Nguyên nhân nào gây ra bệnh Viêm khớp dạng thấp và cơ chế bệnh sinh của bệnh

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn dịch với các tổn thương cơ bản là sự phá hủy sụn khớp và phần xương dưới sụn gây ra do bao hoạt dịch khớp bị viêm quá sản và phát triển lạc chỗ [12, 28]. Những triệu chứng chính của bệnh là viêm các khớp nhỏ nhỡ ở cổ tay, bàn tay, bàn chân có tính chất đối xứng, kèm theo cứng khớp buổi sáng. Bệnh tiến triển từng đợt, ngày càng nặng dần, cuối cùng là dính khớp và biến dạng khớp, nếu không được điều trị kịp thời [1, 5, 6, 7].

Vậy những Nguyên nhân nào gây ra bệnh VKDT và cơ chế bệnh sinh của bệnh là gì?

A. Các quan niệm hiện nay của YHHĐ về nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của VKDT

I. NGUYÊN NHÂN

Trước đây có nhiều giả thuyết nêu lên các nguyên nhân gây bệnh. Gần đây người ta coi VKDT là một bênh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố, bao gồm yếu tố di truyền, yếu tố cơ địa liên quan đến giới tính và lứa tuổi, các yếu tố về môi trường như lạnh ẩm kéo dài, mệt mỏi, stress, phẫu thuật là các yếu tố thuận lợi cho sự khởi phát bệnh [2, 12, 16].

1.1. Các yếu tố di truyền

Từ lâu người ta đã nhận thấy bênh VKDT mang tính chất gia đình, vì tỉ lệ mắc bệnh cao ở những người thân trong gia đình bệnh nhân. Trong nh ững năm gần đây có nhiều công trình nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữa bênh VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA DR4 (ở bênh nhân VKDT thấy 60-70% mang yếu tố này, trong khi ở người bình thường chỉ có 30%). Một phát hiện quan trọng về di truyền là: vai trò của phức hợp phân tử ngăn cản kháng nguyên và trình diện tế bào T với các alen đặc trưng là DR4 và DR1. [2, 12, 30]. Trong đó có Phức hợp hòa hợp tổ chức chính (Major Histocompatibility Complex – MHC) là phức hợp gen duy nhất có liên quan hằng định với bênh VKDT. Đó là một vùng gen rông nằm trên nhánh ngắn của thể nhiễm sắc thứ 6 và bao gồm nhiều gen. Một phần lớn của MHC chứa đựng các gen HLA, là gen của các kháng nguyên bạch cầu ở người. Chúng ghi mã cho một loại mô của người và được chia ra các gen nhóm I và nhóm II. Nhóm I gồm HLA-A, HLA-B, HLA-C, nhóm II gồm HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP. Các protein đã được mã hóa dùng để xác định sự hòa hợp trong đáp ứng miễn dịch ở người, đó là cách mà hê miễn dịch nhận biết và đáp ứng để tạo nên sự kích thích miễn dịch. MHC cũng chứa nhiều gen khác liên quan đến chức năng miễn dịch, mạnh nhất đối với VKDT là vùng HLA nhóm II trong MHC, mà chủ yếu là HLA-DR1. Các phân tử HLA-DR gồm một chuỗi không đổi (mã hóa bởi HLA-DRA) và một chuỗi rất đa dạng (mã hóa bởi HLA-DRB1) và tạo nên một cái bục (hay một giá đỡ) mà trên đó các peptit kháng nguyên được biếu lộ để hê miễn dịch nhận mặt. Các phân tử HLA-DRB1 đặc biệt phổ biến hơn ở những người bị VKDT. Chúng tham dự vào dãy nối tiếp trong một đoạn của phân tử có tác động tới các peptit đã gắn, do đó được nhận biết bởi hệ miễn dịch. Cái lõi acid amin ấy được gọi là epitop tham dự hay kháng nguyên tham dự. Epitop tham dự có khả năng ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của bệnh VKDT nhiều hơn là đến tần số xuất hiện của bệnh, nhưng các nghiên cứu còn chưa chắc chắn về điểm này. Những người kế thừa hai phân tử HLA-DR chứa epitop tham dự thường sẽ bị bệnh thể nặng. Còn nhiều lý lẽ khác giải thích về sự kết hợp gen nói trên, thí dụ kiểu HLA cũng có cả trong khu vực các tế bào lympho T tạo ra trong thymus và epitop tham dự, có thể do tình cờ chọn đúng các tế bào lympho T có ái lực đặc biệt với các kháng nguyên khớp. Epitop tham dự bản thân cũng có thể trở thành một kháng nguyên. Một số virus và vi khuẩn cũng chứa một trình tự sắp xếp peptid giống như vậy ở trong số các protein của chúng. Một đáp ứng miễn dịch chống một vi khuẩn có thể gây nên một đáp ứng tự miễn dịch chống lại các tế’ bào HLA-DR, đó là một quá trình được gọi là phỏng theo phân tử hoặc bắt chước phân tử [12, 18 ].

– Những gen khác: Cho đến nay vân chưa xác định được vị trí gen nào khác có liên quan chặt chẽ với VKDT, nhưng có nhiều gen lại có mối liên quan với tính đáp ứng miễn dịch, bao gồm gen mã hóa TNF-a cũng có trong MHC, các gen lg đặc biệt và các thụ thể Fc-g của IGG. Người ta cũng đã nêu lên cả những mối kết hợp với nhiều vị trí hoạt động của cytokin, bao gồm cụm gen IL-1, IL-3, IL-4, IL-10. Gần đây người ta cũng đã nói đến một vị trí gen trong đó có gen của hormon giải phóng corticotrophin (Corticotrophin Releasing Hormone – CRH) có liên quan đến VKDT, sản phẩm protein của gen này giữ một vai trò quan trọng trong trục “dưới đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận” (hypothalamo – pituitrin – adrenal HPA) cần thiết trong đáp ứng stress nhưng cũng có vai trò đối với các quá trình viêm khu trú tại khớp. [12, 34, 35]

1.2. Các yếu tố môi trường

Các yếu tố thuận lợi cho s ự khởi phát bệnh từ môi trường đó là những yếu tố như suy yếu, mệt mỏi, bệnh truyền nhiễm, lạnh và ẩm kéo dài, phẫu thuật. dinh dưỡng, các rối loạn về chuyển hóa nội tiết, các chấn thương, stress… Mặc dù đã rõ ràng rằng các yếu tố môi trường như trên có thể châm ngòi khởi phát bệnh VKDT ở những người nhất định, nhưng chưa có yếu tố nào được xác định là chắc chắn [2, 12, 15].