Nghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật VMAT) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗ

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật VMAT) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗ.Ung thư cổ tử cung là ung thư thường gặp đứng thứ tư về tỷ lệ mới mắc cũng như tỉ lệ tử vong do ung thư ở nữ giới.1 Theo Globocan năm 2022, trên thế giới ước tính có 661.044 ca mới mắc và 348.186 ca tử vong do ung thư cổ tử cung, trong số đó có 69.886 ca mới mắc và 38.703 ca tử vong ở khu vực Đông Nam Á, chiếm thứ 2 về tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong chỉ sau ung thư vú.1 Tại Việt Nam tỷ lệ mới mắc và tỉ lệ tử vong do ung thư cổ tử cung chuẩn hóa theo tuổi tương ứng là 7,1/100.000 phụ nữ và 3,8/100.000 phụ nữ.2 Chiến lược điều trị ung thư cổ tử cung tùy thuộc vào giai đoạn bệnh.
Ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm có thể chữa khỏi, trong khi đó ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗ (FIGO IB3-IVA) lại là thách thức của điều trị bởi tỉ lệ thất bại sau điều trị cao (sống thêm 5 năm khoảng 55%).3 Phác đồ chuẩn trong điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗ là hóa xạ đồng thời bao gồm xạ trị ngoài kết hợp đồng thời với hóa chất (cisplatin) và xạ trị áp sát nhằm nâng liều tại cổ tử cung, đây là phác đồ được khuyến cáo trong hướng dẫn điều trị của các hiệp hội xạ trị quốc tế.4,5 Trong hai thập kỉ qua, xạ trị ngoài chuyển từ xạ trị 2 chiều (2D) dựa trên mốc xương sang xạ trị 3 chiều (3D-CRT) với hình ảnh 3D đã giúp xác định vị trí và thể tích xạ trị cũng như cơ quan nguy cấp, và bước tiến mới hơn nữa là xạ trị điều biến liều (IMRT), xạ trị điều biến thể tích hình cung (VMAT) đã giúp tăng khả năng phân bố liều xạ cao tại thể tích điều trị và giảm liều xạ tại cơ quan nguy cấp.

Xạ trị VMAT lần đầu được giới thiệu vào năm 2007 là một kỹ thuật xạ trị mới cho phép lập kế hoạch xạ trị tương đương với kế hoạch xạ trị điều biến liều nhưng rút ngắn thời gian phát xạ.6 Ngoài ra, việc áp dụng hướng dẫn hình ảnh trong xạ trị bằng việc sử dụng thiết bị chụp cắt lớp (CBCT) được gắn trên đầu máy gia tốc để thực hiện chụp cắt lớp hằng ngày trong quá trình điều trị nhằm2 điều chỉnh sai số trong xạ trị giúp tăng độ chính xác của xạ trị.7,8 Bên cạnh những tiến bộ trong xạ ngoài, tiến bộ trong xạ trị áp sát ung thư cổ tử cung được đánh dấu bằng việc thay thế xạ trị áp sát 2D dựa trên liều điểm A bằng xạ trị áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh 3D đã được chứng minh giúp cải thiện một cách có ý nghĩa tỉ lệ kiểm soát tại chỗ cũng như giảm tác dụng không mong muốn của xạ trị thông qua các thử nghiệm lâm sàng đơn và đa trung tâm.9–12 Sự kết hợp xạ ngoài với kỹ thuật VMAT và xạ áp sát 3D trong điều trị ung thư cổ tử cung đã được khuyến cáo sử dụng trong hướng dẫn điều trị ung thư cổ tử cung của hiệp hôi xạ trị ung thư châu Âu.5
Tại Việt Nam, việc áp dụng kỹ thuật xạ ngoài VMAT và xạ áp sát 3D trong điều trị ung thư cổ tử cung chưa được triển khai đồng bộ tại các cơ sở.
Bệnh viện K bắt đầu triển khai sử dụng xạ trị VMAT và xạ áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh 3D từ năm 2017. Tuy nhiên do hạn chế về trang thiết bị cũng như đòi hỏi nhiều thời gian cho đào tạo nhân lực cũng như thời gian thực hiện kỹ thuật VMAT và xạ áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh 3D, việc kết hợp đồng bộ kỹ thuật VMAT với xạ áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh 3D trong ung thư cổ tử cung chưa thành phác đồ chuẩn tại Việt Nam. Do vậy, hiện tại chưa có nhiều dữ liệu về hiệu quả cũng như tác dụng không mong muốn của phương pháp này trên bệnh nhân ung thư cổ tử cung ở Việt Nam.
Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với 2 mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật xạ trị VMAT và xạ áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh 3D trên bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗ tại Bệnh viện K giai đoạn 2021-2024.
