Tắt (ức chế) gen thông qua các phân tử ARN nhỏ

Các hoạt động của gen theo nhu cầu của sinh vật để có thể tiến hoá loài được kiểm soát và điều hoà chặt chẽ. Giải thưởng Nobel năm 1962 của Jacob và Monod về điều hoà hoạt động gen ở vi khuẩn (đơn bào): vai trò của gen khởi động, gen điều hoà (tăng cường, ức chế), gen cấu trúc, các đoạn intron, exon, transposon trong tổng hợp protein đã đ−ợc hiểu biết cụ thể. Sự điều hoà này ở sinh vật đa bào cũng được nghiên cứu trong hơn 3 thập kỷ qua. Nhiều tác giả cũng đã chứng minh có 4 nhóm mô hình chi phối hoạt tính gen trong tế bào của cơ thể đa bào như: các protein trong nhiễm sắc thể, các  đoạn  ADN nhắc lại,  hình thể  vật  lý  và thành phần hoá học của các nhiễm sắc thể. Các yếu  tố  chi  phối  này được tổ  chức thành hệ thống điều hoà gồm các gen nhạy cảm và gen tiếp nhận các chất điều hoà hoạt động gen. Các tín hiệu ở ngoài vào trong tế bào liên kết với histon  giàu  arginin đánh  thức  các  gen  nhạy cảm. Toàn bộ hệ thống gen sẽ được mở và các protein acid, các polymerase chuyển tín hiệu đến gen tiếp nhận, giải phóng gen này để sao chép ra mARN, rồi mã gen đó được dịch ra protein…

Không có gen nào là không được kiểm soát. Vai  trò  của  gen  nhạy  cảm  và  histon  giàu arginin là quan trọng nhất trong sự điều hoà, giống vai trò của repressor trong mô hình điều hoà hoạt tính gen của Jacob và Monod ở cơ thể đơn bào.

Từ 3 thập kỷ trở lại đây, nhiều tác giả đã nghiên cứu tìm cách kiểm soát hoạt tính gen theo định hướng để điều trị và phòng bệnh. Trong một bài tổng quan đăng trong tạp chí “Thông tin Y học – Đại học Y Hà nội”, tiền thân của tạp chí Nghiên cứu Y học ngày nay, chúng tôi đã giới thiệu về một kỹ thuật ức chế hoạt tính gen thông qua các oligonucleotid antisense (các đoạn ADN ngắn đối mã. Đó là các đoạn ADN ngắn tổng hợp nhân tạo có khả năng lai với các mARN để ngăn cản sự biểu lộ mARN và qua đó ngăn cản sự tổng hợp các protein của các gen, đặc biệt các gen có liên quan đến các quá trình bệnh lý nh−: ác tính, nhiễm virút…

Trong  các  thí  nghiệm  in  vitro,  các  đoạn ADN ngắn antisense này tỏ ra có hiệu quả ức chế các gen virút (ức chế gen mã HBsAg, ức chế nhân bản HIV…).  Nh−ng trong các mô hình thực nghiệm in vitro ở động vật, vai trò của các oligo (dN) antisense này cũng tỏ ra có hiệu quả nh−ng yếu ớt hơn. Vấn đề khó nhất tồn tại vẫn là chứng minh tác dụng của chúng trong  bệnh  lý  ác  tính,  bệnh  nhiễm  virút  ở người.

Trong bài bào này chúng tôi xin giới thiệu các kết quả nghiên cứu mới nhất về vai trò ức chế của các phân tử ARN nhỏ. Các tác giả đang mong muốn sẽ áp dụng đ−ợc trong điều trị các bệnh lý ác tính hay nhiễm virút ở ng−ời. Đó là siRNA, các phân tử ARN nhỏ gây nhiễu (small interference RNA), gây ức chế gen biểu lộ. Mơ ước của rất nhiều nhà sinh học phân tử trong 15 năm qua là thiết lập đ−ợc một kỹ thuật thích hợp, thuận lợi và tin cậy để chứng minh một gen đã mất chức năng (knock – out gene) ở mức mARN, nghĩa là sau sao chép gen. Trong các cố gắng để tạo ra các tế bào hay cơ thể mất chức năng, nhiều phân tử đã được mò mẫm và thử thách. Ví dụ nh− các trình tự oligo (dN) antisense ngắn (đã nói ở trên), các ribozym, các

*Nguyên Trưởng Labo trung tâm Y sinh học – Đại học Y Hà Nội đoạn oligonucleotid tạp lai (chimeric) mà sự sử dụng loại phân tử nào là tuỳ gen đích. Hơn nữa, tác dụng rất khó tiên đoán và th−ờng chỉ có tác dụng ức chế gen yếu [2].