Nghiên cứu vai trò của protein gắn axít béo típ gan nước tiểu trong dự báo tổn thương thận cấp và tiên lượng độ nặng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn toàn thân

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu vai trò của protein gắn axít béo típ gan nước tiểu trong dự báo tổn thương thận cấp và tiên lượng độ nặng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn toàn thân. Sepsis (nhiễm khuẩn toàn thân – NKTT) và sốc nhiễm khuẩn (septic shock – SNK) vẫn là thách thức của tất cả các khoa cấp cứu và hồi sức tích cực trên toàn thế giới với tỷ lệ tử vong lên đến 40% mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị [1]. Diễn biến lâm sàng của NKTT và SNK rất đa dạng, phức tạp với bệnh cảnh tổn thương đa cơ quan. Một trong các tổn thương hay gặp ở nhóm bệnh nhân này là tổn thương thận cấp (TTTC). Theo một số nghiên cứu, TTTC gặp ở 17 đến 51% bệnh nhân NKTT tùy thuộc vào quần thể được nghiên cứu, cách định nghĩa TTTC cũng như định nghĩa NKTT. Bên cạnh làm tăng tỉ lệ tử vong, TTTC còn làm tăng đáng kể chi phí y tế và tăng nguy cơ tiến triển thành bệnh thận mạn [2], [3].
Chẩn đoán sớm TTTC có ý nghĩa rất quan trọng vì giúp các nhà lâm sàng có đủ thời gian để đưa ra những biện pháp can thiệp kịp thời. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng, việc thực hiện các chiến lược phòng ngừa và điều trị sớm TTTC có thể giúp giảm tỷ lệ tử vong chung [4], [5]. Tuy nhiên, chẩn đoán sớm TTTC trên lâm sàng vẫn là một thách thức do chưa có các tiêu chí thống nhất và chất chỉ điểm đặc hiệu. Hiện nay, các tiêu chuẩn để chẩn đoán TTTC chủ yếu dựa vào nồng độ creatinin huyết thanh và lượng nước tiểu, tuy nhiên, sự gia tăng creatinin huyết thanh thường xảy ra muộn hơn so với sự suy giảm của mức lọc cầu thận, vì vậy, trong giai đoạn tổn thương cấp tính, creatinin huyếtthanh có thể không phản ánh chính xác chức năng thận ở giai đoạn sớm. Bên cạnh đó, trong thực hành lâm sàng, việc theo dõi số lượng nước tiểu liên tục thường gặp khó khăn, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân không đặt sonde bàng quang. Ngoài ra, sự khác biệt mang tính cá thể trong quá trình tổng hợp creatinin đã làm hạn chế khả năng phát hiện sớm và đánh giá mức độ nặng của TTTC, dẫn đến việc chẩn đoán muộn và bỏ lỡ các cơ hội can thiệp hiệu quả [6].

Để giúp chẩn đoán sớm TTTC, nhiều dấu ấn sinh học trong máu và nước tiểu đã được nghiên cứu như Liver-type fatty acid binding protein (L-FABP),2 Cystatin C, Neutrophil genlatinsase associated lipocalin (NGAL), Kidney injury molecule – 1 (KIM 1), IL-18… trong đó L-FABP nước tiểu là dấu ấn sinh học khá đặc hiệu trong nước tiểu, có khả năng tăng sớm ngay từ giờ thứ nhất sau tổn thương thận. Một số nghiên cứu đã chứng minh L-FABP nước tiểu là dấu ấn sinh học hữu ích trong chẩn đoán sớm và đánh giá tiên lượng mức độ nặng của TTTC, chính vì vậy, L-FABP nước tiểu đã được đưa vào khuyến cáo trong thực hành lâm sàng tại Nhật Bản (2016) và Ấn Độ (2023) [7], [8], [9], [10].
Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về các dấu ấn sinh học chẩn đoán sớm TTTC như Cystatin C, NGAL [11]… Tuy nhiên hiện tại chưa có nhiều nghiên cứu về L-FABP nước tiểu trong chẩn đoán sớm và tiên lượng mức độ nặng TTTC ở bệnh nhân NKTT và SNK. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu vai trò của protein gắn axít béo típ gan nước tiểu trong dự báo tổn thương thận cấp và tiên lượng độ nặng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn toàn thân” với mục tiêu:
1. Phân tích một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ protein gắn axít béo típ gan (Liver-type Fatty Acid Binding Protein) nước tiểu ở bệnh
nhân nhiễm khuẩn toàn thân có tổn thương thận cấp.
2. Đánh giá vai trò của L-FABP nước tiểu trong dự báo tổn thương thận cấp và tiên lượng mức độ nặng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn toàn thân
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………………………… 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU………………………………………………….. 3
1.1. Nhiễm khuẩn toàn thân và sốc nhiễm khuẩn ……………………………… 3
1.1.1. Tỷ lệ mắc bệnh ………………………………………………………..3
1.1.2. Tác nhân gây bệnh……………………………………………………3
1.1.3. Định nghĩa, chẩn đoán và tổn thương các cơ quan trong
NKTT và sốc nhiễm khuẩn …………………………………………………..4
1.2. Tổn thương thận cấp ở bệnh nhân NKTT và sốc nhiễm khuẩn …….. 6
1.2.1. Định nghĩa tổn thương thận cấp ………………………………….6
1.2.2. Cơ chế tổn thương thận cấp ở bệnh nhân NKTT và sốc
nhiễm khuẩn………………………………………………………………………7
1.2.3. Diễn biến lâm sàng tổn thương thận cấp……………………..11
1.2.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán tổn thương thận cấp………………….11
1.3. Dấu ấn sinh học trong chẩn đoán tổn thương thận cấp ………………. 17
1.4. Giá trị của L-FABP nước tiểu trong chẩn đoán sớm và tiên lượng
tổn thương thận cấp ở bệnh nhân nhiễm khuẩn toàn thân và sốc nhiễm
khuẩn …………………………………………………………………………………………… 22
1.4.1. Cấu trúc, chức năng của L-FABP………………………………22
1.4.2. L-FABP và tổn thương thận cấp………………………………..26
1.4.3. Ứng dụng L-FABP……………………………………………………27
1.5. Một số nghiên cứu về L-FABP trong chẩn đoán sớm và tiên lượng tổn
thương thận cấp ……………………………………………………………………………….. 281.5.1. Vai trò L-FABP trong chẩn đoán sớm tổn thương thận cấp .
……………………………………………………………………………28
1.5.2. Vai trò L-FABP trong tiên lượng mức độ nặng tổn thương
thận cấp…………………………………………………………………………..30
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………….. 34
2.1. Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………………….. 34
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân …………………………………..34
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ……………………………………………………34
2.2. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………. 35
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ………………………………………………….35
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu…………………………………………………35
2.2.3. Phương pháp chọn mẫu……………………………………………..35
2.2.4. Phương tiện chính dùng trong nghiên cứu …………………….37
2.3. Quy trình kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ……………………………….. 38
2.3.1. Nguyên lý của kỹ thuật ……………………………………………..38
2.3.4. Nhận định kết quả…………………………………………………….39
2.4. Nội dung nghiên cứu…………………………………………………………………. 40
