Thiết kế, sàng lọc và tổng hợp một số dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất dựa trên các tính toán hóa lượng tử kết hợp phương pháp mô hình hóa QSPR
Thiết kế, sàng lọc và tổng hợp một số dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất dựa trên các tính toán hóa lượng tử kết hợp phương pháp mô hình hóa QSPR.Hoá học phức chất có quan hệ mật thiết với các lĩnh vực hoá học hữu cơ, hóa vô cơ, hóa phân tích và hóa lý. Các công trình nghiên cứu cho thấy rằng, các phức chất được tổng hợp có nhiều ứng dụng trong thực tế. Hoá học phức chất đang phát huy ảnh hưởng sâu rộng sang lĩnh vực hoá sinh cả về lý thuyết và ứng dụng, rất nhiều thành tựu trong lĩnh vực hoá sinh vô cơ và trong y dược gắn liền với việc nghiên cứu phức chất. Do đó, tổng hợp và nghiên cứu các phức chất là một trong những hướng phát triển của hoá học hiện đại. Có thể nói rằng hiện nay hoá học phức chất đang phát triển mạnh và là nơi hội tụ những thành tựu của hoá lý, hoá phân tích, hoá học hữu cơ, hoá sinh, hoá môi trường và hoá dược.
Trong đó, dẫn xuất thiosemicarbazone là những hợp chất quan trọng có nhiều
hoạt tính sinh học đa dạng như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut,
chống ung thư và có hoạt tính xúc tác [137]. Về phương diện hóa học, do sự đặc
trưng cấu trúc đa dạng, dẫn xuất thiosemicarbazone là dạng phối tử có khả năng tạo
phức tốt với nhiều kim loại nên chúng cũng được sử dụng làm thuốc thử hữu cơ để
xác định hàm lượng kim loại có trong các mẫu thực phẩm [116], dược phẩm [114],
môi trường [114]. Như vậy, sự đa dạng trong cấu trúc và khả năng tạo phức dễ dàng
với nhiều ion kim loại của các dẫn xuất thiosemicarbazone dẫn đến sự ứng dụng
rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học, do đó, chúng ngày càng được quan tâm
nghiên cứu trong các lĩnh vực phân tích và dược học. Các dẫn xuất mới của
thiosemicarbazone được tổng hợp bằng cách thay đổi các nhóm chức của aldehyde
hoặc xeton để tạo thành các thuốc thử hữu cơ mới. Bên cạnh đó, các nguyên tố kim
loại chuyển tiếp là các nguyên tố có phân lớp d hay f chưa đủ electron nên chúng có
xu hướng nhận thêm electron dẫn đến dễ dàng tạo phức với nhiều phối tử.
Mặt khác, trong quá trình sinh sống, phát triển và sản xuất, con người đã thải
vào môi trường những ion kim loại với hàm lượng lớn gây ô nhiễm đến nguồn
nước. Những kim loại này có ảnh hưởng từ có ích đến gây khó chịu, độc hại đối với
con người. Một vài kim loại với hàm lượng cho phép là cần thiết, nhưng một số kim
loại khác có thể ảnh hưởng khác nhau đến con người. Vì vậy, việc đánh giá chínhxxxii
xác dư lượng kim loại có trong nước là rất cần thiết. Các kim loại nặng như Hg, Cd,
Pb, As, Sb, Cr, Cu, Zn, Mn… thường không tham gia hoặc ít tham gia vào quá trình
sinh hóa của cá thể sinh vật, thường tích lũy trong cơ thể sinh vật và có thể là
nguyên nhân gây ra các bệnh như ung thư, quái thai, vô sinh… [158]. Vì vậy, việc
phân tích, đánh giá hàm lượng chúng trong môi trường là cần thiết. Có nhiều
phương pháp phân tích, xác định hàm lượng các ion kim loại như AAS, ICP-AES,
ICP-MS, phương pháp trắc quang… [151], [83], [93]. Trong đó, phương pháp trắc
quang là phương pháp đơn giản, rẻ tiền, thuận tiện dựa trên sự tạo phức màu bền
giữa thuốc thử hữu cơ với các ion kim loại cần phân tích. Những năm gần đây, các
dẫn xuất thiosemicarbazone được ứng dụng trong phân tích trắc quang xác định
đồng thời nhiều ion kim loại chuyển tiếp trong nước thải, giúp đánh giá mức độ ô
nhiễm nước [77], [78], [129]. Vì vậy, dẫn xuất thiosemicarbazone ngày càng được
quan tâm nghiên cứu trong các lĩnh vực phân tích.
