NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA MỘT SỐ DẤU ẤN SINH HỌC TRONG CHẨN ĐOÁN CHỬA NGOÀI TỬ CUNG

Luận án tiến sĩ NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA MỘT SỐ DẤU ẤN SINH HỌC TRONG CHẨN ĐOÁN CHỬA NGOÀI TỬ CUNG.Chửa ngoài tử cung là hiện tượng trứng thụ tinh, làm tổ và phát triển ngoài buồng tử cung, là một cấp cứu sản phụ khoa, nếu không được chẩn đoán, xử trí kịp thời, khối thai vỡ gây chảy máu trong ổ bụng đe dọa tính mạng người bệnh và thậm chí tử vong. Tỉ lệ chửa ngoài tử cung có xu hướng tăng tại Việt Nam và trên toàn
Thế giới. Theo nghiên cứu của Stulberg tại Hoa Kỳ, tỉ lệ chửa ngoài tử cung giai đoạn 1991-1992 là 1,97%, tăng lên 2,07%-2,43% trong giai đoạn 2000- 2003 [1]. Nghiên cứu của Mai Trọng Dũng (2016) tại bệnh viện Phụ sản Trung ương, tỉ lệ chửa ngoài tử cung ngày càng tăng, từ năm 2003 đến 2013 là 6,67%, năm 2015 là 6,9% trường hợp chửa ngoài tử cung trên tổng số người bệnh đến điều trị [2]. Nghiên cứu của Vương Tiến Hòa có tới 56,51% chửa ngoài tử cung chẩn đoán muộn [3].

Hiện nay, trong thực hành lâm sàng, để chẩn đoán chửa ngoài tử cung các thầy thuốc thường dựa vào triệu chứng lâm sàng và siêu âm đường âm đạo. Tuy nhiên, khi các triệu chứng lâm sàng và siêu âm không rõ thì nên chỉ định thêm các xét nghiệm cận lâm sàng khác đó là các dấu ấn sinh học. Hiện tại có trên 20 dấu ấn sinh học của chửa ngoài tử cung đã được xác đinh, trong đó dấu ấn β-hCG, Activin-A và PAPP-A được quan tâm và còn nhiều tranh luận về giá trị chẩn đoán. β-hCG là glycoprotein do tế bào nuôi sản xuất. Nồng độ β-hCG huyết thanh tăng gấp đôi sau 48 giờ tiên lượng chửa trong tử cung. Nếu nồng độ β- hCG không tăng hoặc giảm, gợi ý thai trong tử cung bất thường hoặc chửa ngoài tử cung [4].
Activin-A là một glycoprotein kép có nguồn gốc từ tế bào nuôi, có vai trò trong sự xâm lấn của tế bào lá nuôi. Khi phôi làm tổ ở ngoài buồng tử cung gây giảm hoặc rối loạn sự sản xuất Activin-A của nguyên bào nuôi nên2 Activin-A được xem là dấu ấn sinh học do bất thường của chức năng tế bào nuôi và được ứng dụng để chẩn đoán phân biệt giữa chửa trong tử cung với chửa ngoài tử cung, sẩy thai sớm [5]. PAPP-A là một glycoprotein được tế bào nuôi sản xuất. PAPP-A giúp thúc đẩy khả năng bám dính, tăng sinh của tế bào nuôi. Bischof đã chứng minh nồng độ PAPP-A giảm trong chửa ngoài tử cung khi so sánh với chửa trong tử cung ở cùng tuổi thai và dựa vào PAPP-A có thể chẩn đoán phân biệt
giữa chửa ngoài tử cung và chửa trong tử cung [6].
Hiện nay, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung nhưng vẫn còn muộn, tỉ lệ chẩn đoán chưa đúng vẫn còn đáng kể, sự phân biệt với chửa trong tử cung giai đoạn sớm vẫn còn khó khăn nên làm ảnh hưởng đến kết quả điều trị và sinh sản trong tương lai của bệnh nhân vậy nếu kết hợp lâm sàng, siêu âm và các dấu ấn sinh học β-hCG, Activin-A, PAPP-A huyết thanh sẽ có giá trị như thế nào trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung? Một vấn đề cần được giải quyết vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu
này với 2 mục tiêu là:
1. Xác định nồng độ các dấu ấn sinh học β-hCG, Activin-A và PAPP-A
trong huyết thanh của bệnh nhân chửa ngoài tử cung.
