Phân tích đặc điểm lâm sàng, điện cơ đồ và biến đổi di truyền ở người bệnh Charcot – Marie – Tooth

Luận án tiến sĩ y học Phân tích đặc điểm lâm sàng, điện cơ đồ và biến đổi di truyền ở người bệnh Charcot – Marie – Tooth .Bệnh Charcot-Marie-Tooth (CMT) là bệnh lí thần kinh vận động-cảm giác di truyền phổ biến nhất với tỉ lệ hiện mắc ước tính trong khoảng từ 1/2500 đến 1/10000 tuỳ theo từng khu vực dân số [1,2]. Bệnh được đặt theo tên ba nhà khoa học phát hiện ra vào năm 1886 là bác sĩ thần kinh người Pháp Jean-Martin Charcot và học trò của ông – Pierre Marie, cùng lúc với một báo cáo khác của bác sĩ người Anh là Howard Tooth [1,3].
Bệnh CMT gây yếu cơ, giảm khả năng vận động và rối loạn cảm giác ở nhiều phần trên cơ thể, chủ yếu ở tứ chi, kèm giảm phản xạ gân cơ. Các cơ ngọn chi bị teo, tiến triển lâu ngày gây biến dạng chi [1]. Một số trường hợp có thể mất thính giác và thị giác [4]. Dù không gây tử vong, nhưng những khiếm khuyết này gây nhiều khó khăn trong sinh hoạt, ảnh hưởng đáng kể lên cuộc sống của người bệnh. Chẩn đoán bệnh CMT chủ yếu dựa trên đặc điểm lâm sàng và kết quả điện cơ đồ. Vai trò chủ yếu của khảo sát điện dẫn truyền (Nerve conduction study – NCS) trong bệnh CMT nằm ở việc phân thành các nhóm: tốc độ dẫn truyền thần kinh (Nerve conduction velocity – NCV) bình thường, trung gian và giảm nặng.
Hiện đã phát hiện hơn 90 gen liên quan đến bệnh CMT, với hai kiểu biến thể chủ yếu là lặp đoạn PMP22 (PMP22 duplication – PMP22dup) và biến thể bất thường cấu trúc có kích thước nhỏ [5-7]. Tần suất các gen và biến thể liên quan bệnh CMT phụ thuộc vào chủng tộc ở từng khu vực và tỉ lệ hôn nhân cận huyết [5,8]. Do đó, việc thực hiện xét nghiệm di truyền cho các người mắc bệnh CMT không nên được khuyến cáo chung mà nên dựa trên nguồn dữ liệu di truyền sẵn có ở mỗi khu vực.

Trong chẩn đoán di truyền bệnh CMT, bên cạnh kĩ thuật khuếch đại đa đoạn dò dựa vào phản ứng nối (Multiplex ligation-dependent probe amplification – MLPA) để phát hiện PMP22dup – là biến thể thường gặp nhất trong nhóm bệnh lí này, Sanger cũng có thể được sử dụng, nhưng chỉ đánh giá tuần tự từng gen riêng lẻ, tốn nhiều thời gian và chi phí. Trong 5 năm qua, giải trình tự gen thế hệ mới (Next-generation sequencing – NGS) đã trở thành công cụ mạnh nhất cho phép tìm hiểu sâu các gen2 gây bệnh, tăng độ nhạy chẩn đoán và cải thiện tính chi phí-hiệu quả [9-11], từ đó hỗ trợ chẩn đoán, điều trị, tiên lượng, đồng thời phục vụ công tác tư vấn di truyền, giúp chẩn đoán sớm cho những người cùng huyết thống.
Bệnh CMT là tập hợp của nhiều rối loạn đa dạng về di truyền, nên đặc điểm lâm sàng và điện cơ đồ giữa các người bệnh còn nhiều điểm không đồng nhất, phụ thuộc vào loại biến thể. Vì vậy, việc hiểu rõ toàn bộ phổ lâm sàng của bệnh là rất quan trọng để chẩn đoán và điều trị chính xác, tránh nhầm lẫn với các chẩn đoán khác.
Một nghiên cứu công bố năm 2021 bởi nhóm tác giả Fabien và cộng sự so sánh 35 trường hợp bệnh CMT bị chẩn đoán nhầm thành bệnh đa rễ dây thần kinh hủy myelin do viêm mạn tính với 35 trường hợp viêm đa rễ dây thần kinh mạn tính (chronic inflammatory demylinating polyradiculoneuropathy – CIDP), cho thấy nhóm bệnh CMT có 14% người bệnh bị giảm thính lực, trong khi đó nhóm CIDP không có bất kỳ trường hợp nào có hiện tượng này [12]. Đây là ví dụ điển hình về việc có thông tin chi tiết của kiểu hình bệnh CMT có thể hỗ trợ trong chẩn đoán xác định.
Việc mở rộng nguồn dữ liệu di truyền và kiểu hình tương ứng bằng kĩ thuật NGS, trong bối cảnh phát triển song hành cùng với các công cụ hiện đại giúp phân tích kiểu hình, không chỉ dừng lại ở phạm vi xác định nguyên nhân gây bệnh ở góc độ cá thể, hay tư vấn di truyền ở góc độ gia đình, mà còn là nền tảng đóng góp để các nhà khoa học tiếp tục nghiên cứu và phát triển các phương pháp điều trị trúng đích cho cộng đồng nguời bệnh CMT trên toàn thế giới. Mặc dù vậy, nguồn dữ liệu di truyền của bệnh CMT ở các nước đang phát triển, đặc biệt ở khu vực Đông Nam Á vẫn chưa đầy đủ. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu như sau:
Mục tiêu tổng quát: Phân tích đặc điểm lâm sàng, điện cơ đồ và biến đổi di truyền của người bệnh Charcot-Marie-Tooth Việt Nam.
Mục tiêu cụ thể:
1. Phân tích đặc điểm lâm sàng và kết quả điện cơ đồ của người bệnh CharcotMarie-Tooth.
2. Phân tích biến đổi di truyền của người bệnh Charcot-Marie-Tooth