Nhìn chung, dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất của chúng với các ion
kim loại đã được nghiên cứu nhiều trong và ngoài nước. Có thể liệt kê một số công
trình nghiên cứu tiêu biểu của một số tác giả trong nước: Tổng hợp và nghiên cứu
cấu trúc của phức chất Pt(II), Zn(II) với thiosemicacbazon caphor [12]; Nghiên cứu
tổng hợp, cấu tạo của một số phức chất của Zn(II), Cu(II), Pd(II), Mo(II) với một số
dẫn xuất thiosemicarbazone benzadehide và thiosemicarbazone isatin [1], [2]; Tổng
hợp và nghiên cứu cấu trúc của phức giữa Pt(II) vào vị trí N(4) của
thiosemicarbazone [41]; Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh
học của phức chất Pd(II), Ni(II) với một số dẫn xuất thiosemicarbazone [5]; Tổng
hợp nghiên cứu cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của phức Platin với một số
thiosemicacbazon [7]; Phổ hấp thụ electron của một số phức chất
thiosemicacbazonat của platin (II) [8]; Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc và thăm dò
hoạt tính sinh học của một số phức chất kim loại với thiosemicarbazone [11]. Đánh
giá tổng quan các nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy rằng các nhóm tác giả xoay
quanh việc nghiên cứu tổng hợp các thiosemicarbazone và các phức mới với các ion
kim loại. Các nhóm tác giả đã sử dụng các phương pháp phân tích hóa lý hiện đại
nhằm xác định cấu trúc của các dẫn xuất tìm được. Bên cạnh đó, các tác giả còn
nghiên cứu thăm dò hoạt tính sinh học và ứng dụng làm thuốc thử trong phân tích.xxxiii
Đối với các công trình nghiên cứu nước ngoài, dẫn xuất thiosemicarbazone và
phức chất của chúng với các ion kim loại đã được nghiên cứu từ những năm 1970
[137]. Các phức chất đã được tổng hợp cho thấy tính ứng dụng đa dạng trong nhiều
lĩnh vực. Có thể liệt kê một số công trình nghiên cứu trong các lĩnh vực trên đối
tượng thiosemicarbazone và phức của chúng trong những năm gần đây, một số
nghiên cứu tiêu biểu như xác định hàm lượng Cu bằng phương pháp quang phổ sử
dụng dẫn xuất 5-bromosalicylaldehyde thiosemicarbazone [113]; Nghiên cứu
benzaldehyde thiosemicarbazone làm chất ức chế phenoloxidase bằng 3D-QSAR
[156]; phương pháp mới xác định hàm lượng cadimi bằng cách dùng quang phổ
UV-Vis [105]; Sử dụng dẫn xuất thiosemicarbazone 2-Hydroxy-4-n-butoxy-5-
bromo propiophenone làm thuốc thử để phân tích sắt bằng quang phổ [106]; Nghiên
cứu sự tạo phức của phức 2-hydroxyacetophenone thiosemicarbazone trong dung
môi triphenylphospine với Ni bằng phổ IR, X-ray, NMR và bằng phương pháp
DFT/B3LYP, MEP [56]; Ứng dụng phương pháp đo quang phổ xác định đồng trong
mẫu sinh hóa bằng cách dùng 2-acetylpyridine 4-methyl-3-thiosemicarbazone
(APMT) [118]; Xác định trực tiếp thủy ngân bằng quang phổ UV-Vis sử dụng thuốc
thử 2-acetylpyridine thiosemicarbazone trong mẫu môi trường [24]; Tổng hợp, xác
định cấu trúc phân tử và phân tích phổ của ethyl 4-formyl-3,5-dimethyl-1H-pyrrole-
2-carboxylate thiosemicarbazone: Một nghiên cứu lý thuyết DFT kết hợp và AIM
[138]; 2013: Ứng dụng tác nhân phân tích 3-acetylpyridine thiosemicarbazone (3-
APT) xác định hàm lượng niken trong mẫu đất và hợp kim bằng quang phổ UV-Vis
[120]; Nghiên cứu động học của sự tạo thành phức giữa salicylaldehyde
thiosemicarbazone với ion Cu2+ trong dung dịch methanol-dioxan [29]; Khảo sát
cân bằng và xác định hằng số bền của phức giữa Mn(II) và Ni(II) với 3-
formylpyridine thiosemicarbazone trong SDS-nước [77]; Sử dụng 2,4-Dihydroxy-5-
Bromo [2’Methyl] Propiophenone thiosemicarbazone [DHBMPT] như là thuốc thử
phân tích để nghiên cứu phức của Co(II) [108]; Nghiên cứu khả năng kháng khuẩn
của phức đồng với hydroxyquinoline thiosemicarbazone [121]. Các nghiên cứu này
cũng xoay quanh việc tổng hợp các ligand và phức chất, trên cơ sở đó, các kết quả
nghiên cứu này ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như sử dụng trong phân tích, khảo
sát hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng các tế bào ung thư… Bên cạnh đó, cóxxxiv
thể thấy rằng các công trình nghiên cứu trên đối tượng thiosemicarbazone và phức
chất với một số kim loại tương ứng đã sử dụng các phương pháp phân tích hóa lý để
xác định cấu trúc, sử dụng phương pháp đo quang để xác định công thức phức chất
cùng với các phương pháp cổ điển như phương pháp Job, phương pháp tỷ lệ mol và
phương pháp độ dốc. Các tác giả cũng nghiên cứu sử dụng các thiosemicarbazone
này làm thuốc thử trong phân tích trắc quang trong các nghiên cứu này. Hơn nữa,
một số tác giả cũng kết hợp nghiên cứu từ lý thuyết với phương pháp lượng tử DFT
đến thực nghiệm và kết hợp khảo sát thăm dò hoạt tính sinh học của các chất tổng
hợp được.
Như vậy, mặc dầu có rất nhiều công trình nghiên cứu trong và ngoài nước đến
đối tượng dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất của chúng, kể cả từ lý thuyết
đến thực nghiệm, nhưng chưa có một công trình nghiên cứu tìm kiếm, sàng lọc dẫn
xuất thiosemicarbazone nhằm xây dựng các mô hình dự đoán khả năng tạo phức của
dẫn xuất thiosemicarbazone với các ion kim loại khác nhau dựa trên các tính toán
lượng tử kết hợp với các phương pháp hồi quy tuyến tính đa biến và các phương
pháp mô hình hóa thông minh bằng máy tính.
Mặt khác, với sự nỗ lực không ngừng của các nhà khoa học và sự phát triển
mạnh mẽ của khoa học máy tính, các phương pháp toán học mới ra đời, hàng loạt
các công cụ hóa tin được xây dựng nhằm ứng dụng ngày càng rộng rãi trong hóa
học tính toán. Trong những năm qua, ngành khoa học máy tính đã cho ra đời các
công cụ tính toán lượng tử như Hyperchem, Mopac, Gaussian [33]. Các phần mềm
mô phỏng trong hóa học được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu lý thuyết như
QSARIS, Spartan, MOE, Materials Studio, Dragon [33]. Đồng thời, các công cụ
toán tin cũng được cập nhật thường xuyên nhằm hỗ trợ cho các nghiên cứu liên
quan đến thống kê, mạng thần kinh nhân tạo, kỹ thuật mô hình hóa thông minh bằng
máy tính…
Bên cạnh đó, mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tính chất (QSPR) xuất
phát từ mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính (QSAR) trong đó tính
chất của mô hình được thay thế bằng hoạt tính. Đây là ý tưởng của Crum Brown và
Fraser [14] đưa ra đầu tiên vào năm 1868. Đến năm 1893, Richet [86] cho rằng sự
thay đổi cấu trúc hóa học sẽ dẫn đến sự thay đổi về hoạt tính sinh học. Đây là haixxxv
quan điểm đặt nền tảng cho việc thiết lập các mô hình liên quan cấu trúc và hoạt
tính hay tính chất sau này. Trong những năm tiếp theo, trong lĩnh vực hóa lý-hữu
cơ, các công trình nghiên cứu của Hammett và Taft [86] đã giới thiệu các tham số
hằng số Hammett, các hiệu ứng phân cực, hiệu ứng không gian, hiệu ứng cộng
hưởng và giới thiệu tham số steric đầu tiên, ES [86]. Trong những năm 60 của thế kỷ
20, Hansch và đồng sự đã liên tục công bố các công trình nghiên cứu về mối quan
hệ cấu trúc – hoạt tính [86] với sự xuất hiện đại lượng mới – tính kỵ nước. Vào cuối
những năm 1940, các nghiên cứu về lý thuyết đồ thị hóa học liên quan đến các khái
niệm về toán học và hóa học đã dẫn đến sự phát triển của các mô tả định lượng trên
cơ sở lý thuyết thuần túy. Wiener và Platt là người đầu tiên phát triển các biến định
lượng hình học dựa trên lý thuyết đồ thị vào năm 1947 được gọi là chỉ số Wiener và
chỉ số Platt tương ứng và đã công bố các mô hình QSPR dự đoán về các điểm sôi
của dãy hydrocacbon [86]. Hiện nay, khoa học về QSPR được thành lập dựa trên
việc sử dụng có hệ thống các mô hình toán học và trên quan điểm đa biến, là một
trong những công cụ ứng dụng để thiết kế các dẫn xuất hữu cơ, vô cơ mới, thuốc
dược học hiện đại… và có vai trò ngày càng tăng trong nhiều lĩnh vực khoa học như
hóa dược, hóa học, môi trường…
Hiện nay, việc xây dựng mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tính chất là
một phương pháp mô hình hóa đã được áp dụng thành công trong lĩnh vực hóa học
[160] trên nhiều nhóm đối tượng khác nhau. Phương pháp này bắt đầu với bộ dữ
liệu dựa trên công cụ mô hình hóa để tạo ra một phần dữ liệu bổ sung hoặc thậm chí
thay thế cho việc tạo dữ liệu thực nghiệm, giúp sau này giảm cả thời gian và tiền
bạc. Hơn nữa, mô hình hóa QSPR cung cấp một phương pháp hiệu quả để thiết lập
và khám phá mối quan hệ giữa các mô tả cấu trúc hóa học của các phân tử và các
đặc tính của chúng hướng đến việc thiết kế hợp chất mới [54]. Những công trình
công bố liên tục cho thấy rằng sự phát triển các mô hình dự đoán QSPR sử dụng các
phương pháp tuyến tính hoặc phi tuyến dường như là một sự lựa chọn tốt [160]. Các
nghiên cứu này xây dựng các mô hình dự đoán tính chất của các hợp chất hóa học
dựa trên mối quan hệ định lượng cấu trúc và tính chất (QSPR) [33], [160]. Trong
các công trình này, các tác giả đã phát triển các mô hình QSPR trên các đối tượng
khác nhau với các tính chất khác nhau [33] như nhiệt độ sôi, độ hòa tan, tính kỵxxxvi
nước (logP), hệ số phân tán nước – hợp chất hữu cơ, tính axít của các hợp chất chứa
nhóm xeton, chỉ số thời gian lưu của pha đảo trong phân tích sắc ký lỏng các hợp
chất hydrocacbon thơm đa vòng. Mặc dù, việc nghiên cứu phát triển mô hình QSPR
áp dụng trên các hợp chất khác nhau với các tính chất khác nhau nhưng điểm chung
của các nghiên cứu này là sử dụng các phương pháp hồi quy đa biến và mạng thần
kinh nhân tạo để phát triển mô hình [160].
Trong khi đó, nghiên cứu trên đối tượng là dẫn xuất thiosemicarbazone, chúng
có khả năng tạo phức tốt với nhiều ion kim loại và phối tử này cùng với phức của
chúng có nhiều ứng dụng trong thực tiễn. Đối với phức chất, hằng số bền là một
thông số quan trọng, đánh giá về khả năng tương tác giữa phối tử và các ion kim
loại để tạo ra các phức chất. Từ hằng số bền có thể tính nồng độ cân bằng của các
thành phần trong dung dịch và đại lượng này cũng giúp dự đoán sự thay đổi
electron phức tạp trong dung dịch của ion trung tâm và phối tử. Trong những năm
gần đây, hằng số bền của phức được nghiên cứu nhiều trong phân tích trắc quang.
Trong các công trình đã được công bố, chúng tôi nhận thấy rằng chưa có công bố
nào phát triển mô hình QSPR trên đối tượng phức chất giữa thiosemicarbazone và
các ion kim loại với đại lượng đặc trưng là hằng số bền của phức. Mặc dù, có nhiều
công trình nghiên cứu thực nghiệm tổng hợp các ligand này và phức chất của
chúng, nhưng các công trình nghiên cứu lý thuyết còn hạn chế. Đặt biệt là các công
trình nghiên cứu có sự kết hợp từ lý thuyết đến thực nghiệm.
Trên cơ sở đó, Luận án này định hướng nghiên cứu từ lý thuyết đến thực
nghiệm trên đối tượng dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất của chúng dựa trên
việc mô hình hóa QSPR kết hợp với các tính toán hóa lượng tử. Từ các mô hình xây
dựng được và sự phân tích cấu dạng bền từ tính toán lượng tử, Luận án sẽ định
hướng thực nghiệm tổng hợp một số ligand và phức chất, tính toán hằng số bền và
đánh giá lại các mô hình đã xây dựng.
Như vậy, mục tiêu của đề tài cần đạt được những vấn đề sau đây:
Xây dựng các mô hình QSPR trên đối tượng phức chất giữa
thiosemicarbazone và các ion kim loại dựa trên kỹ thuật sàng lọc, thiết kế
các phức chất từ dữ liệu thực nghiệm đã nghiên cứu;xxxvii
Thiết kế và dự báo hằng số bền các phức chất mới dựa trên các mô hình đã
xây dựng;
Phân tích, đánh giá các ligand và phức chất mới có khả năng hình thành và
tổng hợp dựa trên các tính toán hóa lượng tử;
Thực nghiệm tổng hợp ligand và phức chất mới trên cùng đối tượng mô
hình hóa;
Xác định hằng số bền của phức tổng hợp và sử dụng kết quả đánh giá các
mô hình QSPR dự báo.
Tóm lại, Luận án này sử dụng phương pháp QSPR kết hợp với các tính toán
hóa lượng tử để xây dựng các mô hình dự báo hằng số bền của phức dựa trên các
kết quả thiết kế, sàng lọc các phức chất giữa thiosemicarbazone và các ion kim loại.
Từ kết quả nhận được và các điều kiện nghiên cứu thực tế, Luận án tiến hành thiết
kế các phức chất mới, đồng thời cũng dự đoán hằng số bền của các phức chất mới
này từ các mô hình xây dựng được. Bên cạnh đó, Luận án cũng sẽ tổng hợp một số
ligand và phức chất mới. Các ligand và phức chất này sẽ được chứng minh cấu trúc
qua các phương pháp phân tích hóa lý hiện đại và đánh giá khả năng tạo phức, xác
định hằng số bền bằng phương pháp phân tích trắc quang. Đồng thời, kết quả từ
thực nghiệm sẽ được dùng để đánh giá tính đúng đắn các mô hình lý thuyết. Việc
mô hình hóa QSPR trong luận án này là những nghiên cứu đầu tiên về hằng số bền
của phức chất giữa các ion kim loại và thiosemicarbazone trên thế giới.
Luận án sẽ trình bày đầy đủ các nội dung từ lý thuyết đến thực nghiệm của
những phần được đề cập ở trên. Luận án có tựa đề “Thiết kế, sàng lọc và tổng hợp
một số dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất dựa trên các tính toán hóa
lượng tử kết hợp phương pháp mô hình hóa QSPR” do NCS. Nguyễn Minh
Quang thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. TS. Phạm Văn Tất và TS. Trần Xuân
Mậu. Luận án được thực hiện tại Trường Đại học Khoa học – Đại học Huế và
Trường Đại học Công nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN………………………………………………………………………………………… ii
LỜI CÁM ƠN …………………………………………………………………………………………….iii
BẢNG VIẾT TẮT………………………………………………………………………………………. xi
DANH MỤC CÁC BIỂU, BẢNG………………………………………………………………. xvi
DANH MỤC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ……………………………………………….. xxi
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………………………………. xxxi
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ……………………………………………………….. 1
1.1. THIOSEMICARBAZONE VÀ PHỨC CHẤT ……………………………………….. 1
1.1.1. Dẫn xuất thiosemicarbazone ……………………………………………………………. 1
1.1.2. Phức chất của thiosemicarbazone với các ion kim loại ……………………….. 1
1.1.3. Hằng số bền của phức …………………………………………………………………….. 3
1.1.3.1. Khái quát hằng số bền ………………………………………………………………. 3
1.1.3.2. Yếu tố ảnh hưởng lên hằng số bền……………………………………………… 3
1.1.3.3. Phương pháp xác định hằng số bền…………………………………………….. 4
1.2. LÝ THUYẾT QSPR ……………………………………………………………………………… 6
1.2.1. Giới thiệu………………………………………………………………………………………. 6
1.2.1.1. Khái quát phương pháp mô hình hóa QSPR ………………………………… 6
1.2.1.2. Nguyên lý phát triển mô hình QSPR ………………………………………….. 7
1.2.1.3. Kỹ thuật phát triển mô hình QSPR …………………………………………….. 7
1.2.1.4. Những ưu điểm chính từ sự mô hình hóa QSPR…………………………… 8
1.2.1.5. Ứng dụng kỹ thuật mô hình hóa QSPR……………………………………….. 8
1.2.2. Xây dựng dữ liệu……………………………………………………………………………. 9
1.2.2.1. Bộ mô tả phân tử ……………………………………………………………………… 9
1.2.2.2. Phân chia dữ liệu……………………………………………………………………. 11
1.2.3. Mô hình toán học và giải thuật……………………………………………………….. 13
1.2.3.1. Hồi quy tuyến tính bội…………………………………………………………….. 13
1.2.3.2. Hồi quy bình phương tối thiểu riêng phần …………………………………. 13
1.2.3.3. Hồi quy thành phần chính ……………………………………………………….. 14
v
1.2.3.4. Mạng thần kinh nhân tạo…………………………………………………………. 15
1.2.3.5. Máy học véctơ hỗ trợ ……………………………………………………………… 18
1.2.3.6. Giải thuật di truyền…………………………………………………………………. 21
1.2.4. Đánh giá mô hình QSPR ……………………………………………………………….. 22
1.2.4.1. Chỉ số thống kê đánh giá mô hình…………………………………………….. 22
1.2.4.2. Miền ứng dụng và quan sát ngoại biên ……………………………………… 24
1.2.4.3. Chỉ số đánh giá phần đóng góp các biến số ……………………………….. 25
1.2.4.4. Sai số giữa các mô hình dự đoán………………………………………………. 26
1.2.4.5. Phân tích ANOVA …………………………………………………………………. 26
1.3. TÍNH TOÁN LƯỢNG TỬ…………………………………………………………………… 27
1.3.1. Cơ học phân tử …………………………………………………………………………….. 28
1.3.2. Cơ học lượng tử……………………………………………………………………………. 28
1.3.2.1. Phương trình sóng Schrödinger………………………………………………… 28
1.3.2.2. Phương pháp bán thực nghiệm…………………………………………………. 28
1.4. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM TỔNG HỢP…………………………………….. 32
1.4.1. Phương pháp tách chất ………………………………………………………………….. 32
1.4.1.1. Sắc ký bản mỏng ……………………………………………………………………. 32
1.4.1.2. Sắc ký cột ……………………………………………………………………………… 33
1.4.1.3. Phương pháp cô quay……………………………………………………………… 33
1.4.2. Phương pháp xác định cấu trúc ………………………………………………………. 34
1.4.2.1. Phổ hấp thụ hồng ngoại…………………………………………………………… 34
1.4.2.2. Phổ tán xạ năng lượng tia X…………………………………………………….. 35
1.4.2.3. Phổ khối lượng ………………………………………………………………………. 36
1.4.2.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân…………………………………………………….. 37
1.4.3. Phương pháp xác định công thức phức ……………………………………………. 39
1.4.3.1. Phương pháp trắc quang………………………………………………………….. 39
1.4.3.2. Phương pháp Job ……………………………………………………………………. 40
1.4.3.3. Phương pháp tỷ lệ mol ……………………………………………………………. 40
CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………………… 42
2.1. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU…………………………………………………………………. 42
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………. 42
vi
2.1.2. Nội dung nghiên cứu…………………………………………………………………….. 42
2.1.3. Sơ đồ nghiên cứu tổng quát……………………………………………………………. 43
2.2. CÔNG CỤ, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU………………………. 43
2.2.1. Dữ liệu và phần mềm ……………………………………………………………………. 43
2.2.2. Hóa chất, dụng cụ và thiết bị………………………………………………………….. 45
2.3. XÂY DỰNG MÔ HÌNH QSPR ……………………………………………………………. 47
2.3.1. Tính toán sàng lọc dữ liệu……………………………………………………………… 47
2.3.1.1. Thu thập dữ liệu thực nghiệm ban đầu………………………………………. 47
2.3.1.2. Tối ưu hóa cấu trúc…………………………………………………………………. 47
2.3.1.3. Sàng lọc dữ liệu……………………………………………………………………… 48
2.3.2. Phương pháp xây dựng mô hình QSPR …………………………………………… 48
2.3.2.1. Mô hình hồi quy tuyến tính……………………………………………………… 49
2.3.2.2. Mô hình phi tuyến ………………………………………………………………….. 50
2.3.3. Đánh giá mô hình…………………………………………………………………………. 51
2.3.3.1. Đánh giá chéo………………………………………………………………………… 52
2.3.3.2. Đánh giá ngoại ………………………………………………………………………. 52
2.3.3.3. Đánh giá miền ứng dụng và quan sát ngoại biên ………………………… 53
2.3.3.4. Đánh giá so sánh các mô hình………………………………………………….. 53
2.4. THIẾT KẾ HỢP CHẤT MỚI ……………………………………………………………… 53
2.4.1. Lựa chọn đối tượng thiết kế mới…………………………………………………….. 53
2.4.2. Thiết kế các dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất ……………………… 54
2.5. DỰ BÁO HẰNG SỐ BỀN VÀ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG HÌNH THÀNH
CỦA LIGAND VÀ PHỨC CHẤT MỚI ……………………………………………………… 54
2.5.1. Dự báo hằng số bền của phức chất mới …………………………………………… 54
2.5.2. Phân tích cấu dạng của ligand và phức chất …………………………………….. 55
2.5.2.1. Lựa chọn ligand và ion kim loại nghiên cứu………………………………. 55
2.5.2.2. Phân tích tìm kiếm cấu dạng bền của ligand và phức chất …………… 56
2.6. TỔNG HỢP LIGAND VÀ PHỨC CHẤT…………………………………………….. 57
2.6.1. Tổng hợp BEPT và BECT …………………………………………………………….. 57
2.6.2. Tổng hợp phức chất………………………………………………………………………. 58
2.7. XÁC ĐỊNH HẰNG SỐ BỀN CỦA PHỨC CHẤT…………………………………. 59
vii
2.7.1. Khảo sát công thức phức……………………………………………………………….. 59
2.7.2. Xác định hằng số bền ……………………………………………………………………. 59
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN………………………………………………… 61
3.1. XÂY DỰNG MÔ HÌNH QSPR ……………………………………………………………. 61