2. Khảo sát giá trị chẩn đoán của các dấu ấn sinh học β-hCG, Activin-A
và PAPP-A trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ, HÌNH
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QU N TÀI  IỆU……………………………………………….. 3
1.1. Bệnh chửa ngoài tử cung…………………………………………………………………. 3
1.1.1. Định nghĩa…………………………………………………………………………………………..3
1.1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ ……………………………………………………………3
1.1.3. Phân loại chửa ngoài tử cung………………………………………………………………..3
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng…………………………………………………………………………..4
1.1.5. Điều trị chửa ngoài tử cung…………………………………………………………………..7
1.2. Các dấu ấn sinh học trong chửa ngoài tử cung …………………………………… 7
1.2.1. Các dấu ấn sinh học liên quan đến phôi…………………………………………………7
1.2.2. Các yếu tố liên quan đến môi trường làm tổ của phôi……………………………..8
1.3. Hormon hướng sinh dục rau thai. …………………………………………………….. 9
1.3.1. Cấu tạo phân tử của hormon hướng sinh dục rau thai……………………………..9
1.3.2. Vai trò của hCG trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung…………………………..11
1.4. Activin………………………………………………………………………………………… 12
1.4.1. Cấu trúc phân tử Activin …………………………………………………………………….12
1.4.2. Thụ thể của Activin…………………………………………………………………………….14
1.4.3. Activin ở phụ nữ không có thai……………………………………………………………15
1.4.4. Activin trong thai kỳ…………………………………………………………………………..18
1.4.5. Activin trong chửa ngoài tử cung ………………………………………………………..211.5. Protein huyết tương A liên quan đến thai kỳ ……………………………………. 23
1.5.1. Cấu trúc phân tử của PAPP-A …………………………………………………………….23
1.5.2. PAPP-A ở phụ nữ bình thường……………………………………………………………24
1.5.3. PAPP-A trong thai kỳ…………………………………………………………………………25
1.5.4. PAPP-A trong chửa ngoài tử cung ………………………………………………………26
1.6. Nghiên cứu dấu ấn sinh học trong chửa ngoài tử cung………………………. 28
1.6.1. Các nghiên cứu trên thế giới ……………………………………………………………….28
1.6.2. Các nghiên cứu trong nước…………………………………………………………………30
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 31
2.1. Đối tượng, địa điểm, thời gian nghiên cứu ………………………………………. 31
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu…………………………………………………………………………31
2.1.2. Địa điểm nghiên cứu…………………………………………………………………………..32
2.1.3. Thời gian nghiên cứu………………………………………………………………………….32
2.2. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………….. 32
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………………………32
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu…………………………………………………………………………….32
2.2.3. Kỹ thuật chọn mẫu……………………………………………………………………………..33
2.3. Các biến số nghiên cứu …………………………………………………………………. 33
2.3.1. Biến số phụ thuộc……………………………………………………………………………….33
2.3.2. Biến số độc lập…………………………………………………………………………………..33
2.4. Quy trình nghiên cứu ……………………………………………………………………. 35
2.4.1. Quy trình tổ chức nghiên cứu………………………………………………………………35
2.4.2. Sơ đồ nghiên cứu ………………………………………………………………………………37
2.5. Các tiêu chí đánh giá…………………………………………………………………….. 38
2.6. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu …………………………………………… 38
2.6.1. Quy trình định lượng β-hCG máu ……………………………………………………….38
2.6.2. Quy trình định lượng Activin A máu …………………………………………………..402.6.3. Quy trình định lượng PAPP-A máu …………………………………………………….42
2.6.4. Siêu âm phụ khoa……………………………………………………………………………….43
2.7. Xử lý số liệu ………………………………………………………………………………… 44
2.8. Đạo đức nghiên cứu ……………………………………………………………………… 47
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………. 49
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu ……………………………………………….. 49
3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ………………………………………….49
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng và siêu âm của đối tượng nghiên cứu……………………..52
3.2. Nồng độ các dấu ấn sinh học trong chửa ngoài tử cung…………………………… 55
