NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TIÊM BEVACIZUMAB VÀO BUỒNG DỊCH KÍNH TRONG ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TIÊM BEVACIZUMAB VÀO BUỒNG DỊCH KÍNH TRONG ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG.Theo số liệu mới nhất của Hiệp hội đái tháo đường Mỹ năm 2014, bệnh võng mạc đái tháo đường là nguyên nhân gây mù đứng đầu ở người lớn từ 20 đến 74 tuổi [18]. Tỷ lệ người mắc bệnh đái tháo đường trên thế giới cũng đang tăng trên toàn thế giới đồng nghĩa với việc bệnh võng mạc đái tháo đường sẽ vẫn tiếp tục là nguyên nhân gây giảm thị lực và mù lòa quan trọng trong những năm tới. Trong đó, phù hoàng điểm đái tháo đường là nguyên nhân gây giảm thị lực chủ yếu ở bệnh nhân bị võng mạc đái tháo đường [50].

Khi phù đã lan vào trung tâm hoàng điểm thì nguy cơ mất thịlực còn tăng cao hơn nữa. Nguy cơ mất thị lực trầm trọng (mất 3 hàng thị lực trở lên) sau 3 năm lên tới 33% theo nghiên cứu ETDRS [132]. Điều trị tiêu chuẩn cho phù hoàng điểm đái tháo đường trong suốt 5 thập kỷ vừa qua là laser quang đông. Tuy nhiên, hiệu quả điều trị của phương pháp này tương đối  thấp,  nó  chỉ làm  giảm  nguy  cơ  mất  thị lực  trung  bình  và  trầm  trọng khoảng 50% [132]. Ngoài ra, laser quang đông có hiệu quả rất kém nếu phù hoàng điểm lan tỏa với tỷ lệ tăng thị lực chỉ là 14,5% [96]. Nghiên cứu của DRCR.NET cũng cho biết tỷ lệ tăng thị lực ≥ 5 chữ lần lượt là 51%, 47%, và 62% ở các thời điểm 1, 2 và 3 năm [29]. 
Bệnh võng mạc đái tháo đường đã được quan tâm nghiên cứu khá nhiều trong nước. Tuy nhiên đa số các nghiên cứu tập trung vào việc mô tảcác đặc điểm lâm sàng [6], biến chứng, tầm soát, tương quan giữa các xét nghiệm cận lâm sàng [1]. Các nghiên cứu về điều trị bệnh còn rất hạn chế, trong đó tác giả Võ Thị Hoàng Lan [3] có đề cập đến hiệu quả của laser quang đông toàn võng mạc (PRP) trong điều trị bệnh lý võng mạc đái tháo đường tăng sinh. Tác giả Hoàng Thị Phúc và Nguyễn Hữu Quốc Nguyên [5]cũng đã đánh giá hiệu quả laser quang đông trong điều trị phù hoàng điểm đái  tháo  đường  trên  65  mắt với 81,5%  mắt  tăng  hoặc giữ được  thị lực.Phương pháp tiêm anti-VEGF vào dịch kính gần đây đã được chứng minh là có hiệu quả ngắn hạn tốt bởi nhiều thử nghiệm lâm sàng [11], [89], [91].  
Ở Việt Nam, Bevacizumab là loại thuốc anti-VEGF được sử dụng phổbiến nhất hiện nay ở các bệnh viện chuyên khoa mắt đầu ngành như Bệnh viện Mắt Trung Ương, Bệnh viện Mắt Đà Nẵng, Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh. Ngoài ra, Bevacizumab còn được sử dụng cho trẻ sơ sinh thiếu tháng bị bệnh võng mạc trẻ đẻ non rất hiệu quả. Trong y văn thế giới gần đây, Bevacizumab  cũng  đã  được chứng  minh  có  hiệu quả không  kém Ranibizumab là thuốc anti-VEGF tiêu chuẩn trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường về kết quả thị lực [87]. Một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng Bevacizumab trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường đều cho kết quảthị lực đáng khích lệ [9], [43], [50], [111]. Hiện nay, đa số các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên thế giới đều sử dụng phác đồ tiêm thuốc cố định (fixed dosing) mà không phải là khi cần thiết PRN. Tuy nhiên, ngay cả ở những nước đã phát triển việc điều trị cho bệnh nhân theo phác đồ tiêm thuốc cố định là không thể thực hiện được trong thực hành lâm sàng hàng ngày do đòi hỏi sự hợp tác tuyệt đối của bệnh nhân, gánh nặng về nhân lực đối với nhân viên y tế và chi phí quá cao. Mặt khác, điều trị theo phác đồ PRN theo dõi mỗi tháng cho kết quả không khác biệt so với nhóm tiêm thuốc cố định[23]. Trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam, dựa trên những kết quả vượt trội của anti-VEGF so với laser quang đông trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường theo y văn thế giới, đa số các bác sỹ dịch kính – võng mạc sửdụng phác đồ Bevacizumab PRN thay thế dần điều trị laser quang đông. Tuy nhiên, dữ liệu  thử nghiệm  lâm  sàng  ngẫu  nhiên  để hỗ trợ cho  phác  đồBevacizumab PRN tại Việt Nam còn chưa được công bố. Như  vậy, việc nghiên cứu hiệu  quả  điều  trị  của tiêm  dịch  kính Bevacizumab PRN vốn đang được coi là một phương pháp điều trị mới hiện nay so sánh với laser quang đông vốn là điều trị tiêu chuẩn vàng trong phù hoàng điểm đái tháo đường là vô cùng cần thiết , thậm chí là một yêu cầu cấp bách, góp phần vào việc xây dựng phác đồ điều trị phù hoàng điểm đái 
tháo đường theo y học chứng cứ hiện đại.   
