Spiriva Respimat: thuốc điều trị COPD và hen phế quản

Nhà sản xuất

Boehringer Ingelheim

Thành phần

Mỗi nhát xịt: Tiotropium 2,5mcg (một liều tương đương 2 nhát xịt).

2.5mcg tiotropium tương đương 3.124mcg tiotropium bromide monohydrate.

Dược lực học

Nhóm dược lý điều trị: Các thuốc khác dùng cho bệnh tắc nghẽn đường hô hấp, khí dung, kháng cholinergic; mã ATC: R03BB04.

Tiotropium bromide là chất kháng muscarinic đặc hiệu, tác dụng kéo dài, trong y học lâm sàng gọi là kháng cholinergic. Thuốc có ái lực tương tự với các phân nhóm thụ thể muscarinic M1 đến M5. Ở đường hô hấp, sự ức chế thụ thể M3 tại cơ trơn gây giãn cơ. Bản chất đối kháng cạnh tranh và có hồi phục đã được chứng minh trên các thụ thể từ người và động vật và các chế phẩm phân lập từ các cơ quan. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng in vitro cũng như các nghiên cứu in vivo, tác dụng bảo vệ phế quản phụ thuộc liều dùng và kéo dài hơn 24 giờ. Thời gian tác dụng kéo dài do sự phân ly chậm của thuốc ra khỏi các thụ thể M3, với thời gian bán phân ly dài hơn đáng kể so với ipratropium. Do là thuốc kháng cholinergic N bậc 4, tiotropium tác dụng chọn lọc tại chỗ (phế quản) khi dùng đường khí dung, thể hiện khoảng điều trị hiệu quả trước khi thể hiện tác dụng kháng cholinergic toàn thân. Trong các nghiên cứu về chức năng in vitro sự phân ly của thuốc khỏi thụ thể M2 nhanh hơn từ thụ thể M3, suy ra sự chọn lọc trên phân nhóm thụ thể M3 nhiều hơn M2 (có kiểm soát về động học).

Hiệu lực cao và phân ly chậm từ các thụ thể cho thấy mối liên quan lâm sàng đối với tác dụng giãn phế quản đáng kể và kéo dài ở những bệnh nhân COPD.

Tác dụng giãn phế quản sau khí dung tiotropium chủ yếu là tác dụng tại chỗ (trên đường hô hấp) mà không phải là tác dụng toàn thân.

COPD

Chương trình nghiên cứu lâm sàng pha III bao gồm hai nghiên cứu 1 năm, hai nghiên cứu 12 tuần và 4 nghiên cứu 4 tuần, được thiết kế mù đôi, ngẫu nhiên trên 2901 bệnh nhân COPD (1038 bệnh nhân dùng liều 5 mcg tiotropium). Chương trình 1 năm bao gồm hai nghiên cứu có đối chứng giả dược. Hai nghiên cứu 12 tuần đều có đối chứng hoạt chất (ipratropium) và giả dược. Cả sáu nghiên cứu đều đánh giá chức năng hô hấp. Hơn nữa, hai nghiên cứu 1 năm đều đánh giá tác động về sức khỏe như khó thở, chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe và ảnh hưởng đến đợt kịch phát.

Nghiên cứu đối chứng giả dược

Chức năng hô hấp

So với giả dược Spiriva Respimat dùng một lần mỗi ngày được chứng minh cải thiện đáng kể chức năng hô hấp (thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây và dung tích sống gắng sức) trong vòng 30 phút sau liều dùng đầu tiên. Cải thiện chức năng hô hấp được duy trì trong 24 giờ trong tình trạng ổn định.

Tình trạng dược lực học ổn định đạt được trong 1 tuần. Spiriva Respimat cải thiện đáng kể PEFR (lưu lượng đỉnh) đo được vào buổi sáng và tối như ghi nhận hàng ngày của bệnh nhân. So với giả dược, sử dụng Spiriva Respimat làm giảm việc sử dụng thuốc giãn phế quản cắt cơn.

Tác dụng giãn phế quản của Spiriva Respimat được duy trì trong 48 tuần dùng thuốc mà không có bằng chứng về lờn thuốc.