3.3. Giá trị của các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung…….. 60
3.3.1. Giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung của β-hCG huyết thanh……………….60
3.3.2. Giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung của Activin-A…………………………….65
3.3.3. Giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung của PAPP-A. ……………………………..68
3.3.4. Giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung khi kết hợp các dấu ấn sinh học và
triệu chứng lâm sàng………………………………………………………………………………………..69
3.3.5. So sánh giá trị trung bình của diện tích dưới đường cong ROC (AUC)
của các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung. …………………………..75
CHƢƠNG 4. BÀN  UẬN………………………………………………………………….. 77
4.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu. ………………………………………………. 77
4.1.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu…………………………………………………….77
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng và siêu âm đường âm đạo. …………………………………….79
4.2. Bàn luận về nồng độ β-hCG, Activin-A, PAPP-A huyết thanh ở bệnh
nhân chửa ngoài tử cung ……………………………………………………………………… 84
4.2.1. Nồng độ β-hCG huyết thanh……………………………………………………………….84
4.2.2. Nồng độ Activin-A huyết thanh ………………………………………………………….86
4.2.3. Nồng độ PAPP-A huyết thanh……………………………………………………………88
4.3. Bàn luận giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung của các dấu ấn sinh học……. 894.3.1. Giá trị chẩn đoán của β-hCG đơn lẻ…………………………………………………….89
4.3.2. Giá trị chẩn đoán của nồng độ β-hCG sau 48 giờ theo dõi…………………….91
4.3.3. Giá trị của Activin-A trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung ……………………94
4.3.4. Giá trị của PAPP-A trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung………………………97
4.3.5. Giá trị kết hợp của các dấu ấn sinh học trong chửa ngoài tử cung………….99
4.3.6. Giá trị kết hợp của các dấu ấn sinh học với triệu chứng lâm sàng trong
chẩn đoán chửa ngoài tử cung ………………………………………………………………………..104
4.4. Ý nghĩa, thuận lợi, khó khăn và hạn chế của đề tài …………………………. 107
4.4.1. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn……………………………………………………………107
4.4.2. Thuận lợi và khó khăn………………………………………………………………………107
4.4.3. Hạn chế trong nghiên cứu …………………………………………………………………108
KẾT  UẬN …………………………………………………………………………………….. 109
1. Đã xác định được nồng độ trung bình của β-hCG, Activin-A, PAPP-A trong
huyết thanh của bệnh nhân chửa ngoài tử cung là:……………………………………………109
2. Giá trị của nồng độ β-hCG, Activin-A, PAPP-A huyết thanh trong chẩn đoán
chửa ngoài tử cung:………………………………………………………………………………………..109
KHUYẾN NGHỊ……………………………………………………………………………… 111
C c côn  trình đã côn  bố có l  n quan đến nộ  dun  luận  n
TÀI  IỆU TH   KHẢO
PHỤ  ỤC 1: Bệnh  n n h  n cứu
PHỤ  ỤC 2: Danh s ch bệnh nhân n h  n cứu tạ  Bệnh v ện Quân   103.
PHỤ  ỤC 3: Danh s ch bệnh nhân n h  n cứu tạ  Bệnh v ện Phụ sản
Trun  ƣơn .DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Nồng độ Activin-A trong dịch sinh học ở người………………………. 15
Bảng 3.1: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi ………………………… 49
Bảng 3.2: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nghề nghiệp……………………… 50
Bảng 3.3: Số con của đối tượng nghiên cứu …………………………………………… 50
Bảng 3.4: Hình thức có thai …………………………………………………………………. 51
Bảng 3.5: Tuổi thai của nhóm nghiên cứu……………………………………………… 51
Bảng 3.6: Triệu chứng ra máu âm đạo…………………………………………………… 52
Bảng 3.7: Triệu chứng cơ năng của chửa ngoài tử cung ………………………….. 53
Bảng 3.8: Kết quả khám lâm sàng chửa ngoài tử cung…………………………….. 53
Bảng 3.9: Kết quả siêu âm đường âm đạo ……………………………………………… 54
Bảng 3.10: Nồng độ β-hCG, Activin-A, PAPP-A lúc vào viện ……………….. 55
Bảng 3.11: Nồng độ β-hCG huyết thanh theo tuổi thai ……………………………. 55
Bảng 3.12: Nồng độ Activin-A theo tuổi thai…………………………………………. 56
