác nhân  quang  hoạt  từ  ?-cyclodextrin  là  2-O-(2-hydroxypropyl)-?-cyclodextrin và 2-O-(2-hydroxybutyl)-?-cyclodextrin.

–  Ứng dụng các tác nhân quang ho?t tổng hợp để phân tích m?t s?ch?  ph?m  ch?a  dược  chất  quang  hoạt  bằng  phương  pháp  điện  di mao quản.

2. Tính cấp thiết của đề tài

Do  một  số  dạng  đồng  phân  quang  học  của  một  số  hoạt  chất  có hoạt  tính  mạnh  và  ít  tác  dụng  phụ,  nên  hiện  nay  ngành  công nghiệp dược phẩm đã và đang nghiên cứu đưa ra thị trường nhiều 

chế  phẩm  của  các  dạng  đồng  phân  riêng  lẻ.  Để  phân  biệt  các dạng  đồng  phân  là  một  điều  khó  khăn  nên  việc  phân  tách  các đồng phân quang học ngày càng trở thành vấn đề quan trọng trong lĩnh  vực  kiểm  nghiệm  dược  phẩm.  Trong  các  chuyên  luận  của 

Dược điển  (HPLC, GC), để tách các dạng đồng phân đòi hỏi phải có các cột sắc ký chuyên biệt rất đắt tiền. Đây là một trở ngại đối với các nhà phân tích, nhất là trong điều kiện còn nhiều khó khăn ở các phòng thí nghiệm nước ta.CE  là  kỹ  thuật  rất  hiệu  quả  trong  lĩnh  vực  phân  tích  đồng  phân quang học, hiện nay đang được phát triển ở các nước trên thế giới, nhưng  tại Việt  Nam  phương  pháp  này  chưa  được  phổ  biến rộng, đặc biệt trong lĩnh vực tách đồng phân cũng chưa được nghiên cứu và phát triển.

Trong phân tích các đồng phân quang học, tác nhân quang hoạt là yếu tố quyết định khả năng tách. Hiện nay, xu hướng của các nhà nghiên cứu là đi từ tác nhân phổ biến nhất là ?-CD (tính chọn lọc cao và giá thành rẻ hơn các dạng  ?-CD và  ?-CD) để tổng hợp ra nhiều tác nhân tách đồng phân chuyên biệt có tính chọn lọc cao hơn, tan dễ dàng trong các dung môi, giá thành rẻ nhằm tạo điều kiện  thuận lợi cho các nhà phân tích trong việc lựa chọn tác nhân tách đồng phân thích hợp trong điều kiện số lượng tác nhân quang hoạt được thương mại hóa còn rất ít.

Nghiên cứu của đề tài với mong muốn phát triển kỹ thuật  điện di mao quản và góp phần ứng dụng kỹ thuật này vào việc phân tích các đồng phân quang học, nhằm tạo điều kiện thuận lợi trong việc kiểm tra chất lượng các thuốc chứa hoạt chất có tính quang hoạt.

3. Những đóng góp mới của luận án

–  Đã xây dựng được quy trình tổng hợp  tác nhân quang hoạt  2-O-(2-hydroxypropyl)-?-CD  với  hi?u  su?t  62,7%;  độ  thế  trung  bình khoảng 6,3 và độ tinh khiết > 97%.

–  Đã xây dựng được quy trình tổng hợp  tác nhân quang hoạt  2-O-(2-hydroxybutyl)-?-CD  với  hiệu  suất  61,5%;  độ  thế  trung  bình kho?ng 5,3 và độ tinh khiết > 97%. 

–  Đã  tiêu  chuẩn  hóa  hai  sản  phẩm  2-O-(2-hydroxypropyl)-?-CD và 2-O-(2-hydroxybutyl)-?-CD. Trong đó, 2-O-(2-hydroxybutyl)-?-CD hiện nay chưa được thương mại hóa.

–  Cung cấp d đ?y d đ? các dữ liệu phổ NMR để giúp biện giải và xác định chắc chắn cấu trúc của 2-O-(2-hydroxypropyl)-?-CD và 2-O-(2-hydroxybutyl)-?-CD.  Cho  đến  nay,  trong  nước  chưa  có  một công trình nghiên cứu tổng hợp nào về hai chất này được công bố.

–  Đã ứng dụng hai tác nhân quang hoạt  2-O-(2-hydroxypropyl)-?-CD  và  2-O-(2-hydroxybutyl)-?-CD  để  xây  dựng  thành  công  các quy  trình  tách  các  đồng  phân  quang  học  của  7  dược  chất  quang hoạt  (amlodipin,  nefopam,  propranolol,  ofloxacin,  ketoconazol, 

miconazol, promethazin) bằng phương pháp điện di mao quản. Tất cả quy trình đều được khảo sát đầy đủ và chi tiết tất cả các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng tách đồng phân. 

4. Bố cục của luận án 

Luận án gồm: 122  trang, đặt vấn đề 3 trang, tổng quan 21 trang, đối tượng và phương pháp 13 trang, kết quả 49 trang, bàn luận 31 trang, kết luận và đề nghị 4 trang, những đóng góp mới của luận án  1  trang.  Luận  án  có  42  bảng,  103  hình,  3  sơ  đồ,  100  tài  liệu tham khảo (5 tiếng Việt, 95 tiếng Anh), và 93 phụ lục

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT

1.  Bộ Y Tế (2009), Dược Điển Việt Nam IV, Hộ i Đồ ng Dượ c Điể n Việ t Nam, 

Nhà xuấ t bả n Y họ c – Hà Nộ i, tr. 46-519, PL-135.

2.  Bộ Y Tế (2007), Dược thư quốc gia, Nhà xuấ t bả n Y họ c – Hà Nộ i, tr. 98-433, 1234.

3.  Trương Thế Kỷ (2006), Hóa hữu cơ tập I và II, Nhà xuấ t bả n Y họ c, TP. Hồ Chí Minh, tr. 54, 68, 173-175, 246-247.

4.  Đặ ng Như Tại (1999), Cơ sở hóa học lập thể, Nhà xuấ t bả n Giao dục, tr. 34-46.

5.  Lê Ngọc Thạch (2001), Hóa học lập thể, Nhà xuấ t bả n Đạ i họ c Quố c gia TP. 

Hồ Chí Minh, tr. 141-163