Nghiên cứu ứng dụng chỉ số Fibroscan và APRI trong theo dõi điều trị viêm gan C mạn tính
Luận văn Nghiên cứu ứng dụng chỉ số Fibroscan và APRI trong theo dõi điều trị viêm gan C mạn tính.Viêm gan vi rút C (VGVR C) do vi rút viêm gan C (HCV) gây nên, được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1989 bởi Choo và cộng sự [1]. Hiện nay bệnh viêm gan C là một vấn đề y tế toàn cầu vì bệnh có xu hướng ngày càng tăng và được xem như là một trong các nguyên nhân chính gây ra viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan. Mặc dù điều trị viêm gan C đã có nhiều thành công và đạt được những bước tiến quan trọng song còn gặp phải nhiều khó khăn như: chi phí điều trị cao, nhiều tác dụng không mong muốn (hội chứng giả cúm, mất ngủ, giảm hồng cầu, giảm bạch cầu…). Trên thế giới có trên 170 triệu người nhiễm HCV, chiếm khoảng 3% dân số và 500.000 người tử vong mỗi năm do HCV gây ra [2], [3]. Tại Việt Nam hiện chưa có số liệu chính xác về số người mắc VRVG C trong cả nước và cũng chưa có vac xin phòng bệnh này.
Chẩn đoán các giai đoạn xơ hóa và xơ gan do HCV gây ra là vấn đề cần thiết trong việc tiên lượng và quyết định điều trị thuốc kháng vi rút cho bệnh nhân [4]. Hiện nay sinh thiết gan vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán các giai đoạn xơ hóa và xơ gan. Tuy nhiên sinh thiết gan có giá thành cao, là một thủ thuật xâm lấn với nguy cơ có nhiều biến chứng, chiếm khoảng 0,57% các trường hợp được sinh thiết gan [5]. Sau sinh thiết bệnh nhân phải nằm viện ít nhất 6-8h. Hơn nữa khi sinh thiết chỉ lấy được khoảng 1/50.000 cấu trúc của gan và nếu không lấy đúng vị trí xơ chúng ta sẽ bỏ sót tổn thương và đánh giá sai giai đoạn xơ hóa [6],[7].
Cho đến nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu sử dụng các phương pháp đơn giản để chẩn đoán giai đoạn xơ hóa và xơ gan với độ chính xác cao như: siêu âm Fibroscan, chỉ số FibroTest, chỉ số APRI, chỉ số Forns… . Trong các phương pháp đó có chỉ số Fibroscan và APRI được áp dụng rộng rãi với nhiều ưu điểm như: là phương pháp không xâm lấn, đơn giản, rẻ tiền và dễ áp dụng trong thực hành lâm sàng.
Bên cạnh việc sử dụng chỉ số Fibroscan và APRI để đánh giá các giai đoạn xơ hóa và xơ gan thì trên thế giới đã có những công trình nghiên cứu sử dụng chỉ số Fibroscan để theo dõi điều trị viêm gan B, C mạn tính. Các nhà khoa học sử dụng chỉ số này để đánh giá sự tiến triển xơ hóa của gan trong quá trình điều trị thuốc kháng vi rút mà không cần sinh thiết gan- một thăm dò rất khó thuyết phục làm lại lần 2 ở bệnh nhân viêm gan mạn. Ở Việt Nam có rất ít nghiên cứu về các chỉ số này trong theo dõi điều trị viêm gan, thay đổi mức độ xơ hóa.
Vì vây để tìm hiểu sâu hơn về vấn đề này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với đề tài: “Nghiên cứu ứng dụng chỉ sổ Fibroscan và APRI trong theo dõi điều trị viêm gan C mạn tính’” với hai mục tiêu:
1. Nghiên cứu sự thay đổi chỉ số Fibroscan, APRI ở bệnh nhân viêm gan C mạn tỉnh điều trị phác đồ Interferon và Ribavirin.
2. So sánh chỉ số Fibroscan và APRI trong theo dõi điều trị bệnh nhân viêm gan C mạn tỉnh trước và sau điều trị 6 tháng theo phác đồ INF vàRBV.
1. Choo Q.L, Kuo G, Weiner A.J, et al.(1989). Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science, 244(4902): p. 359-62.
2. Wandeler G, Dufour J.F, Bruggmann P, et al.(2015). Hepatitis C: a changing epidemic. Swiss Med Wkly, 6(145).
3. Selimovic D, El-Khattouti A, Ghozlan H, et al.(2012). Hepatitis C virus- related hepatocellular carcinoma: An insight into molecular mechanisms and therapeutic strategies. World JHepatol, 4(12): p. 342-55.