2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 3
1.1. Đặc điểm giải phẫu ……………………………………………………………………… 3
1.2. Dịch tễ và các yếu tố nguy cơ của ung thư cổ tử cung ……………………… 4
1.2.1. Dịch tễ………………………………………………………………………………….. 4
1.2.2. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư cổ tử cung ………………………………. 6
1.3. Con đường lan tràn ung thư cổ tử cung ………………………………………….. 7
1.4. Chẩn đoán ung thư cổ tử cung ………………………………………………………. 9
1.4.1. Triệu chứng lâm sàng …………………………………………………………….. 9
1.4.2. Cận lâm sàng……………………………………………………………………….. 10
1.4.3. Chẩn đoán xác định………………………………………………………………. 12
1.4.4. Chẩn đoán giai đoạn bệnh……………………………………………………… 12
1.4.5. Chẩn đoán mô bệnh học………………………………………………………… 12
1.5. Điều trị ung thư cổ tử cung …………………………………………………………. 14
1.5.1. Ung thư CTC giai đoạn tại chỗ………………………………………………. 14
1.5.2. Ung thư CTC giai đoạn IA1 ………………………………………………….. 14
1.5.3. Ung thư CTC giai đoạn IA2 ………………………………………………….. 15
1.5.4. Ung thư CTC giai đoạn IB1, IB2 và IIA1 ……………………………….. 15
1.5.5. Ung thư CTC giai đoạn tiến triển tại chỗ ………………………………… 17
1.5.6. Ung thư CTC giai đoạn IVB………………………………………………….. 19
1.6. Kỹ thuật xạ trị trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗ … 19
1.6.1. Xạ trị ngoài …………………………………………………………………………. 19
1.6.2. Xạ trị áp sát …………………………………………………………………………. 23
1.7. Đặc điểm về thuốc cisplatin sử dụng trong phác đồ……………………….. 30
1.8. Tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị hóa xạ trị đồng thời …. 311.9. Một số nghiên cứu ngoài nước và trong nước về điều trị ung thư cổ
tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗ……………………………………………………… 36
1.9.1. Nghiên cứu ngoài nước…………………………………………………………. 36
1.9.2. Nghiên cứu trong nước …………………………………………………………. 41
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 44
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu………………………………………………… 44
2.2. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………… 44
2.3. Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu……………………………………………………. 45
2.4. Nội dung nghiên cứu………………………………………………………………….. 46
2.4.1. Quy trình nghiên cứu ……………………………………………………………. 46
2.4.2. Các biến số và chỉ số nghiên cứu……………………………………………. 58
2.5. Công cụ và kỹ thuật thu thập số liệu…………………………………………….. 65
2.6. Xử lý và phân tích số liệu …………………………………………………………… 65
2.7. Sai số và biện pháp khống chế sai số……………………………………………. 66
2.8. Đạo đức trong nghiên cứu…………………………………………………………… 67
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………. 70
3.1. Kết quả điều trị………………………………………………………………………….. 70
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng…………………………………………… 70
3.1.2. Đặc điểm điều trị và liều lượng xạ trị……………………………………… 74
3.1.3. Đáp ứng điều trị …………………………………………………………………… 78
3.1.4. Đặc điểm tái phát, di căn ………………………………………………………. 79
3.1.5. Tỉ lệ kiểm soát bệnh và sống thêm …………………………………………. 80
3.2. Tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị………………………….. 91
3.2.1. Tác dụng không mong muốn cấp……………………………………………. 91
3.2.2. Các yếu tố liên quan tới tác dụng không mong muốn cấp …………. 93
3.2.3. Tác dụng không mong muốn muộn………………………………………… 96
3.2.4. Các yếu tố liên quan tới tác dụng không mong muốn muộn………. 97CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN………………………………………………………………… 100
4.1. Kết quả điều trị………………………………………………………………………… 100
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng…………………………………………. 100
4.1.2. Đặc điểm điều trị………………………………………………………………… 103
4.1.3. Đáp ứng điều trị …………………………………………………………………. 105
4.1.4. Đặc điểm tái phát, di căn …………………………………………………….. 108
4.1.5. Tỉ lệ kiểm soát bệnh và sống thêm ……………………………………….. 110
4.2. Tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị………………………… 122
4.2.1. Tác dụng không mong muốn cấp………………………………………….. 122
4.2.2. Tác dụng không mong muốn muộn………………………………………. 128
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 133