Bảng 3.13: Nồng độ PAPP-A theo tuổi thai ……………………………………………. 56
Bảng 3.14: Nồng độ các dấu ấn sinh học theo triệu chứng cơ năng…………… 57
Bảng 3.15: Nồng độ các dấu ấn sinh học theo kết quả khám phụ khoa ……… 58
Bảng 3.16: Nồng độ các dấu ấn sinh học theo kết quả siêu âm…………………. 59
Bảng 3.17: Nồng độ các dấu ấn sinh học theo vị trí thai ………………………….. 59
Bảng 3.18: Giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung của β-hCG tại ngưỡng cutoff 2197,0 mUI/ml ……………………………………………………………………………… 61
Bảng 3.19: Giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung của β-hCG tại ngưỡng cutoff 4921,5 mUI/ml ……………………………………………………………………………… 61
Bảng 3.20: Giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung của tỉ lệ phần trăm β-hCG
tăng sau 48 giờ tại ngưỡng cut-off 50,74%…………………………………………….. 63
Bảng 3.21: Giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung của tỉ lệ phần trăm β-hCG
tăng sau 48 giờ tại ngưỡng cut-off 52,7%………………………………………………. 63Bảng 3.22: Thay đổi nồng độ β-hCG theo kết quả siêu âm………………………. 64
Bảng 3.23: Giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung của Activin-A tại ngưỡng
cut-off 920,2 pg/ml. …………………………………………………………………………… 66
Bảng 3.24 : Giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung của Activin-A tại ngưỡng
cut-off 3233,7 pg/ml…………………………………………………………………………… 66
Bảng 3.25 : Thay đổi nồng độ Activin-A theo kết quả siêu âm ………………… 67
Bảng 3.26. Thay đổi nồng độ PAPP-A theo kết quả siêu âm……………………. 68
Bảng 3.27: Kết hợp β-hCG, Activin-A trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung 69
Bảng 3.28: Kết hợp β-hCG huyết thanh + 3 triệu chứng lâm sàng trong chẩn
đoán chửa ngoài tử cung ……………………………………………………………………… 70
Bảng 3.29: Kết hợp β-hCG huyết thanh dưới ngưỡng + 2/3 triệu chứng lâm
sàng trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung………………………………………………. 70
Bảng 3.30: Kết hợp nồng độ Activin-A huyết thanh dưới ngưỡng + 3 triệu
chứng lâm sàng trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung………………………………. 71
Bảng 3.31: Kết hợp nồng độ Activin-A huyết thanh dưới ngưỡng + 2/3 triệu
chứng lâm sàng trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung………………………………. 72
Bảng 3.32: Kết hợp nồng độ β-hCG, Activin-A huyết thanh dưới ngưỡng + đủ
3 triệu chứng lâm sàng trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung ……………………. 72
Bảng 3.33: Kết hợp nồng độ β-hCG, Activin-A huyết thanh + 2/3 triệu chứng
lâm sàng trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung………………………………………… 73
Bảng 3.34: Kết hợp nồng độ β-hCG, Activin-A huyết thanh dưới ngưỡng cutoff và siêu âm có khối cạnh tử cung ……………………………………………………… 74
Bảng 3.35: Kết hợp nồng độ β-hCG, Activin-A, lâm sàng và siêu âm có khối
cạnh tử cung trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung…………………………………… 74
Bảng 3.36: So sánh giá trị AUC của các dấu ấn sinh học riêng lẻ và kết hợp
trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung ……………………………………………………… 76
Bảng 4.1. So sánh tỉ lệ ra máu âm đạo bất thường giữa các tác giả …………… 80Bảng 4.2. So sánh tỉ lệ đau bụng vùng hạ vị giữa các tác giả……………………. 81
Bảng 4.3. So sánh kết quả khám lâm sàng giữa các tác giả………………………. 83
Bảng 4.4. Các nghiên cứu liên quan đến nồng độ trung bình của β-hCG …… 85
Bảng 4.5. Các nghiên cứu liên quan đến nồng độ trung bình của Activin-A. 86
Bảng 4.6. Các nghiên cứu về β-hCG liên quan đến chửa ngoài tử cung…….. 93
Bảng 4.7. Các nghiên cứu giá trị của nồng độ Activin-A huyết thanh trong
chẩn đoán chửa ngoài tử cung………………………………………………………………. 96
Bảng 4.8. Các nghiên cứu kết hợp các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán chửa
ngoài tử cung……………………………………………………………………………………. 103
Bảng 4.9. Bảng tỉ suất chênh của tổ hợp các dấu ấn sinh học với lâm sàng và
siêu âm có khối cạnh tử cung……………………………………………………………… 1