4. Dienstag J.L.(2002). The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology, 36(5 Suppl 1): p. S152-60.
5. Cadranel J.F, Rufat P, and Degos F.(2000). Practices of liver biopsy in France: results of a prospective nationwide survey. For the Group of Epidemiology of the French Association for the Study of the Liver (AFEF). Hepatology, 32(3): p. 477-81.
6. Afdhal N.H. and Nunes D.(2004). Evaluation of liver fibrosis: a concise review. Am J Gastroenterol, 99(6): p. 1160-74.
7. Regev A, Berho M, Jeffers L.J, et al.(2002). Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. Am J Gastroenterol, 97(10): p. 2614-8.
8. Muhlberger N, Schwarzer R, Lettmeier B, et al.(2009). HCV-related burden of disease in Europe: a systematic assessment of incidence, prevalence, morbidity, and mortality. BMC Public Health, 9(34): p. 1471-2458.
9. WHO.(1999). Hepatitis C–global prevalence (update). Wkly Epidemiol Rec, 74(49): p. 425-7.
10. Saraswat V, Norris S, de Knegt R.J, et al.(2015). Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in select countries – volume 2. J Viral Hepat, 1: p. 6-25.
11. Cornberg M, Razavi H.A, Alberti A, et al.(2011). A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver Int, 2: p. 30-60.
12. Rantala M and van de Laar M.J.(2008). Surveillance and epidemiology of hepatitis B and C in Europe – a review. Euro Surveill, 13(21): p. 18880.
13. Trịnh Thị Ngọc (2001), Tình trạng nhiêm các virus viêm gan A, B, C, D, E ở các bệnh nhân viêm gan virus tại một số tỉnh phía Bắc Việt Nam, Viện vệ sinh dịch tễ TW.
14. Nguyễn Đăng Mạnh.(2011). Nhiễm virus viêm gan C ở bệnh nhân viêm gan, xơ gan, ung thư gan và đặc điểm lâm sàng, cân lâm sàng của viêm gan C. Tạp chỉ Thông tin y dược, 11: p. 22-24.
15. Phạm Hoàng Phiệt.(2013). Bản đồng thuận xử trí viêm gan virus C. Hội
gan mật Việt Nam.
16. Bùi Hữu Hoàng, Đinh Lý Dạ Hương,Võ Thị Mỹ Dung và cộng sự (2000), Viêm gan siêu vi C từ cẩu trúc siêu vi đến điều trị, NXB Y học chi nhánh TPHCM.
17. Wang G.P, Sherrill-Mix S.A, Chang K.M, et al.(2010). Hepatitis C virus transmission bottlenecks analyzed by deep sequencing. J Virol, 84(12): p. 6218-28.
18. Rehermann B and Nascimbeni M.(2005). Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. Nat Rev Immunol, 5(3): p. 215-29.
19. Bộ y tế và Bệnh viện Bạch Mai (2011), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa, NXB Y học, Hà Nội, 522- 525.
20. Davis G.L, Krawczynski K and Szabo G (2007). Hepatitis C virus infection–pathobiology and implications for new therapeutic options. DigDis Sci. 52(4): p. 857-75.
21. Hoang Trọng Thảng (2006), Bệnh Tiêu hóa Gan- Mật. NXB Y học, Hà Nội. 32- 36, 269-297.
22. Hadziyannis S.J.(1998). Skin diseases associated with hepatitis C virus infection. J Eur Acad Dermatol Venereol. 10(1): p. 12-21.
23. Davison S.M, Mieli-Vergani G, Sira J, et al.(2006). Perinatal hepatitis C virus infection: diagnosis and management. Arch Dis Child. 91(9): p. 781-5.
24. Esteban J.I, Sauleda S and Quer J.(2008). The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. JHepatol. 48(1): p. 148-62.
25. John-Baptiste A, Krahn M, Heathcote J, et al.(2010). The natural history of hepatitis C infection acquired through injection drug use: meta-analysis and meta-regression. JHepatol. 53(2): p. 245-51.
26. Alcolado R, Arthur M.J and Iredale J.P.(1997). Pathogenesis of liver fibrosis. Clin Sci (Lond). Feb;92(2):103-12.
27. Ismail M.H and Pinzani M.(2009). Reversal of liver fibrosis. Saudi J Gastroenterol. 15(1): p. 72-9.
28. Bộ y te (2001), Hướng dẫn quy trình kỹ thuật bệnh viện. Sinh thiết gan mù (Kim Meghini), NXB Y học, Hà Nội.
29. Lê Đình Vĩnh Phúc và Phan Thanh Hải.(2006). Kỹ thuật đo độ đàn hồi của gan: một phương pháp mới không xâm nhập định lượng xơ hóa gan. Siêu âm ngày nay. 44(2): p. 2-3.