Một phân tích kết hợp số liệu của hai nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, bắt chéo đã cho thấy đáp ứng giãn phế quản đối với Spiriva Respimat (5 mcg) cao hơn về mặt số học so với Spiriva HandiHaler (18 mcg) dạng bột để hít sau điều trị 4 tuần.

Khó thở, chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe, cơn kịch phát COPD trong những nghiên cứu 1 năm

(a) Spiriva Respimat cải thiện khó thở một cách đáng kể (khi được đánh giá bằng Chỉ số khó thở thoáng qua – Transition Dyspnoea Index). Sự cải thiện này được duy trì trong suốt thời gian điều trị.

(b) Đánh giá chất lượng cuộc sống của bệnh nhân (qua sử dụng bộ câu hỏi St. George’s Respiratory Questionnaire) đã cho thấy Spiriva Respimat có tác dụng tích cực đến ảnh hưởng về tâm lý xã hội của COPD, các hoạt động bị ảnh hưởng bởi COPD và tình trạng mệt mỏi do các triệu chứng của COPD. Sự cải thiện tổng số điểm trung bình giữa Spiriva Respimat so với giả dược lúc kết thúc hai nghiên cứu 1 năm có ý nghĩa thống kê và được duy trì trong suốt thời gian điều trị.

(c) Cơn kịch phát COPD.

Trong ba nghiên cứu một năm, thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, điều trị với Spiriva Respimat làm giảm đáng kể nguy cơ cơn kịch phát COPD so với giả dược. Cơn kịch phát COPD được xác định là “biểu hiện của ít nhất hai biến cố/triệu chứng hô hấp với thời gian ba ngày hoặc dài hơn cần thay đổi phương pháp điều trị (kê toa kháng sinh và/hoặc corticosteroid toàn thân và/hoặc thay đổi đáng kể thuốc tác dụng trên đường hô hấp đang được kê toa)”. Điều trị bằng Spiriva Respimat làm giảm nguy cơ nhập viện do cơn kịch phát COPD (có ý nghĩa trong một nghiên cứu lớn về cơn kịch phát có đủ độ mạnh thống kê).

Phân tích gộp của hai nghiên cứu Pha III và phân tích riêng lẻ của một nghiên cứu bổ sung về cơn kịch phát. Tất cả các thuốc tác dụng trên đường hô hấp ngoại trừ thuốc kháng cholinergic và thuốc kích thích thụ thể beta tác dụng kéo dài đều được phép sử dụng kết hợp, ví dụ như thuốc kích thích beta tác dụng nhanh, corticosteroid dạng hít và xanthine. Thuốc kích thích beta tác dụng kéo dài được phép sử dụng thêm trong nghiên cứu cơn kịch phát.

Nghiên cứu đối chứng hoạt chất tiotropium dài hạn

Một nghiên cứu quy mô lớn, dài hạn, được thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng hoạt chất với thời gian điều trị đến 3 năm đã được tiến hành để so sánh hiệu quả và an toàn của Spiriva Respimat và Spiriva HandiHaler (5.711 bệnh nhân dùng Spiriva Respimat 2,5 mcg (liều điều trị là 5 mcg); 5.694 bệnh nhân dùng Spiriva HandiHaler). Tiêu chí chính là thời gian đến khi xuất hiện cơn kịch phát COPD đầu tiên, thời gian đến khi tử vong do mọi nguyên nhân và FEV1 đáy (trước liều) trong một nghiên cứu phụ (906 bệnh nhân).

Thời gian đến khi xuất hiện cơn kịch phát COPD đầu tiên là tương tự giữa Spiriva Respimat và Spiriva HandiHaler trong suốt nghiên cứu (tỷ số nguy hại (Spiriva Respimat / Spiriva HandiHaler) 0,98 với khoảng tin cậy 95% từ 0,93 đến 1,03).

Số ngày trung bình đến khi xuất hiện cơn kịch phát COPD đầu tiên là 756 ngày cho Spiriva Respimat và 719 ngày cho Spiriva HandiHaler.

Tác dụng giãn phế quả của Spiriva Respimat kéo dài trên 120 tuần, và cũng tương tự cho Spiriva HandiHaler. Sự khác biệt trung bình trong FEV1 đáy của Spiriva Respimat so với Spiriva HandiHaler là -0,010 L (khoảng tin cậy 95% từ -0,038 đến 0,018 mL).