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ………………………………………………………………………………………………. i
LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………………… ii
MỤC LỤC………………………………………………………………………………………………….. iii
DANH MỤC CÁC THUẬT NGỮ ANH-VIỆT ………………………………………………. vi
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ……………………………………………………………… viii
DANH MỤC CÁC BẢNG………………………………………………………………………………x
DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ………………………………………………………. xii
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………………………………….1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………………………3
1.1. Giới thiệu………………………………………………………………………………………………..3
1.2. Đặc điểm lâm sàng và điện cơ đồ ………………………………………………………………4
1.3. Khảo sát di truyền trong bệnh Charcot-Marie-Tooth…………………………………….6
1.4. Chẩn đoán, phân loại và tiên lượng bệnh Charcot-Marie-Tooth …………………..13
1.5. Biến đổi di truyền và liệu pháp điều trị tương ứng trong bệnh Charcot-MarieTooth ………………………………………………………………………………………………………….17
1.6. Tình hình nghiên cứu bệnh Charcot-Marie-Tooth trong nước và quốc tế………24
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………………30
2.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………………………..30
2.2. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………………..30
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu…………………………………………………………….30
2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu…………………………………………………………………………..31iv
2.5. Xác định các biến số ………………………………………………………………………………31
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ……………………………………38
2.7. Quy trình nghiên cứu ……………………………………………………………………………..44
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ………………………………………………………………..45
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu……………………………………………………………………….46
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ……………………………………………………………………………….48
3.1. Đặc điểm lâm sàng và điện cơ đồ của người bệnh Charcot-Marie-Tooth ………48
3.2. Biến đổi di truyền của người bệnh Charcot-Marie-Tooth ……………………………54
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN…………………………………………………………………………….85
4.1. Đặc điểm lâm sàng và điện cơ đồ của người bệnh Charcot-Marie-Tooth ………85
4.2. Biến đổi di truyền của người bệnh Charcot-Marie-Tooth ……………………………91
4.3. Hạn chế của nghiên cứu ………………………………………………………………………..113
KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………………….116
KIẾN NGHỊ ………………………………………………………………………………………………118
DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ………………………………120
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: CHẤP THUẬN Y ĐỨC
PHỤ LỤC 2: BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU
PHỤ LỤC 3: GIẤY CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC 4: TIÊU CHUẨN PHÂN LOẠI BIẾN THỂ THEO ACMG 2015
PHỤ LỤC 5: QUI TRÌNH KHẢO SÁT DẪN TRUYỀN THẦN KINH VÀ ĐIỆN
CƠ KHUYẾN NGHỊ TRONG BỆNH ĐA DÂY THẦN KINH
PHỤ LỤC 6: DANH SÁCH NGƯỜI BỆNH THAM GIA NGHIÊN CỨUv
PHỤ LỤC 7: BỆNH ÁN MINH HOẠ
PHỤ LỤC 8: KẾT QUẢ MLPA MINH HOẠ
PHỤ LỤC 9: KẾT QUẢ SANGER MINH HO