30. Al-Ghamdi A.S.(2007). Fibroscan: a noninvasive test of liver fibrosis assessment. Saudi J Gastroenterol. 13(3): p. 147-9.
31. Lamproye A, Belaiche J and Delwaide J.(2007). The FibroScan: a new non invasive method of liver fibrosis evaluation. Rev Med Liege. p. 68-72.
32. Ogawa E, Furusyo N, Toyoda K, et al.(2009). The longitudinal quantitative assessment by transient elastography of chronic hepatitis C patients treated with pegylated interferon alpha-2b and ribavirin. Antiviral Res. 83(2): p. 127-34.
33. Wai C.T, Greenson J.K, Fontana R.J, et al.(2003). A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 38(2): p. 518-26.
34. Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, et al.(2006). Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study. Gut. 55(3): p. 403-8.
35. de Ledinghen V, Le Bail B, Rebouissoux L, et al.(2007). Liver stiffness measurement in children using FibroScan: feasibility study and comparison with Fibrotest, aspartate transaminase to platelets ratio index, and liver biopsy. JPediatr Gastroenterol Nutr. 45(4): p. 443-50.
36. Bae R.C, Cho H.J, Oh J.T, et al.(2010). Clinical factors influencing liver stiffness as measured by transient elastography (Fibroscan) in patients with chronic liver disease. Korean J Hepatol. 16(2): p. 123-30.
37. Alvarez D, Anders M, Mella J, et al.(2012). Usefulness of transient elastography (Fibroscan(R)) in the assessment of fibrosis in patients with chronic liver disease. Medicina. 72(1): p. 10-4.
38. Kim J.H, Kim M.N, Han K.H, et al.(2015). Clinical application of transient elastography in patients with chronic viral hepatitis receiving antiviral treatment. Liver Int. 35(4): p. 1103-15.
39. Vergniol J, Foucher J, Castera L, et al.(2009). Changes of non-invasive markers and FibroScan values during HCV treatment. J Viral Hepat. 16(2): p. 132-40.
40. Martinez S.M, Foucher J, Combis J.M, et al.(2012). Longitudinal liver stiffness assessment in patients with chronic hepatitis C undergoing antiviral therapy. PLoS One. 7(10): p. 17.
41. Hezode C, Castera L, Roudot-Thoraval F, et al.(2011). Liver stiffness diminishes with antiviral response in chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 34(6): p. 656-63.
42. Wang J.H, Changchien C.S, Hung C.H, et al.(2010). Liver stiffness decrease after effective antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C: Longitudinal study using FibroScan. J Gastroenterol Hepatol. 25(5): p. 964-9.
43. Arima Y, Kawabe N, Hashimoto S, et al.(2010). Reduction of liver stiffness by interferon treatment in the patients with chronic hepatitis C. Hepatol Res. 40(4): p. 383-92.
44. Hung C.H, Kuo F.Y, Wang J.H, et al.(2006). Impact of steatosis on long-term histological outcome in chronic hepatitis C after antiviral therapy. Antivir Ther. 11(4): p. 483-9.
45. Đào Nguyên Khải (2008), Nghiên cứu chỉ số fibroscan trong fibrosis và xơ gan, Bộ môn nội tổng hợp, Đại học Y Hà Nội.
46. Nguyễn Đức Toàn (2008), Nghiên cứu về chỉ số fibroscan trong bệnh viêm gan mạn, Bộ môn nội tổng hợp, Trường Đại học Y Hà Nội.
47. Shaikh S, Memon M.S, Ghani H, et al.(2009). Validation of three non¬invasive markers in assessing the severity of liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Coll Physicians Surg Pak. 19(8): p. 478-82.
48. Borsoi Viana M.S, Takei K, Collarile Yamaguti D.C, et al.(2009). Use of AST platelet ratio index (APRI Score) as an alternative to liver biopsy for treatment indication in chronic hepatitis C Ann Hepatol. 8(1): p. 26-31.
49. Martinez S.M, Fernandez-Varo G, Gonzalez P, et al.(2011). Assessment of liver fibrosis before and after antiviral therapy by different serum marker panels in patients with chronic hepatitis C Aliment Pharmacol Ther. 33(1): p. 138-48.
50. Samiullah S, Bikharam D, and Musarat K.(2012). Validity of aspartate aminotransferase to platelet ratio index as predictor of early viral response in patients with hepatitis C treated by interferon-based therapy. J Pak Med Assoc. 62(10): p. 1008-11.
