Sàng lọc và chẩn đoán trước sinh hội chứng Turner

Hội chứng Turner (Turner syndrome – TS) là bệnh lý rối loạn nhiễm sắc thể (NST) giới tính phổ biến nhất, gây ra một loạt các bất thường kiểu hình ở người nữ. Các bất thường này là hậu quả thiếu hụt gen của cặp NST giới tính do thiếu hoàn toàn hoặc một phần NST giới tính X hoặc Y [23],[39],[54],[85],[88],[100].

Tần suất mắc TS vào khoảng 1/2000 – 1/3000 trẻ sơ sinh gái. Ở giai đoạn phôi thai, tỷ lệ này cao hơn rất nhiều, chỉ riêng dạng mất hoàn toàn một NST giới X chiếm 3% thai nữ được hình thành [17],[39],[121].

Tuỳ thuộc vào số lượng gen thiếu hụt mà biểu hiện của TS rất đa dạng. Bất thường hình thái điển hình là lùn, tóc mọc thấp, cổ ngắn, nếp da thừa ở cổ, biến dạng xương chi… Các bất thường này làm bệnh nhân có những mặc cảm tự ti khi hoà nhập cộng đồng nhưng nguyên nhân chính gây ảnh hưởng nặng nề đến sức khoẻ và đời sống của người bệnh TS là các dị tật nội quan và rối loạn chức năng. Bệnh nhân TS thường thiểu năng sinh dục, giới tính thứ cấp không phát triển, vô sinh; các rối loạn nội tiết gây chậm phát triển về thể chất, đôi khi chậm phát triển về trí tuệ [44],[140],[145]. Các dị tật nội quan như dị tật tim, thận là nguyên nhân gây tử vong sớm của các bệnh nhân TS. Để hạn chế các biểu hiện bất thường của TS cần theo một chế độ điều trị đặc biệt, lâu dài từ giai đoạn sớm và cũng chỉ hạn chế được một phần các biểu hiện của bệnh [21],[22],[40],[162],[163]. Muốn thực hiện được điều này cần có sự hỗ trợ của các kỹ thuật y học hiện đại, sự phối hợp nhiều chuyên ngành trong y học và trong xã hội cũng như cần một lượng kinh phí lớn [123],[138],[163].

Sàng lọc và chẩn đoán trước sinh bắt đầu được thực hiện từ những năm 1960 chủ yếu dựa trên tuổi mẹ. Những năm gần đây, với những tiến bộ trong y học đặc biệt trong lĩnh vực siêu âm và sự phát hiện các marker

trong huyết thanh mẹ, sàng lọc và chẩn đoán trước sinh đã đạt được những thành tựu đáng kể. Ở một số nước trên thế giới, sàng lọc trước sinh là yêu cầu bắt buộc trong chăm sóc tiền sản [24],[36],[42],[46],[101],[149],[153].

Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về TS, đã xác định được các vùng và nhiều gen trên NST X gây ra những rối loạn phát triển của TS. Các phương pháp chẩn đoán trước sinh như phân tích NST nhuộm băng G, kỹ thuật lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) hay kỹ thuật PCR định lượng huỳnh quang (QF-PCR) đã giúp xác định sớm đặc điểm di truyền của TS từ giai đoạn thai, từ đó tiên lượng được khả năng điều trị và chất lượng cuộc sống của thai TS, cho phép các cặp vợ chồng có sự lựa chọn thích hợp hoặc dừng quá trình thai nghén hoặc chuẩn bị tâm lý và kinh tế sẵn sàng cho quá trình điều trị sớm và lâu dài cho trẻ TS sau khi ra đời [33],[58],[63],[155],[158],[163].

Ở Việt Nam, việc chẩn đoán và điều trị bệnh nhân mắc TS vẫn còn nhiều khó khăn. Các bệnh nhân thường được phát hiện ở giai đoạn muộn làm cho các biểu hiện của TS càng nặng nề hơn [3],[10]. Hiện tại chưa có công trình nào công bố kết quả sàng lọc và chẩn đoán trước sinh thai TS. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài với hai mục tiêu sau:

1. Sàng lọc phát hiện thai có nguy cơ cao mắc hội chứng Turner bằng siêu âm thai và định lượng AFP, HCG và uE3 huyết thanh mẹ.