Tử vong do mọi nguyên nhân là tương tự giữa Spiriva Respimat và Spiriva HandiHaler trong suốt nghiên cứu (tỷ số nguy hại (Spiriva Respimat / Spiriva HandiHaler) 0,96 với khoảng tin cậy 95% từ 0,84 đến 1,09).

Hen

Chương trình nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III đối với hen dai dẳng gồm 2 nghiên cứu 1 năm và 2 nghiên cứu 6 tháng, ngẫu nhiên mù đôi có kiểm soát với giả dược trên tổng số 3.476 bệnh nhân hen (1.128 bệnh nhân dùng Spiriva Respimat) trên nền điều trị ban đầu với ít nhất ICS hoặc ICS/LABA. Hai nghiên cứu kéo dài 6 tháng là nghiên cứu đối chứng với thuốc (salmeterol). Tất cả 5 nghiên cứu bao gồm kiểm soát chức năng phổi, đánh giá các triệu chứng kể cả cơn kịch phát, chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khoẻ.

Trong hai nghiên cứu 1 năm PrimoTinA trên bệnh nhân hen đã có triệu chứng khi điều trị duy trì với ít nhất liều cao ICS và LABA, Spiriva Respimat cho thấy cải thiện đáng kể chức năng phổi so với giả dược khi bổ sung vào chế độ điều trị ban đầu.

Tại tuần 24, cải thiện trung bình nồng độ đỉnh và đáy FEV1 tương ứng là 0,110 lít (95% CI: 0,063-0,158 lít, p<0,0001) và 0,093 lít (95% CI: 0,050 đến 0,137 lít, p<0,0001).

Cải thiện chức năng phổi so với giả dược được duy trì trong 24 giờ.

Tại tuần 24, Spiriva Respimat cải thiện đáng kể lưu lượng đỉnh vào buổi sáng và tối (PEF, cải thiện trung bình trong buổi sáng 23 L/phút; 95% CI: 16 đến 29 L/phút, p<0,0001; buổi tối 26 L/phút; 95%CI: 20 đến 33 L/phút, p<0,0001).

Hiệu quả giãn phế quản của Spiriva Respimat được duy trì trong suốt 1 năm dùng thuốc mà không có biểu hiện của đáp ứng miễn dịch nhanh hoặc lờn thuốc.

Spiriva Respimat giảm đáng kể nguy cơ các đợt kịch phát hen nặng.

Tỉ lệ người đáp ứng Bộ câu hỏi kiểm soát hen (ACQ) được xác định là phần trăm số bệnh nhân cải thiện ít nhất 0,5 điểm, cao hơn đáng kể với Spiriva Respimat (53,9% so với giả dược là 46,9%; p=0,0427).

Điểm số trung bình Bộ câu hỏi Chất lượng cuộc sống hen (AQLA (S)) của bệnh nhân hen khi dùng Spiriva Respimat cải thiện đáng kể so với giả dược ở tuần 24.

Trong 2 nghiên cứu MezzoTinA trên bệnh nhân hen có triệu chứng kéo dài 6 tháng khi điều trị duy trì với liều trung bình ICS, Spiriva Respimat cho thấy cải thiện đáng kể chức năng phổi so với giả dược khi sử dụng bổ sung vào điều trị ban đầu.

Tại tuần 24, cải thiện trung bình FEV1 đỉnh và đáy tương ứng là 0,185 lít (95% CI: 0,146 đến 0,223 lít, p<0,0001) và 0,146 lít (0,105 đến 0,188 lít, p<0,0001). Các giá trị FEV1 đỉnh và đáy cho salmeterol tương ứng là 0,196 lít (95% CI: 0,158 đến 0,234 lít) và 0,114 lít (95%CI: 0,073 đến 0,155 lít).

Spiriva Respimat cải thiện đáng kể PEF buổi sáng và buổi tối (buổi sáng 24 L/phút); 95% CI: 18 đến 31 L/phút, p<0,0001; buổi tối 23 L/phút, 95% CI: 17 đến 30 L/phút, p<0,0001). PEF tương ứng buổi sáng và buổi tối đối với salmeterol so với giả dược là 25 L/phút (95% CI: 19 đến 31 L/phút) và 21 L/phút (95% CI: 15 đến 27 L/phút).