2.4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ L-FABP niệu
ở BN TTTC ……………………………………………………………………..40
2.4.2. Vai trò của L-FABP nước tiểu trong chẩn đoán sớm TTTC:
………………………………………………………………………………………41
2.4.3. Vai trò của L-FABP trong tiên lượng mức độ nặng TTTC.42
2.5. Các bước tiến hành nghiên cứu…………………………………………………… 43
2.5.1. Khám sàng lọc bệnh nhân ………………………………………….43
2.5.2. Chỉ định xét nghiệm cận lâm sàng……………………………….43
2.5.3. Thu nhận bệnh nhân vào nghiên cứu ……………………………442.5.4. Thu thập mẫu nước tiểu của bệnh nhân ………………………..44
2.5.5. Lập phiếu nghiên cứu cho từng bệnh nhân ……………………44
2.5.6. Xét nghiệm L-FABP …………………………………………………45
2.5.7. Phân nhóm bệnh nhân để tiến hành phân tích ………………..45
2.5.8. Điều trị NKTT và sốc nhiễm khuẩn theo hướng dẫn của SSC
2016 [18] và SSC 2021 [91]. ………………………………………………46
2.6. Một số định nghĩa, tiêu chuẩn, thang điểm áp dụng trong nghiên cứu 50
2.7. Xử lý số liệu …………………………………………………………………………….. 52
2.8. Đạo đức trong nghiên cứu………………………………………………………….. 54
2.9. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………… 55
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………………. 56
3.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu………………………………………… 56
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, nồng độ L-FABP nước tiểu bệnh
nhân nhiễm khuẩn toàn thân và sốc nhiễm khuẩn có tổn thương thận cấp 61
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng tổn thương thận cấp ở bệnh nhân nhiễm
khuẩn toàn thân và sốc nhiễm khuẩn…………………………………….61
3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng tổn thương thận cấp ở bệnh nhân
nhiễm khuẩn toàn thân và sốc nhiễm khuẩn …………………………..65
3.2.3. Nồng độ L-FABP nước tiểu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn toàn
thân và sốc nhiễm khuẩn có tổn thương thận cấp tại thời điểm bệnh
nhân nhập viện vào khoa Cấp cứu………………………………………..69
3.3. Giá trị L-FABP nước tiểu trong dự đoán tổn thương thận cấp và tiên
lượng mức độ nặng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn toàn thân và sốc nhiễm
khuẩn …………………………………………………………………………………………….. 743.3.1. Giá trị L-FABP nước tiểu trong dự đoán tổn thương thận cấp
ở bệnh nhân nhiễm khuẩn toàn thân và sốc nhiễm khuẩn …………74
3.3.2. Giá trị L-FABP trong tiên lượng mức độ nặng tổn thương
thận cấp theo KDIGO 2012 ………………………………………………..78
3.3.3. Giá trị của L-FABP trong tiên lượng tử vong của nhóm
bệnh nhân có tổn thương thận cấp………………………………………..83
3.3.4. Giá trị của L-FABP nước tiểu trong tiên lượng tử vong ở
bệnh nhiễm khuẩn toàn thân và sốc nhiễm khuẩn……………………86
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN…………………………………………………………………… 90
4.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ………………………… 90
4.1.1. Tỷ lệ tổn thương thận cấp trong nghiên cứu ………………….90
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………91
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ……………………………………………..96
4.2. Giá trị của L-FABP nước tiểu trong dự đoán tổn thương thận cấp ở
bệnh nhân nhiễm khuẩn toàn thân và sốc nhiễm khuẩn. …………………….. 104
4.3. Giá trị của L-FABP nước tiểu trong tiên lượng mức độ nặng ở bệnh
nhân nhiễm khuẩn toàn thân và sốc nhiễm khuẩn. …………………………….. 113
4.3.1. Giá trị của L-FABP nước tiểu trong tiên lượng mức độ nặng