51. Halfon P, Carrat F, Bedossa P, et al.(2009). Effect of antiviral treatment on serum markers of liver fibrosis in HIV-hepatitis C virus-coinfected patients: the Fibrovic 2 Study – ANRS HC02. Antivir Ther. 14(2): p. 211-9.
52. Phạm Trung Dũng (2012), Nghiên cứu ứng dụng của số lượng tiểu cầu, tỷ lệ AST/ ALT, APRI, FORNS trong đánh giá tinh trạng xơ hóa gan, Bộ môn Nội tổng hợp, Đại học Y Hà Nội.
53. Nguyễn Thùy Dung (2012), Nghiên cứu đặc điếm lâm sàng, cận lâm sàng và bước đầu đánh giá một số chỉ số APRI và Fibroscan ở bệnh nhân viêm gan mạn do vi rút viêm gan C, Bộ môn Truyền Nhiễm, Đại học Y Hà Nội.
54. Bộ y tế (2013), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan vi rút C.
55. Nguyễn Thế Khánh và Phạm Tử Dương (2005), Xét nghiệm sử dụng trong lâm sàng, NXB Y học, Hà Nội.
56. Wong G.L, Wong V.W, Choi P.C, et al.(2011). On-treatment monitoring of liver fibrosis with transient elastography in chronic hepatitis B patients. Antivir Ther. 16(2): p. 165-72.
57. Nguyễn Thị Phương (2012), Nghiên cứu chỉ số Fibrotest trong đánh giá mức xơ hóa của gan ở bệnh nhân viêm gan mạn tỉnh, Bộ môn Nội tổng hợp, Trường Đại học Y Hà Nội.
58. Lê Thị Sâm (2012), Đánh giá kết quả và tác dụng không mong muốn trong điều trị viêm gan vi rút C mạn tỉnh theo phác đồ: Peginterferon alpha 2a và Ribavirin, Bộ môn Nội tổng hợp, Đại học Y Hà Nội.
ĐẶT VẤN ĐỀ Nghiên cứu ứng dụng chỉ số Fibroscan và APRI trong theo dõi điều trị viêm gan C mạn tính
Chương 1: TỔNG QUAN 5
1.1. Đại cương về vi rút viêm gan C 5
1.1.1. Dịch tễ học viêm gan C 5
1.1.2. Các con đường lây truyền HCV 7
1.1.3. Chu trình nhân lên của vi rút viêm gan C 8
1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, diễn biến và hâu quả của VGVR C …. 9
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng VGVR C 9
1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng 11
1.2.3. Diễn biến và hâu quả của VGVR C 13
1.3. Xơ hóa gan và sử dụng các test đánh giá xơ hóa gan 13
1.3.1. Xơ hóa gan 13
1.3.2. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan 14
1.4. Các nghiên cứu sử dụng các test xơ hóa trong theo dõi điều trị viêm
gan và xơ gan 19
1.4.1. Các nghiên cứu về chỉ số Fibroscan 19
1.4.2. Các nghiên cứu về chỉ số APRI 22
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CƯU 25
2.1. Đối tượng nghiên cứu 25
2.2. Phương pháp nghiên cứu 26
2.3. Các chỉ số nghiên cứu 27
2.3.1. Các chỉ số đánh giá về đặc điểm lâm sàng của bệnh viêm gan vi rút
C mạn tính 27
2.3.2. Các chỉ số về cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan vi rứt C mạn tính … 28
2.4. Các tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu 28
2.4.1. Đánh giá độ xơ hóa gan bằng siêu âm Fibroscan 28
2.4.2. Đánh giá độ xơ hóa gan bằng chỉ số APRI 30
2.4.3. Đánh giá mối tương quan giữa chỉ số Fibroscan và APRI 31
2.5. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu 31
2.6. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu 32
2.7. Đạo đức nghiên cứu 32
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33
3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 33
3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới 33
3.1.2. Yeu tố nguy cơ lây nhiễm 34
3.1.3. Lý do đến khám 35
3.1.4. Xét nghiệm huyết học 36
3.1.5. Xét nghiệm sinh hóa máu 37
3.1.6. HCV- RNA 39
3.1.7. Genotyp 39
3.2. Sự thay đổi chỉ số Fibroscan và APRI ở nhóm bệnh nhân viêm gan C mạn . 40
3.2.1. Sự thay đổi chỉ số Fibroscan ở nhóm nghiên cứu 40
3.2.2. Sự thay đổi chỉ số APRI ở nhóm nghiên cứu 42
3.2.3. Mối liên quan giữa chỉ số Fibroscan và APRI ở bệnh nhân viêm
gan C mạn 44
3.3. Sự thay đổi chỉ số Fibroscan và APRI ở nhóm bệnh nhân VGVR C
mạn tính điều trị theo phác đồ chuẩn 45
3.3.1. Sự thay đổi chỉ số Fibroscan ở nhóm bệnh nhân VGVR C mạn tính
điều trị theo phác đồ chuẩn 45
3.3.2. Sự thay đổi chỉ số APRI ở nhóm bệnh nhân VGVR C mạn tính
điều trị theo phác đồ chuẩn 50
Chương 4: BÀN LUẬN 54
4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 54
4.2. Sự thay đổi chỉ số Fibroscan và APRI ở nhóm nghiên cứu 59
4.3. Sự thay đổi chỉ số Fibroscan và APRI ở nhóm bệnh nhân VGVR C
mạn tính điều trị theo phác đồ INF và RBV 64
KẾT LUẬN 72
TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo yếu tố nguy cơ lây nhiễm 34
Bảng 3.2: Lý do đến khám 35
Bảng 3.3: Thay đổi tế bào máu ngoại vi ở nhóm nghiên cứu 36
Bảng 3.4: Thay đổi chức năng gan ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 37
Bảng 3.5: Tải lượng vi rút viêm gan C ở nhóm nghiên cứu 39
Bảng 3.6: Giá trị trung bình chỉ số Fibroscan ở nhóm nghiên cứu 40
Bảng 3.7: Chỉ số Fibroscan trung bình theo nồng độ vi rút ở nhóm nghiên
cứu 40
Bảng 3.8: Chỉ số Fibroscan trung bình theo genotyp ở nhóm nghiên cứu 41
Bảng 3.9: Giá trị trung bình chỉ số APRI ở nhóm nghiên cứu 42
Bảng 3.10: Chỉ số APRI trung bình theo nồng độ vi rút ở nhóm nghiên cứu 42
Bảng 3.11: Chỉ số APRI trung bình theo genotyp ở nhóm nghiên cứu 43
Bảng 3.12: Sự thay đổi chỉ số Fibroscan trước và sau điều trị 6 tháng 45
Bảng 3.13: Sự thay đổi chỉsốFibroscan ở nhóm bệnh nhân cóđáp ứng sinh hóa…. 47
Bảng 3.14: Sự thay đổi chỉ số Fibroscan ở nhóm không đáp ứng sinh hoá 47
Bảng 3.15: Sự thay đổi chỉ số Fibroscan ở nhóm bệnh nhân có đáp ứng vi rút 48
Bảng 3.16: Sự thay đổi chỉ số Fibroscan theo các genotyp 49
Bảng 3.17: Sự thay đổi chỉ số APRI của bệnh nhân trước và sau điều trị 6
tháng 50
Bảng 3.18: Sự thay đổi chỉ số APRI ở nhóm bệnh nhân có đáp ứng sinh hóa …. 51 Bảng 3.19: Sự thay đổi chỉ số APRI ở nhóm bệnh nhân không có đáp ứng
sinh hóa 52
Bảng 3.20: Sự thay đổi chỉsố APRI ở nhóm bệnh nhân có đáp ứng vi rút 52
Bảng 3.21: Sự thay đổi chỉ số APRI theo các genotyp 53
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi 33
Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới 34
Biểu đồ 3.3: Đặc điểm genotyp viêm gan C ở nhóm nghiên cứu 39
Biểu đồ 3.4: Mối tương quan giữa chỉ số Fibroscan và APRI ở nhóm bệnh
nhân nghiên cứu 44
Biểu đồ 3.5: Mối tương quan giữa chỉ số Fibroscan và APRI trong nhóm
bệnh nhân có genotyp 1 44
Biểu đồ 3.6: Mối tương quan giữa chỉ số Fibroscan và APRI trong nhóm
bệnh nhân có genotyp 6 45
Biểu đồ 3.7: Phân bố tỉ lệ giảm Fibroscan ở nhóm nghiên cứu 46
Biểu đồ 3.8: Phân bố tỉ lệ giảm APRI ở nhóm nghiên cứu 51
Hình 1.1: Phân bố tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C trên thế giới 6
Hình 1.2: Phân bố tỉ lệ các con đường lây nhiễm vi rút viêm gan C 8
Hình 1.3: Sơ đồ đơn giản hóa chu trình nhân lên của vi rút 8
Hình 1.4: Diễn biến tự nhiên và hâu quả của VGVR C 13
Hình 1.5: Hình ảnh siêu âm và nguyên lý hoạt động của máy Fibroscan. … 16
Hình 1.6: Ket quả Fibro scan 16