Tỉ lệ bệnh nhân đáp ứng ACQ dùng Spiriva Respimat cao hơn đáng kể ở tuần 24 so với bệnh nhân sử dụng giả dược.

Trong nghiên cứu hen GraziaTinA 12 tuần ở những bệnh nhân có triệu chứng khi điều trị duy trì với liều thấp ICS, Spiriva Respimat cải thiện đáng kể chức năng phổi so với giả dược khi sử dụng dưới dạng bổ sung vào điều trị ban đầu. Tại tuần 12, cải thiện trung bình FEV1 đỉnh và đáy tương ứng là 0,128 lít (95% CI: 0,057 đến 0,199 lít, p<0,0005) và 0,122 lít (95% CI: 0,049 đến 0,194 lít, p<0,0010).

Dược động học

Tiotropium bromide là một hợp chất ammonium bậc bốn không phân nhánh, ít tan trong nước. Tiotropium bromide được bào chế dưới dạng dung dịch khí dung để sử dụng qua dụng cụ khí dung Respimat. Khoảng 40% liều hít đi vào cơ quan đích là phổi, phần còn lại đi vào đường tiêu hóa. Một số dữ liệu dược động học mô tả dưới đây được ghi nhận khi dùng liều cao hơn liều khuyến cáo điều trị.

Hấp thu

Ở những người tình nguyện trẻ tuổi, khỏe mạnh, dữ liệu bài tiết qua nước tiểu sau khí dung gợi ý cho thấy khoảng 33% liều hít đi vào vòng tuần hoàn. Dung dịch uống tiotropium có sinh khả dụng tuyệt đối 2-3%. Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của tiotropium cũng vì lý do trên. Nồng độ tối đa trong huyết tương của tiotropium đạt được 5-7 phút sau khi hít. Trong trạng thái ổn định, nồng độ đỉnh trong huyết tương của tiotropium 10,5 pg/mL đạt được ở bệnh nhân COPD và giảm nhanh theo cơ chế nhiều ngăn. Nồng độ đáy trong huyết tương ở trạng thái ổn định là 1,60 pg/mL.

Nồng độ đỉnh tiotropium huyết tương ở trạng thái ổn định là 5,15 pg/mL đạt được 5 phút sau khi dùng thuốc với cùng liều ở bệnh nhân hen.

Phân phối

Thuốc gắn kết với protein huyết tương 72% và cho thấy thể tích phân phối là 32 L/kg.

Chưa rõ nồng độ phân phối tại phổi nhưng cách sử dụng gợi ý nồng độ thuốc cao hơn tại phổi. Những nghiên cứu trên chuột cho thấy tiotropium không qua hàng rào máu não với bất kỳ mức nào.

Chuyển dạng sinh học

Mức độ chuyển dạng sinh học thấp. Bằng chứng là thải trừ qua nước tiểu 74% dưới dạng hoạt chất không biến đổi sau khi tiêm tĩnh mạch ở người tình nguyện trẻ và khỏe mạnh. Tiotropium bromide, dạng ester, được phân cắt không qua enzyme thành dạng alcohol N methylscopine và acid dithienylglycolic, cả hai đều không gắn kết với thụ thể muscarinic.

Các xét nghiệm in vitro với microsom ở gan người và tế bào gan người cho thấy một phần thuốc (< 20% liều dùng qua đường tĩnh mạch) được chuyển hóa bởi quá trình oxy hóa phụ thuộc cytochrome P450 và sau đó kết hợp với glutathione thành nhiều chất chuyển hóa pha II khác nhau. Chuyển hóa bởi enzyme này có thể bị ức chế bởi các chất ức chế CYP450 2D6 (và 3A4) như quinidine, ketoconazole và gestodene. Do đó CYP450 2D6 và 3A4 ảnh hưởng đến con đường chuyển hóa  có vai trò thải trừ một lượng nhỏ liều dùng. Với liều cao hơn liều điều trị, tiotropium bromide không ức chế cytochrome P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 hoặc 3A trong microsom gan người.