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 135
CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Liều lượng xạ trị áp sát ……………………………………………………… 56
Bảng 2.2. Kế hoạch theo dõi và đánh giá bệnh nhân ……………………………. 57
Bảng 2.3. Các chỉ số biến số về đặc điểm lâm sàng, cân lâm sàng ………… 58
Bảng 2.4. Bảng chỉ biến số về đặc điểm điều trị………………………………….. 59
Bảng 2.5. Các chỉ số biến số về độc tính ……………………………………………. 64
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi…………………………………………………………………… 70
Bảng 3.2. Đặc điểm u ………………………………………………………………………. 71
Bảng 3.3. Đặc điểm di căn hạch………………………………………………………… 72
Bảng 3.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh …………………………………………………… 72
Bảng 3.5. Đặc điểm mô bệnh học ……………………………………………………… 73
Bảng 3.6. Xét nghiệm máu tại thời điểm chẩn đoán…………………………….. 73
Bảng 3.7. Đặc điểm điều trị………………………………………………………………. 74
Bảng 3.8. Liều và thể tích xạ ngoài……………………………………………………. 75
Bảng 3.9. Thể tích xạ trị áp sát và tổng liều xạ ngoài và áp sát……………… 77
Bảng 3.10. Đáp ứng điều trị ……………………………………………………………….. 78
Bảng 3.11. Đặc điểm tái phát, di căn …………………………………………………… 79
Bảng 3.12. Liên quan giữa một số yếu tố với tỉ lệ kiểm soát toàn thân…….. 89
Bảng 3.13. Tác dụng không mong muốn cấp………………………………………… 91
Bảng 3.14. Liên quan tác dụng không mong muốn cấp với trường chiếu xạ …. 93
Bảng 3.15. Liên quan tác dụng không mong muốn cấp với thể tích chiếu xạ … 94
Bảng 3.16. Tác dụng không mong muốn muộn…………………………………….. 96DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỉ lệ kiểm soát tại chỗ……………………………………………………. 80
Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ kiểm soát tại hạch………………………………………………….. 81
Biểu đồ 3.3. Tỉ lệ kiểm soát toàn thân………………………………………………… 82
Biểu đồ 3.4. Tỉ lệ sống thêm không bệnh……………………………………………. 83
Biểu đồ 3.5. Tỉ lệ sống thêm toàn bộ …………………………………………………. 84
Biểu đồ 3.6. Liên quan giữa sống thêm không bệnh và giai đoạn hạch ….. 85
Biểu đồ 3.7. Tỉ lệ sống thêm không bệnh và nguy cơ di căn hạch …………. 86
Biểu đồ 3.8. Tỉ lệ kiểm soát toàn thân và giai đoạn hạch ……………………… 87
Biều đồ 3.9. Liên quan tỉ lệ kiểm soát toàn thân với nguy cơ di căn hạch …… 88
Biểu đồ 3.10. Thời gian xuất hiện hạ bạch cầu đa nhân trung tính…………… 92
Biểu đồ 3.11. Thời gian xuất hiện hạ tiểu cầu……………………………………….. 92
Biểu đồ 3.12. Liên quan giữa tỉ lệ viêm trực tràng và liều xạ………………….. 97
Biểu đồ 3.13. Liên quan giữa viêm bàng quang và liều xạ tại bàng quang….. 98
Biểu đồ 3.14. Liên quan giữa tỉ lệ hẹp âm đạo và liều xạ……………………….. 9

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Sơ đồ giải phẫu cổ tử cung ……………………………………………………. 3
Hình 1.2. Tỉ lệ mắc và tỉ lệ chết theo tuổi ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung ……. 5
Hình 1.3. Các chặng hạch di căn trong ung thư cổ tử cung………………………. 8
Hình 1.4. Liều 95% trong xạ trị 3D-CRT và IMRT ………………………………. 21
Hình 1.5. Hình ảnh chùm tia của kỹ thuật IMRT và kỹ thuật VMAT trên
cùng một bệnh nhân ung thư cổ tử cung………………………………… 23
Hình 1.6. Hệ thống tính liều Paris và hệ thống tính liều Manchester với
định nghĩa liều điểm A và điểm B………………………………………… 24
Hình 1.7. Định nghĩa thể tích điều trị và liều điểm bàng quang, trực tràng
theo ICRU 38 …………………………………………………………………….. 25
Hình 1.8. Chuyển đổi từ xạ áp sát 2D sang 3D …………………………………….. 27
Hình 1.9. Xạ áp sát trong khoang kết hợp cắm kim trong mô ………………… 28
Hình 1.10. Xạ áp sát 2D và xạ áp sát 3D……………………………………………….. 29
Hình 2.1. Phác đồ điều trị ………………………………………………………………….. 47
Hình 2.2. Sơ đồ thể tích vùng hạch chiếu xạ dựa trên phân nhóm nguy cơ
di căn hạch ………………………………………………………………………… 50
Hình 2.3. MRI ở thời điểm chẩn đoán và thời điểm xạ trị áp sát với bộ
dụng cụ……………………………………………………………………………… 54
Hình 2.4. Hình vẽ đứng dọc mô tả các điểm âm đạo tương ứng với xạ ngoài
và xạ trị áp sát với bộ dụng cụ ở bên trong ……………………………….. 5