tổn thương thận cấp theo phân loại KDIGO 2012 ………………… 113
4.3.2. Giá trị của L-FABP nước tiểu trong tiên lượng tử vong ở
bệnh nhân nhiễm khuẩn toàn thân có tổn thương thận cấp……… 116
4.4.3 Giá trị của L-FABP nước tiểu trong tiên lượng tử vong bệnh
nhân nhiễm khuẩn toàn thân và sốc nhiễm khuẩn ………………………. 120
HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU………………………………………………………… 125
KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………… 126
KHUYẾN NGHỊ………………………………………………………………………………. 128
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán RIFLE ………………………………………………. 12
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân độ TTTC theo AKIN ………………. 13
Bảng 1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân độ TTTC theo KDIGO 2012 …………. 13
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới ………………………………………….. 56
Bảng 3.2. Tỷ lệ TTTC của nhóm bệnh nhân nghiên cứu …………………………….. 57
Bảng 3.3. Phân bố TTTC ở hai nhóm NKTT và SNK trong nghiên cứu ……. 58
Bảng 3.4. Bảng điểm độ nặng của bệnh nhân ở 2 nhóm có và không có TTTC
…………………………………………………………………………………………………………. 59
Bảng 3.5. Tỷ lệ tử vong ở 2 nhóm có và không có TTTC………………………… 60
Bảng 3.6. Tỷ lệ thở máy ở 2 nhóm có và không có TTTC ……………………….. 60
Bảng 3.7. So sánh đặc điểm nguồn nhiễm khuẩn ở 2 nhóm có và không có
TTTC………………………………………………………………………………………………… 61
Bảng 3.8. Triệu chứng toàn thân…………………………………………………………… 62
Bảng 3.9. Triệu chứng phù và tràn dịch…………………………………………………. 63
Bảng 3.10. Liều thuốc Noradrenalin (n=158)…………………………………………. 64
Bảng 3.11. Đặc điểm vi khuẩn học ở 2 nhóm có và không có TTTC ………… 65
Bảng 3.12. Khí máu ở 2 nhóm có và không có TTTC……………………………… 66
Bảng 3.13. So sánh một số chỉ số sinh hóa máu ở 2 nhóm có và không có
TTTC………………………………………………………………………………………………… 66
Bảng 3.14. So sánh xét nghiệm điện giải đồ ở 2 nhóm có và không có TTTC
…………………………………………………………………………………………………………. 67
Bảng 3.15. So sánh một số chỉ số huyết học ở 2 nhóm có và không có TTTC
…………………………………………………………………………………………………………. 68Bảng 3.16. So sánh một số chỉ số đông máu máu khi nhập viện ở 2 nhóm có
và không có TTTC ……………………………………………………………………………… 69
Bảng 3.17. Nồng độ L-FABP nước tiểu ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu…….. 69
Bảng 3.18. Nồng độ L-FABP nước tiểu theo ngày xuất hiện TTTC………….. 70
Bảng 3.19. Tỷ lệ tăng L-FABP nước tiểu trên 8,4 µg/gCreatinin ……………… 71
Bảng 3.20. Nồng độ L-FABP nước tiểu theo nhóm tuổi …………………………. 71
Bảng 3.21. Nồng độ L-FABP nước tiểu theo giới …………………………………… 72
Bảng 3.22. Diện tích dưới đường cong nồng độ L-FABP trong dự đoán TTTC. 75
Bảng 3.23. Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ TTTC………………………… 77
Bảng 3.24 Phân tích đa biến các yếu tố nguy cơ TTTC ………………………….. 78
Bảng 3.25. So sánh giá trị L-FABP theo độ nặng tổn thương thận cấp nặng…… 78
Bảng 3.26. Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ TTTC nặng (độ 2-3 theo
KDIGO 2012)…………………………………………………………………………………….. 81
Bảng 3.27. Phân tích đa biến các yếu tố nguy cơ TTTC nặng (độ 2-3 theo
KDIGO 2012)…………………………………………………………………………………….. 82
Bảng 3.28. So sánh nồng độ L-FABP nước tiểu ở nhóm có và không điều trị
lọc máu liên tục ………………………………………………………………………………….. 83
Bảng 3.29. So sánh giá trị của L-FABP ở hai nhóm TTTC sống sót và TTTC
tử vong trong vòng 28 ngày (n=143) …………………………………………………….. 83
Bảng 3.30. Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ tử vong trong vòng 28
ngày của nhóm bệnh nhân có tổn thương thận cấp (n=143)……………………… 85
Bảng 3.31. Phân tích đa biến các yếu tố nguy cơ tử vong trong vòng 28 ngày
của nhóm bệnh nhân có tổn thương thận cấp (n=143)……………………………… 86
Bảng 3.32. So sánh giá trị L-FABP nước tiểu ở nhóm sống sót và tử vong
trong 28 ngày (n=212)…………………………………………………………………………. 86
Bảng 3.33. Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ tử vong 28 ngày (n=212) 88
Bảng 3.34. Phân tích đa biến các yếu tố nguy cơ tử vong 28 ngày (n=212) .. 89Bảng 4.1. Nồng độ L-FABP nước tiểu ở một số nghiên cứu…………………… 103
Bảng 4.2. Tóm tắt giá trị của L-FABP nước tiểu trong các nghiên cứu gần đây
(từ 2016 đến 2024) ……………………………………………………………………………. 108
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi …………………………………….. 56
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ NKTT và SNK trong nghiên cứu……………………………….. 57
Biểu đồ 3.3. Mức độ tổn thương thận cấp………………………………………………. 58
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ sống sót và tử vong trong 28 ngày ……………………………… 59
Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa L-FABP nước tiểu và creatinin máu tại thời
điểm tại thời điểm nhập viện vào khoa Cấp cứu……………………………………… 72
Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa L-FABP nước tiểu và ure máu tại thời điểm tại
thời điểm nhập viện vào khoa Cấp cứu………………………………………………….. 73
Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ xuất hiện TTTC từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 7 trong nghiên
cứu……………………………………………………………………………………………………. 74
Biểu đồ 3.8. Giá trị của L-FABP nước tiểu ngày 1 trong dự đoán TTTC trong
7 ngày đầu …………………………………………………………………………………………. 76
Biểu đồ 3.9. Nồng độ L-FABP nước tiểu theo mức độ TTTC ………………….. 79
Biểu đồ 3.10. Giá trị L-FABP nước tiểu trong dự đoán TTTC độ 2-3……….. 80
Biểu đồ 3.11. ROC L-FABP trong tiên lượng tử vong tử vong trong vòng
28 ngày ở nhóm có TTTC ………………………………………………………………….. 84
Biểu đồ 3.12. Giá trị LFABP nước tiểu trong dự đoán tử vong trong vòng
28 ngày ……………………………………………………………………………………………… 87DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Tổn thương cơ quan trong NKTT và SNK ………………………………… 5
Hình 1.2. Các yếu tố chính góp phần vào sinh lý bệnh của S-AKI …………….. 7
Hình 1.3. Dòng thời gian phản ứng của creatinin huyết thanh trong quá trình
tổn thương thận ………………………………………………………………………………….. 15
Hình 1.4. Nguồn gốc và tính đặc hiệu cấc dấu ấn sinh học trong chẩn đoán tổn
thương thận cấp………………………………………………………………………………….. 17
Hình 1.5. Mô hình cấu trúc của L-FABP: hai phân tử acid oleic gắn vào
khoang trong của L-FABP …………………………………………………………………… 23
Hình 1.6. Cơ chế biểu hiện của L-FABP ……………………………………………….. 24
Hình 1.7. Mô hình cơ chế bài tiết L-FABP ở ống lượn gần ……………………… 25
Hình 2.1. Máy xét nghiệm sinh hóa Beckman Coulter AU 5800…………………… 38
Hình 2.2. Nguyên lý của phương pháp miễn dịch đo độ đục ……………………. 39
Hình 2.3. Nguyên lý của phương pháp miễn dịch đo độ đục ……………………. 29
Hình 4.1. Tiện ích lâm sàng của [TIMP-2]*[IGFBP7] và L-FABP trong nước
tiểu trong bệnh thận…………………………………………………………………………… 10