Thải trừ

Thời gian bán thải hiệu dụng tiotropium từ 27 đến 45 giờ sau khi hít ở bệnh nhân COPD. Thanh thải toàn phần là 880 mL/phút sau tiêm tĩnh mạch ở những người tình nguyện trẻ khỏe mạnh. Sau khi tiêm tĩnh mạch, tiotropium bromide được thải trừ chủ yếu dưới dạng không biến đổi qua nước tiểu (74%). Ở bệnh nhân COPD sau khi hít dung dịch khí dung có 18,6% (0,93 mcg) liều dùng được thải trừ qua nước tiểu, phần còn lại chủ yếu được thải trừ qua phân là dạng không hấp thu tại ruột.

Thời gian bán thải hiệu dụng là 34 giờ ở bệnh nhân hen.

Thanh thải tiotropium qua thận lớn hơn thanh thải creatinine, cho thấy sự bài tiết thuốc vào nước tiểu. Sau khi khí dung một lần mỗi ngày trong thời gian dài, dược động học trong tình trạng ổn định đạt được vào ngày thứ 7 mà không có sự tích lũy sau đó.

Ở bệnh nhân hen, 11,9% (0,595 mcg) liều được thải trừ dưới dạng không đổi trong nước tiểu sau 24 giờ dùng thuốc ở trạng thái ổn định.

Đặc điểm tuyến tính/không tuyến tính

Tiotropium thể hiện dược động học tuyến tính trong phạm vi điều trị không phụ thuộc công thức thuốc.

Bệnh nhân cao tuổi

Cũng như tất cả các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, tuổi cao đi kèm với giảm thanh thải tiotropium qua thận từ 347 mL/phút ở bệnh nhân COPD < 65 tuổi đến 275 mL/phút ở bệnh nhân COPD ≥ 65 tuổi. Điều này không dẫn đến tăng tương ứng giá trị AUC0-6,ss hoặc Cmax,ss. Không có sự khác biệt hấp thu thuốc do tuổi tác ở bệnh nhân hen.

Bệnh nhân suy thận

Sau khi hít một lần mỗi ngày tiotropium ở trạng thái ổn định trên bệnh nhân COPD suy thận nhẹ (CLCR 50-80 mL/phút) gây tăng nhẹ AUC0-6,ss (từ 1,8 đến 30%) và tương tự với Cmax,ss khi so sánh với bệnh nhận chức năng thận bình thường (ClCR > 80 mL/phút). Ở bệnh nhân COPD bị suy thận trung bình đến nặng (CLCR < 50 mL/phút) tiotropium bromide dùng đường tĩnh mạch gây tăng gấp đôi tổng nồng độ thuốc (AUC0-4 tăng 82% và Cmax tăng 52%) so với những bệnh nhân COPD chức năng thận bình thường, điều này được khẳng định khi đo nồng độ trong huyết tương sau khi hít bột khô.

Bệnh nhân suy gan

Suy giảm chức năng gan được cho là không có bất kỳ ảnh hưởng nào đến dược động học của tiotropium. Tiotropium được thải trừ chủ yếu qua thận (74% ở người tình nguyện trẻ khỏe mạnh) và sự phân tách dạng ester đơn giản không bởi enzyme thành các chất không có hoạt tính dược lý.

Chỉ định và công dụng

COPD

Spiriva Respimat được chỉ định để điều trị duy trì cho bệnh nhân COPD (bao gồm viêm phế quản mạn và khí phế thũng), điều trị duy trì khi khó thở, cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân COPD và giảm đợt kịch phát.

Hen

Spiriva Respimat được chỉ định điều trị bổ sung duy trì nhằm cải thiện các triệu chứng hen ở bệnh nhân người lớn bị bệnh hen đang điều trị duy trì bằng phối hợp corticoid dạng hít và chủ vận beta-2 tác dụng kéo dài mà vẫn có ít nhất một cơn hen nặng trong vòng một năm trước đó.

Liều lượng và cách dùng

Liều khuyến cáo của Spiriva Respimat là hai nhát xịt từ dụng cụ khí dung Respimat một lần mỗi ngày vào cùng thời gian.

Không dùng quá liều khuyến cáo.

Trong điều trị hen, hiệu quả điều trị đầy đủ sẽ thấy sau vài liều Spiriva Respimat.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân cao tuổi có thể dùng Spiriva Respimat với liều khuyến cáo.

Bệnh nhân suy thận có thể dùng Spiriva Respimat với liều khuyến cáo. Tuy nhiên, cũng như tất cả các thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận, nên theo dõi thận trọng khi dùng Spiriva Respimat ở những bệnh nhân suy thận trung bình đến nặng.