2. Chẩn đoán xác định thai hội chứng Turner bằng các kỹ thuật phân tích nhiễm sắc thể, FISH và QF-PCR từ tế bào ối.

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1. TỔNG QUAN 3

1.1. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VÀ TẦN SUẤT CỦA HỘI CHỨNG TURNER 3

1.1.1. Lịch sử nghiên cứu hội chứng Turner 3

1.1.2. Tần suất của hội chứng Turner 4

1. 2. BIỂU HIỆN VÀ ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CỦA HỘI CHỨNG TURNER 4

1. 2.1. Triệu chứng lâm sàng 4

1.2.2. Đặc điểm di truyền của hội chứng Turner 8

1.2.3. Điều trị hội chứng Turner 11

1.3. SÀNG LỌC TRƯỚC SINH HỘI CHỨNG TURNER 14

1.3.1. Khái niệm sàng lọc và sàng lọc trước sinh 14

1.3.2. Các phương pháp đánh giá chương trình sàng lọc 15

1.3.3. Các phương pháp sàng lọc trước sinh hội chứng Turner 16

1.4. CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH HỘI CHỨNG TURNER 27

1.4.1. Các phương pháp lấy mẫu trong chẩn đoán trước sinh 27

1.4.2. Một số kỹ thuật di truyền trong chẩn đoán trước sinh hội chứng Turner 30

1.5. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH TS Ở VIỆT NAM 33

1.5.1. Tình hình nghiên cứu về hội chứng Turner ở Việt Nam 33

1.5.2. Tình hình nghiên cứu chẩn đoán trước sinh ở Việt Nam 34

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35

2.1.1. Đối tượng sàng lọc trước sinh 35

2.1.2. Đối tượng xét nghiệm chẩn đoán trước sinh 36

2.1.3. Cỡ mẫu nghiên cứu 37

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.2.1. Loại hình nghiên cứu 38

2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu 38

2.2.3. Các phương pháp sàng lọc phát hiện thai hội chứng Turner 40

2.2.4. Chẩn đoán trước sinh hội chứng Turner 43

2.2.5. Theo dõi sau sinh hoặc sau can thiệp 48

2.2.6. Xử lý số liệu 48

2.2.7. Hạn chế sai số trong nghiên cứu 49

2.2.8. Đạo đức trong nghiên cứu 50

Chương 3. KẾT QUẢ 51

3.1. SÀNG LỌC TRƯỚC SINH HỘI CHỨNG TURNER 51

3.1.1. Đặc điểm đối tượng sàng lọc trước sinh 51

3.1.2. Kết quả siêu âm thai 52

3.1.3. Sàng lọc bằng định lượng AFP, HCG, uE3 huyết thanh mẹ 55

3.2. CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH HỘI CHỨNG TURNER 59

3.2.1. Đặc điểm đối tượng xét nghiệm chẩn đoán trước sinh 59

3.2.2. Chẩn đoán trước sinh hội chứng Turner bằng phương pháp di truyền tế bào 60

3.2.3. Chẩn đoán trước sinh hội chứng Turner bằng kỹ thuật FISH 65

3.2.4. Chẩn đoán hội chứng Turner bằng kỹ thuật QF-PCR 74

3.2.5. Kết quả theo dõi thai sau sinh hoặc sau can thiệp 80

3.3. ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CÁC PHƯƠNG PHÁP SÀNG LỌC 82

3.3.1. Giá trị sàng lọc hội chứng Turner bằng siêu âm 82

3.3.2. Giá trị sàng lọc TS bằng định lượng AFP, HCG, uE3 huyết thanh mẹ 85

3.3.3. Phối hợp siêu âm và định lượng AFP, HCG, uE3 huyết thanh mẹ sàng lọc thai TS 87

Chương 4. BÀN LUẬN 91

4.1. SÀNG LỌC TRƯỚC SINH HỘI CHỨNG TURNER 91

4.1.1. Sàng lọc hội chứng Turner bằng siêu âm thai 91

4.1.2. Sàng lọc hội chứng Turner bằng định lượng AFP, HCG, uE3 huyết thanh mẹ 103

4.1.3. So sánh giá trị của các phương pháp sàng lọc thai hội chứng Turner 110

4.2. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH THAI HỘI CHỨNG TURNER 111

4.2.1. Đối tượng xét nghiệm chẩn đoán trước sinh 111

4.2.2. Chẩn đoán thai hội chứng Turner bằng phương pháp di truyền tế bào 112

4.2.3. Chẩn đoán thai hội chứng Turner bằng kỹ thuật FISH 114

4.2.4. Chẩn đoán thai hội chứng Turner bằng kỹ thuật QF-PCR 119

4.3. VAI TRÒ SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH TS TRONG TƯ VẤN DI TRUYỀN 124

4.3.1. Sàng lọc trước sinh hội chứng Turner 124

4.3.2. Chẩn đoán trước sinh hội chứng Turner 125

KẾT LUẬN 129

KIẾN NGHỊ 131

DANH SÁCH CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC