Phân tích di truyền gen sửa chữa bắt cặp sai MSH2 từ bệnh nhân ung thư đại trực tràng
Theo tổ chức Y tế Thế giới (WHO), hàng năm trên thế giới có khoảng 10,1 triệu trường hợp mới mắc ung thư. Cũng theo tổ chức này cho biết, mỗi năm có khoảng 6,7 triệu người chết do ung thư. Tỷ lệ chết do ung thư chiếm tới 12% trong tổng số các nguyên nhân gây tử vong ở người. Các loại ung thư hàng đầu được tổng kết ở nam giới là ung thư phổi, dạ dày, đại trực tràng, tiền liệt tuyến, gan; ở nữ giới là ung thư vú, đại trực tràng, cổ tử cung, dạ dày và phổi [30].
Trong hơn một thập niên trở lại đây, tỷ lệ mắc ung thư có xu hướng gia tăng ở hầu hết các quốc gia trên thế giới. Qua các kết quả thống kê cho biết, hiện toàn cầu có khoảng 25 triệu người đang sống chung với bệnh ung thư. Con số này ước tính lên tới 30 triệu người vào năm 2020 nếu như chúng ta không tìm ra liệu pháp can thiệp và chữa trị kịp thời.
Riêng ở Việt Nam, mỗi năm có trên 150.000 người mắc ung thư. Trong đó, khoảng 100.000 người chết vì căn bệnh quái ác này. Riêng số ca tử vong do ung thư đại trực tràng ước tính khoảng 55.000 trường hợp. Đây được xem là những con số đáng báo động và là thách thức lớn lao đối với Y học nước nhà.
Hiện nay, trên thế giới ung thư đại trực tràng chiếm khoảng 11,5% tổng số các trường hợp ung thư và chiếm tới 15,2% tổng số trường hợp tử vong có nguyên nhân từ ung thư. Loại ung thư này được nhận định là liên quan đến chế độ ăn uống và lối sống, thường gặp ở các nước phát triển và có xu hướng tăng nhanh ở các nước đang phát triển. Căn bệnh này thường xuất hiện ở những người có độ tuổi trên 50 và có xu hướng dần “trẻ hóa” trong hơn một thập niên trở lại đây. Đặc biệt, những người có tiền sử viêm đại trực tràng hoặc trong gia đình, dòng họ có người bị ung thư đại trực tràng thì nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng xảy ra cao hơn. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, một bộ phận ung thư đại trực tràng có xu hướng chung di truyền theo dòng họ liên quan đến các gen gây đột biến (mutator gene) [4].
Trong ung thư đại trực tràng, hội chứng HNPCC – ung thư ruột kết không polyp di truyền còn gọi là hội chứng Lynch chiếm khoảng 15%. Hội chứng này cũng được xem là một bệnh di truyền tương đối phổ biến và gần đây được biết đến như một căn bệnh riêng biệt [30]. Bên cạnh đó, HNPCC là hội chứng có khuynh hướng ung thư không chỉ ở đại trực tràng mà còn liên quan đến các bệnh ung thư ở các cơ quan khác nhau như dạ dày, ruột non, não, tụy, buồng trứng, cổ tử cung và da.
HNPCC là hội chứng có tính chất di truyền, vì nó có liên quan mật thiết đến sự sai hỏng một trong các gen thuộc hệ thống gen sửa chữa bắt cặp sai MMR. Hệ thống này gồm 6 gen chính là MLH1, MSH2, MSH3, MSH6, PMS2, PMS6. Trong đó, MLH1 và MSH2 được cho là hai gen có liên kết chặt đến sự hình thành HNPCC. Bởi vì, nếu MLH1 tham gia vào quá trình sửa chữa sự sai hỏng thì MSH2 lại đóng vai trò nhận diện các lỗi sai hỏng trong tái bản ADN. Khoảng 40% các trường hợp mắc hội chứng Lynch với một đột biến được xác định có liên quan đến đột biến gen MSH2. Hàng trăm đột biến gen này có khả năng dẫn đến ung thư đại trực tràng cũng như các loại ung thư khác liên quan đến HNPCC [22].
Mặc dù ung thư đại trực tràng, trong đó có ung thư đại trực tràng mang khuynh hướng di truyền là một trong những dạng ung thư có tỷ lệ mắc phải ở Việt Nam khá cao nhưng những nghiên cứu về gen liên quan đến căn bệnh này chưa nhiều, đặc biệt là những nghiên cứu về gen MSH2. Chính vì thế, chúng tôi tiến hành “Phân tích di truyền gen sửa chữa bắt cặp sai MSH2 từ bệnh nhân ung thư đại trực tràng” nhằm đưa ra những kết quả nghiên cứu bước đầu về gen MSH2 ở các bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Việt Nam, nghiên cứu mới về các gen MMR khác nhằm phục vụ có hiệu quả trong việc chẩn đoán cũng như phát hiện sớm bệnh ung thư đại trực tràng đang có xu hướng ngày một gia tăng tại Việt Nam.
Tài liệu tiếng Việt
1.Trịnh Đình Đạt (2009), Công nghệ sinh học, Tập 4, NXB Giáo Dục, Hà Nội.
2.Võ Thị Thương Lan (2009), Giáo trình sinh học phân tử tế bào và ứng dụng, NXB Giáo dục.
3.Đinh Đoàn Long, Đỗ Lê Thăng (2009), Cơ sở Di truyền học Phân tử và Tế bào, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội.
4.Đinh Đoàn Long, Nguyễn Thị Hồng Vân, “Cơ sở Di truyền học Ung thư” (Tài liệu đang in).
5.Hoàng Thị Sèn (2005), Giáo trình giải phẫu người, Đại học Thái Nguyên.
6.Lê Duy Thành (2006), Cơ sở di truyền chọn giống thực vật, NXB Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội.
7.Đỗ Lê Thăng, Quyền Đình Thi, Nguyễn Mộng Hùng, Nguyễn Huỳnh Minh Quyên, Nguyễn Chí Thành (2009), Công nghệ sinh học phân tử – Nguyên lý và ứng dụng của ADN tái tổ hợp – Bernard R. Glick, Jack J. Pasternak, NXB Khoa học và Kỹ thuật, (tr43).
Tài liệu tiếng Anh
8.Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, Salovaara R, Aaltonen L, de la Chapelle A, Peltomäki P, Mecklin J-P, Järvinen H (1999), “Cancer risk in mutation carriers of DNA mismatch repair genes”, Int J Cance, 81, pp. 214–218.
9.Cecily PV, Elaine L, Wade SS (2008), “Confirmation of single exon deletions in MLH1 ADN MSH2 using quantitative PCR”, ARUP institute for clinical ADN Experimental pathology, Salt Lake City.
10.Chapman Anthony Hugh & Jean François Adell (2004). Radiology and imaging of the colon. Springer. ISBN: 3540435972, 9783540435976.
11.De la Chapelle A (2004), “Genetic Predisposition to Colorectal Cancer: Lynch Syndrome (HNPCC)”, Nature Publishing Group , Nat Rev Cancer, 4(10).
12.Hendriks YM, de Jong AE, Morreau H, et al (2006), “Diagnostic approach ADN management of Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma): a guide for clinicians”, CA Cancer J Clin,56(4), pp. 213-238.
13.Huang J, Kuismanen SA, Liu T, et al (2001), “MSH6 and MSH3 are rarely involved in genetic predisposition to nonpolypotic colon cancer”, Cancer Res,61(4), pp. 1619-1623.
14.Iaccarino I, Marra G, Palombo F, Jiricny J (1998), “hMSH2 and hMSH6 play distinct roles in mismatch binding ADN contribute differently to the ATPase activity of hMutSalpha”, EMBO J, 17(9), pp. 2677-2686.
15.Jiricny J (2000), “Mediating mismatch repair”, Nat Genet, 24(1), pp. 6-8.
16.Loukola A, Vilkki S, Singh J, Launonen V, Aaltonen LA (2000), “Germline ADN somatic mutation analysis of MLH3 in MSI-positive colorectal cancer”, Am J Pathol, 157(2), pp. 347-352.
17.Lynch, H. T., Smyrk, T., Watson, P., Lanspa, S. J., Boman, B. M., Lynch, P. M., Lynch, J. F., Cavalieri (1991), “Hereditary colorectal cancer”. Semin. Oncol, 18: 337 – 366.
18.Mangold E. et al. 2005. Spectrum and frequencies of mutations in MSH2 and MLH1 identified in 1,721 German families suspected of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Int. J. Cancer: 116, 692–702.
19.Manuel Perucho, “Genetic and Epigenetic Modification of MLH1” (2000), American Journal of Pathology, 157:1052-1053.
20.Minna Nyström-Lahti, Ramon Parsons, Pertti Sistonen, Lea Pylkkänen, Lauri A. Aaltonen, Fredrick S. Leach, Stanley R. Hamilton, Patrice Watson, Earlene Bronson, Ramon Fusaro, Jennifer Cavalieri, Jane Lynch, Stephen Lanspa, Tom Smyrk, Patrick Lynch, Thomas Drouhard, Kenneth W. Kinzler, Bert Vogelstein, Henry T. Lynch, Albert de la Chapelle, and Päivi Peltomäki (1994), “Mismatch Repair Genes on Chromosomes 2p and 3p Account for a Major Share of Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Families Evaluable by Linkage”, Am J Hum Genet, 55(4): 659–665.
21.Modrich P (2006), “Mechanisms in eukaryotic mismatch repair”, J Biol Chem, 281(41), 30305-30309.
22.Myers RM, Maniatis T, Lerman LS. Detection and localization of single base changes by denaturing gradient gel electrophoresis. Methods Enzymol. 155: 501-527, 1987.
23.Ohmiya N, Matsumoto S, Yamamoto H, Baranovskaya S, Malkhosyan SR, Perucho M (2001), “Germline ADN somatic mutations in hMSH6 ADN hMSH3 in gastrointestinal cancers of the microsatellite mutator phonotype” Gene, 272(1-2), pp. 301-313.
24.Orita M, Iwahana H, Kanazawa H, Hayashi K, Sekiya T (1989), “Detection of polymorphism of human DNA by gel electrophoresis as single strand conformation polymorphism”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, pp. 2766-2770.
25.Papp J, Kovacs ME, Olah E (2007), “Germline MLH1 ADN MSH2 mutational spectrum including frequent large genomic aberrations in Hungarian hereditary non-polyposis colorectal cancer families: implications for genetic testing”, World J Gastroenterol,13(19), pp. 2727-2732.
26.Peltomäki P (2005), “Lynch syndrome genes”, Fam Cancer, 4(3), pp. 227-232.
27.Peltomäki P, Vasen HF (1997), “Mutations predisposing to hereditary nonpolyposis colorectal cancer: database ADN results of a collaborative study”, The International Collaborative Group on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer, Gastroenterology, 113(4), pp. 1146-1158.
28.Salehi M, Amani S, Javan S, Emami M. H, Salamat M. R, and Noori Daloii M. R. 2009 Evaluation of MLH1 and MSH2 Gene Mutations in a Subset of Iranian Families with Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC). Journal of Sciences, Islamic Republic of Iran 20(1): 7-12.
29.Screening for Lynch Syndrome by Microsatellite Instability Analysis and Immunohistochemistry – Jason D. Merker, MD, PhD,CAP Molecular Oncology Committee.
30.Stewart B. W. and Kleihues P. (2003), “World Cancer Report”, IARC Press, Lyon.
31.Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, Lynch HT (1991), “The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC)”, Dis Colon Rectum, 34(5), pp. 424-425.
32.Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT (1999), “New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC”, Gastroenterology, 116(6), pp. 1453-1456.
33.Viswanadham Duppatla, Nimesh Joseph, Desirazu N. Rao (2006), Prokaryotic DNA Mismatch Repair, Elsevier Inc, Indian.
34.Warthin, A.S (1925), “The further of study of a cancer family”, J. Cancer Res, 279 – 286.
35.Watson P , Lynch HT, Shaw TG, et al. (1999), “Clinical impact of molecular genetic diagnosis, genetic counseling, and management of hereditary cancer. Part I: Studies of cancer in families”, Cancer, 86(11 Suppl), pp. 2449-2456.
36.Yamashita, K., Dai, T., Dai, Y., Yamamoto, F., Perucho (2003), “Genetics supersedes epigenetics in colon cancer phenotype”, Cancer Cell, 4: 121-131.
37.Zhang H, Zhang YZ, Zhang MZ, Sheng JQ, Fu L, Huang JS, Han M, Mu H, Li AQ, Wu ZT, Han Y, Li SR (2008), “Mismatch repair gene mutations in Chinese HNPCC patients”, Cytogenet Genome Res, 122, pp. 22-27.
Hy vọng sẽ giúp ích cho các bạn, cũng như mở ra con đường nghiên cứu, tiếp cận được luồng thông tin hữu ích và chính xác nhất