Bệnh nhân suy gan có thể dùng Spiriva Respimat với liều khuyến cáo.

Trẻ em (dưới 18 tuổi)

COPD không thường gặp ở trẻ em vì thế tính an toàn và hiệu quả của Spiriva chưa được xác định rõ trên bệnh nhi.

Chưa thiết lập được tính hiệu quả và an toàn của Spiriva Respimat trên bệnh nhi bị hen.

Cảnh báo

Spiriva Respimat, với vai trò là thuốc giãn phế quản điều trị duy trì với liều một lần mỗi ngày, không nên được sử dụng điều trị khởi đầu trong cơn co thắt phế quản cấp tính như liệu pháp cắt cơn. Trong trường hợp cấp tính, nên sử dụng một thuốc chẹn beta-2 tác dụng nhanh.

Spiriva Respimat không nên sử dụng như một thuốc điều trị ban đầu cho bệnh nhân hen. Các bệnh nhân hen phải được khuyên tiếp tục sử dụng trị liệu chống viêm, ví dụ corticosteroid dạng hít, giữ nguyên sau khi dùng Spiriva Respimat, ngay cả khi các triệu chứng được cải thiện.

Có thể xuất hiện các phản ứng quá mẫn tức thì sau khi dùng dung dịch khí dung Spiriva Respimat.

Cũng như các thuốc kháng cholinergic khác, nên sử dụng Spiriva Respimat thận trọng ở những bệnh nhân tăng nhãn áp góc hẹp, phì đại tuyến tiền liệt hoặc tắc nghẽn cổ bàng quang.

Các thuốc dạng hít có thể gây co thắt phế quản do hít.

Nên sử dụng Spiriva thận trọng và theo dõi chặt chẽ ở bệnh nhân suy thận trung bình và nặng (thanh thải Creatinin ≤ 50mL/phút) do tăng nồng độ thuốc trong huyết tương.

Cần hướng dẫn để bệnh nhân sử dụng Spiriva Respimat một cách đúng đắn. Thận trọng tránh để dung dịch hoặc hơi sương vào mắt. Đau hoặc khó chịu ở mắt, nhìn mờ, nhìn quầng sáng hoặc hình ảnh có nhiều màu sắc kèm theo đỏ mắt do sung huyết kết mạc và phù nề giác mạc có thể là dấu hiệu của tăng nhãn áp góc hẹp cấp tính. Nên khám chuyên khoa ngay nếu xuất hiện bất kỳ sự kết hợp nào của các triệu chứng nêu trên. Thuốc nhỏ mắt gây co đồng tử không phải là điều trị hiệu quả.

Đã quan sát thấy khô miệng khi điều trị thuốc đối kháng cholinergic, có thể kéo dài liên quan đến chứng sâu răng.

Không nên dùng Spiriva Respimat nhiều hơn một lần mỗi ngày.

Ống thuốc Spiriva chỉ sử dụng được với dụng cụ khí dung Respimat.

Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc: Chưa tiến hành nghiên cứu về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, triệu chứng chóng mặt hoặc nhìn mờ có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều

Dùng liều cao Spiriva Respimat có thể xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng kháng cholinergic.

Sau 14 ngày dùng liều lên đến 40 mcg tiotropium dung dịch khí dung ở những người khỏe mạnh, không quan sát thấy biến cố bất lợi liên quan, ngoại trừ khô miệng/họng và khô niêm mạc mũi với tỷ lệ phụ thuộc liều dùng [10-40 mcg mỗi ngày], và giảm tiết nước bọt đáng kể từ ngày thứ 7 trở đi. Không thấy tác dụng ngoại ý đáng kể trong 6 nghiên cứu dài hạn ở bệnh nhân COPD sử dụng tiotropium dung dịch khí dung 10 mcg mỗi ngày trong 4-48 tuần.

Chống chỉ định

Chống chỉ định sử dụng Spiriva Respimat cho những bệnh nhân đã biết quá mẫn với atropine hoặc các dẫn xuất của nó, như ipratropium hoặc oxitropium, hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Thai kỳ

Dữ liệu còn hạn chế về việc sử dụng Spiriva cho phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy ảnh hưởng có hại trực tiếp hoặc gián tiếp đến khả năng sinh sản với các liều sử dụng trên lâm sàng.