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. So sánh hiệu quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường giữa tiêm vào  buồng dịch kính Bevacizumab khi cần thiết và Laser quang đông
2. Đánh giá những biến cố tại chỗ và toàn thân xảy ra trong quá trình điều trị với tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
•  Các tác giả (2015). “Mối tương quan giữa độ dầy võng mạc trung tâm và thị lực trong phù hoàng điểm đái tháo đường”. Tạp chí Nhãn Khoa Việt Nam 38, tr. 27-36
•  Các tác giả (2015). “So sánh kết quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường giữa Bevacizumab PRN và laser quang đông”. Tạp chí Nhãn Khoa Việt Nam 39, tr. 30-40
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
1.   Nguyễn Ngọc Anh (2007). Khảo sát các yếu tố nguy cơ của bệnh võng mạc đái tháo đường. Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
2.   Nguyễn Quốc Dân(2009). Nghiên cứu các biến chứng mắt trên bệnh nhân đái tháo đường tại tỉnh Bắc Ninh. Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội
3.   Võ Thị Hoàng Lan (2009). Nghiên cứu ứng dụng quang đông toàn võng mạc bằng laser KTP điều trị bệnh lý võng mạc đái tháo đường tăng sinh. Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
4.   Nguyễn Thị Hồng Loan (2005). Nghiên cứu bệnh võng mạc ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 đến khám và điều trị lần đầu tại Bệnh viện Nội tiết bằng máy TRC-NW 100. Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội
5.   Hoàng Thị Phúc, Nguyễn Hữu Quốc Nguyên (2012). Ứng dụng các phương pháp phát hiện sớm bệnh lý võng mạc ở bệnh nhân đái tháo đường và các phương pháp điều trị. Luận văn thạc sỹ y học, Đại họcY Hà Nội
6.   Nguyễn Thị Thu Thủy (2008). Khảo sát biến chứng tại mắt trên bệnh nhân đái tháo đường điều trị tại bệnh viện Đại học Y Dược Thành phốHồ Chí Minh. Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Dược Thành phố HồChí Minh
7.   Đặng Đức Khánh Tiên, Lê Đỗ Thùy Lan, Nguyễn Ngọc Anh (2014).Đánh giá hiệu quả tiêm Bevacizumab nội nhãn kết hợp laser võng mạc trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường. Luận văn Chuyên khoa cấp II, Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạc

MỤC LỤC
Trang phụ bìa …………………………………………………………………………………… i
Lời cam đoan …………………………………………………………………………………… ii
Mục lục ………………………………………………………………………………………….. iii
Danh mục các chữ viết tắt ………………………………………………………………….. v
Danh mục thuật ngữ Anh Việt ………………………………………………………….. vi
Danh mục các bảng ………………………………………………………………………… vii
Danh mục các hình và sơ đồ …………………………………………………………… viii
Danh mục các biểu đồ ……………………………………………………………………… ix
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………. 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ……………………………………………….. 4
1.1 Lược sử……………………………………………………………………………………. 4
1.2 Khái niệm và phân loại phù hoàng điểm đái tháo đường ……………….. 5
1.3 Cơ chế bệnh sinh phù hoàng điểm đái tháo đường ………………………. 13
1.4 Vai trò của VEGF trong phù hoàng điểm đái tháo đường …………….. 18
1.5 Bevacizumab trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường ………… 24
1.6 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước …………………………………. 33
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……… 36
2.1 Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………………… 36
2.2 Phương pháp nghiên cứu …………………………………………………………. 39
2.3 Phương tiện nghiên cứu …………………………………………………………… 51
2.4 Thu thập số liệu ………………………………………………………………………. 53
2.5 Xử lý số liệu …………………………………………………………………………… 58
2.6 Đạo đức trong nghiên cứu ………………………………………………………… 59
Chương 3: KẾT QUẢ ……………………………………………………………………. 60
3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ……………………………………………………….. 60 
3.2 Đánh giá mức độ thành công của điều trị …………………………………… 67
3.3 Phân tích theo phân nhóm HbA1c …………………………………………….. 70
3.4 Đánh giá cải thiện chức năng ……………………………………………………. 73
3.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc ……………………………………………………….. 82
3.6 Tương quan thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm ……………………… 88
3.7 Tương quan thay đổi thị lực và thay đổi CRT …………………………….. 92
3.8 Biến cố bất lợi ………………………………………………………………………… 94
Chương 4: BÀN LUẬN ………………………………………………………………….. 96
4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ……………………………………………………….. 96
4.2 Đánh giá mức độ thành công của điều trị …………………………………… 98
4.3 Kết quả theo phân nhóm HbA1c ……………………………………………… 100
4.4 Đánh giá cải thiện chức năng ………………………………………………….. 100
4.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc ……………………………………………………… 108
4.6 Tương quan thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm ……………………. 110
4.7 Tương quan thay đổi thị lực và thay đổi CRT …………………………… 112
4.8 Biến cố bất lợi ………………………………………………………………………. 113
4.9 Các hạn chế trong nghiên cứu …………………………………………………. 118
4.10 Ứng dụng kết quả nghiên cứu vào lâm sàng ……………………………. 118
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ………………………………………………………. 127
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Tần suất các biến cố ngoại ý của Bevacizumab dựa trên 7113 lần 
tiêm cho 5228 bệnh nhân  ………………………………………………………………… 32
Bảng 2.1 Bảng liệt kê các đánh giá và qui trình được thực hiện ở mỗi lần 
khám nghiên cứu …………………………………………………………………………….. 49
Bảng 2.2 Độ trầm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường. ……………….. 54
Bảng 3.1 Các biến số nền trên bệnh nhân …………………………………………… 60
Bảng 3.2 Tương quan giữa HbA1c và độ trầm trọng bệnh võng mạc đái tháo 
đường …………………………………………………………………………………………….. 62
Bảng 3.3 Các biến số lâm sàng trên mắt …………………………………………….. 65
Bảng 3.4 Tần suất điều trị trong 12 tháng theo dõi ………………………………. 67
Bảng 3.5 Các thông số trong mô hình hồi qui logistic …………………………. 70
Bảng 3.6 Thị lực trung bình nhóm Bevacizumab theo thời gian ……………. 73
Bảng 3.7 Tỷ lệ điều trị thành công nhóm Bevacizumab sau 12 tháng ……. 75
Bảng 3.8 Thị lực trung bình nhóm Laser theo thời gian ……………………….. 75
Bảng 3.9 Tỷ lệ điều trị thành công nhóm Laser sau 12 tháng ……………….. 77
Bảng 3.10: Tỷ lệ mắt thay đổi thị lực so với ban đầu của hai nhóm sau 12 
tháng. ……………………………………………………………………………………………. 80
Bảng 3.11 CRT trung bình nhóm Bevacizumab theo thời gian ……………… 82
Bảng 3.12 Tỷ lệ điều trị thành công về cấu trúc Bevacizumab 12 tháng … 84
Bảng 3.13 CRT trung bình nhóm Laser theo thời gian …………………………. 84
Bảng 3.14 Tỷ lệ điều trị thành công về cấu trúc nhóm Laser 12 tháng …… 86
Bảng 3.15 Biến cố bất lợi nghiêm trọng tại chỗ. …………………………………. 95
Bảng 3.16 Biến cố bất lợi nghiêm trọng toàn thân ………………………………. 95
Bảng 4.1 So sánh các nghiên cứu về Bevazicumab ……………………………. 108
Bảng 4.2 So sánh biến cố tại mắt giữa các loại thuốc anti-VEGF ………… 117
Bảng 4.3 So sánh biến cố toàn thân giữa các loại anti-VEGF ……………… 117
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1 Mức tăng thị lực theo thời gian của 3 nhóm ……………………… 30
Biểu đồ 3.1 HbA1C của bệnh nhân theo thời gian ………………………………. 61
Biểu đồ 3.2 Huyết áp tâm thu/ tâm trương của bệnh nhân ……………………. 62
Biểu đồ 3.3 Chuẩn hóa báo cáo thử nghiệm lâm sàng có sửa đổi ………….. 64
Biểu đồ 3.4: Phân bố các khoảng thị lực và độ dày võng mạc trung tâm so 
với ban đầu. ……………………………………………………………………………………. 66
Biểu đồ 3.5 Biểu diễn Kaplan Meier điều trị thành công của hai nhóm ….. 68
Biểu đồ 3.8: Thay đổi thị lực so với ban đầu và sai số chuẩn theo thời gian 
của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7. ………………………………………. 71
Biểu đồ 3.9: Thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu và sai số
chuẩn theo thời gian của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7. ………… 72
Biểu đồ 3.10: Biểu đồ hộp thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban
đầu ở thời điểm 12 tháng của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7. …. 72
Biểu đồ 3.11 Thị lực trong nhóm Bevacizumab theo thời gian ……………… 73
Biểu đồ 3.12 Biểu đồ phân tán thị lực trước và sau khi điều trị 12 tháng ở 
nhóm Bevacizumab. ………………………………………………………………………… 74
Biểu đồ 3.13 Thị lực trong nhóm Laser theo thời gian …………………………. 76
Biểu đồ 3.14: Biểu đồ phân tán thị lực trước và sau khi điều trị 12 tháng ở 
nhóm Laser …………………………………………………………………………………….. 77
Biểu đồ 3.15: Biểu đồ hộp thị lực theo thời gian và nhóm điều trị. ……….. 79
Biểu đồ 3.16: Biểu đồ hộp sự thay đổi thị lực theo thời gian và nhóm điều 
trị. …………………………………………………………………………………………………. 80
Biểu đồ 3.17 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥15 chữ …………………………………………. 81
Biểu đồ 3.18 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥ 10 chữ ………………………………………… 81
Biểu đồ 3.19 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥ 5 chữ ………………………………………….. 81
Biểu đồ 3.20 Độ dầy võng mạc trung tâm nhóm Bevacizumab …………….. 83
Biểu đồ 3.21 Biểu đồ phân tán độ dầy võng mạc trung tâm trước và sau khi 
điều trị 12 tháng ở nhóm Bevacizumab. …………………………………………….. 84 
Biểu đồ 3.22 Độ dầy võng mạc trung tâm nhóm Laser theo thời gian ……. 85
Biểu đồ 3.23 Biểu đồ phân tán độ dầy võng mạc trung tâm trước và sau khi 
điều trị 12 tháng ở nhóm Laser …………………………………………………………. 86
Biểu đồ 3.24: Biểu đồ hộp độ dầy võng mạc trung tâm theo thời gian và 
nhóm điều trị ………………………………………………………………………………….. 87
Biểu đồ 3.25: Mức giảm độ dầy võng mạc trung tâm trung bình so với ban 
đầu theo thời gian và nhóm điều trị …………………………………………………… 88
Biểu đồ 3.26: Phân bố thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm theo các khoảng
……………………………………………………………………………………………………… 89
Biểu đồ 3.27 Tương quan giữa thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm trước 
khi điều trị ……………………………………………………………………………………… 89
Biểu đồ 3.28 Dự đoán mô hình hồi qui tuyến tính đa biến cho tất cả các phân 
nhóm. …………………………………………………………………………………………….. 90
Biểu đồ 3.29 Biểu đồ tương quan giữa thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm 
vào thời điểm 12 tháng …………………………………………………………………….. 91
Biểu đồ 3.30 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi độ dầy võng mạc 
trung tâm so với ban đầu trong nhóm Bevacizumab thời điểm 6 tháng ….. 92
Biểu đồ 3.31 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi độ dầy võng mạc 
trung tâm so với ban đầu trong nhóm Bevacizumab thời điểm 12 tháng … 93
Biểu đồ 3.32 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi độ dầy võng mạc 
trung tâm so với ban đầu trong nhóm Laser thời điểm 6 tháng ……………… 94
Biểu đồ 4.1: Biểu đố số lượng mũi tiêm anti-VEGF hàng tháng trong 4 năm 
từ 2014 đến 2017 tại Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh ………………………. 11