Như một biện pháp thận trọng, nên tránh sử dụng Spiriva Respimat trong giai đoạn thai kỳ.

Cho con bú

Chưa có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng tiotropium cho phụ nữ cho con bú. Dựa vào các nghiên cứu trên loài gặm nhấm đang cho con bú, chỉ một lượng nhỏ tiotropium được bài xuất vào sữa. Do đó, không nên dùng Spiriva Respimat cho phụ nữ mang thai hoặc cho con bú trừ khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ có thể xuất hiện ở thai nhi và nhũ nhi.

Khả năng sinh sản

Chưa có dữ liệu lâm sàng trên khả năng sinh sản đối với tiotropium. Một nghiên cứu phi lâm sàng với tiotropium cho thấy không có bất kỳ tác dụng bất lợi đến khả năng sinh sản.

Tương tác

Mặc dù chưa tiến hành nghiên cứu tương tác thuốc chính thức, tiotropium bromide đã được dùng với các thuốc điều trị COPD phổ biến khác, bao gồm các thuốc giãn phế quản cường giao cảm, methylxanthine, steroid uống và hít, kháng histamin, thuốc tiêu nhầy, thuốc điều biến leukotriene, cromon và kháng IgE mà không thấy bằng chứng tương tác thuốc trên lâm sàng.

Các thuốc thường dùng kết hợp (LABA, ICS và kết hợp của chúng) được sử dụng cho bệnh nhân COPD chưa được phát hiện gây thay đổi nồng độ tiotropium.

Chưa nghiên cứu sử dụng kết hợp lâu dài tiotropium bromide với các thuốc kháng cholinergic. Do đó, không nên dùng Spiriva Respimat kết hợp với các thuốc kháng cholinergic khác trong thời gian dài.

Tác dụng ngoại ý

Nhiều tác dụng ngoại ý dưới đây có thể do tác dụng kháng cholinergic của Spiriva Respimat.

Các phản ứng ngoại ý được xác định từ dữ liệu nghiên cứu lâm sàng và báo cáo tự phát trong thời gian lưu hành thuốc sau khi được cấp phép.

Dữ liệu nghiên cứu lâm sàng bao gồm 3.282 bệnh nhân dùng Spiriva Respimat từ 7 nghiên cứu lâm sàng đối chứng giả dược với thời gian điều trị từ 4 tuần đến 1 năm, với tổng số 2.440 bệnh nhân-năm.

Dữ liệu nghiên cứu lâm sàng bao gồm 1.256 bệnh nhân hen được điều trị với tiotropium từ 6 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với giả dược với thời gian điều trị từ 12 tuần cho đến 1 năm, với 705 bệnh nhân năm sử dụng tiotropium.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Mất nước.

Rối loạn hệ thần kinh: Chóng mặt, đau đầu, mất ngủ.

Rối loạn mắt: Tăng nhãn áp, tăng áp lực nội nhãn, nhìn mờ.

Rối loạn tim mạch: Rung nhĩ, đánh trống ngực, nhịp nhanh trên thất, nhịp nhanh.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: Ho, chảy máu cam, viêm họng, khó phát âm, co thắt phế quản, viêm thanh quản, viêm xoang.

Rối loạn đường tiêu hóa: Khô miệng (thường nhẹ), táo bón, nhiễm nấm Candida hầu họng, khó nuốt, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, viêm lợi, viêm lưỡi, viêm miệng, tắc ruột bao gồm cả liệt ruột, buồn nôn.

Rối loạn da và mô dưới da, rối loạn hệ miễn dịch: Phát ban, ngứa, phù mạch thần kinh, mày đay, nhiễm khuẩn da và loét da, khô da, quá mẫn (bao gồm các phản ứng tức thì), phản ứng phản vệ.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Sưng khớp.

Rối loạn thận và tiết niệu: Bí tiểu (thường gặp ở nam với các yếu tố thúc đẩy), khó tiểu, nhiễm khuẩn đường tiết niệu.

Bảo quản

Dưới 30oC. Không đông đá.

Trình bày và đóng gói

Dung dịch khí dung: 1 dụng cụ khí dung Respimat và 1 ống thuốc chứa 4mL dung dịch để khí dung cung cấp 60 nhát xịt.