3.1.1. Tính toán sàng lọc dữ liệu ……………………………………………………………… 61
3.1.1.1. Dữ liệu thực nghiệm ban đầu …………………………………………………… 61
3.1.1.2. Tối ưu hóa cấu trúc…………………………………………………………………. 61
3.1.1.3. Sàng lọc dữ liệu……………………………………………………………………… 63
3.1.2. Mô hình QSPR và đánh giá mô hình ………………………………………………. 64
3.1.2.1. Mô hình QSPR của phức chất ML ……………………………………………. 64
3.1.2.2. Mô hình QSPR của phức chất ML2…………………………………………… 89
3.2. THIẾT KẾ HỢP CHẤT MỚI ……………………………………………………………… 93
3.2.1. Thiết kế dẫn xuất thiosemicarbazone………………………………………………. 93
3.2.2. Thiết kế phức chất ………………………………………………………………………… 93
3.3. DỰ ĐOÁN HẰNG SỐ BỀN VÀ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG HÌNH THÀNH
CỦA CÁC LIGAND VÀ PHỨC CHẤT THIẾT KẾ MỚI …………………………… 94
3.3.1. Phức chất ML ………………………………………………………………………………. 94
3.3.1.1. Kết quả dự báo trên mô hình nhóm dữ liệu 1……………………………… 94
3.3.1.2. Kết quả dự báo trên mô hình nhóm dữ liệu 4 và 9………………………. 97
3.3.2. Phức chất ML2……………………………………………………………………………… 97
3.3.2.1. Kết quả dự báo trên mô hình nhóm dữ liệu 1……………………………… 97
3.3.2.2. Kết quả dự báo trên mô hình nhóm dữ liệu 2……………………………… 98
3.3.3. Phân tích cấu dạng bền………………………………………………………………….. 98
3.3.3.1. Cấu dạng bền của BEPT và BECT …………………………………………… 98
3.3.3.2. Đánh giá khả năng tạo phức bằng tính toán lượng tử ………………… 100
3.4. TỔNG HỢP LIGAND VÀ PHỨC CHẤT…………………………………………… 103
3.4.1. Tổng hợp BEPT và phức Ni(II)-BEPT, Cd(II)-BEPT ……………………… 103
3.4.1.1. Giai đoạn ethyl hóa phenothiazine ………………………………………….. 103
3.4.1.2. Giai đoạn carbonyl hóa ethyl phenothiazine…………………………….. 103
3.4.1.3. Giai đoạn brom hóa carbonyl phenothiazine ……………………………. 104
3.4.1.4. Giai đoạn tổng hợp BEPT ……………………………………………………… 104
viii
3.4.1.5. Giai đoạn tổng hợp phức Ni(II)-BEPT và Cd(II)-BEPT ……………. 104
3.4.2. Tổng hợp BECT và phức Cu(II)-BECT, Zn(II)-BECT ……………………. 104
3.4.2.1. Giai đoạn ethyl hóa carbazole ………………………………………………… 104
3.4.2.2. Giai đoạn carbonyl hóa ethyl carbazole…………………………………… 105
3.4.2.3. Giai đoạn brom hóa carbonyl carbazole ………………………………….. 105
3.4.2.4. Giai đoạn tổng hợp BECT……………………………………………………… 105
3.4.2.5. Giai đoạn tổng hợp phức Cu(II)-BECT và Zn(II)-BECT …………… 105
3.4.3. Xác định cấu trúc của ligand và phức chất …………………………………….. 105
3.4.3.1. Cấu trúc của BEPT……………………………………………………………….. 105
3.4.3.2. Cấu trúc của phức chất Cd(II)-BEPT………………………………………. 107
3.4.3.3. Cấu trúc phức chất Ni(II)-BEPT …………………………………………….. 110
3.4.3.4. Cấu trúc của BECT ………………………………………………………………. 112
3.4.3.5. Cấu trúc của phức Cu(II)-BECT …………………………………………….. 114
3.4.3.6. Cấu trúc của phức Zn(II)-BECT …………………………………………….. 116
3.5. XÁC ĐỊNH HẰNG SỐ BỀN CỦA PHỨC VÀ ĐÁNH GIÁ MÔ HÌNH .. 117
3.5.1. Phức chất Ni(II)-BEPT và Cd(II)-BEPT ……………………………………….. 117
3.5.1.1. Khảo sát thăm dò………………………………………………………………….. 117
3.5.1.2. Phức chất Cd(II)-BEPT…………………………………………………………. 118
3.5.1.3. Phức chất Ni(II)-BEPT………………………………………………………….. 122
3.5.1.4. Hằng số bền của phức Cd(II)/Ni(II)-BEPT và đánh giá mô hình… 125
3.5.2. Phức chất Cu(II)-BECT và Zn(II)-BECT ………………………………………. 126
3.5.2.1. Khảo sát thăm dò………………………………………………………………….. 126
3.5.2.2. Phức chất Cu(II)-BECT ………………………………………………………… 127
3.5.2.3. Phức chất Zn(II)-BECT…………………………………………………………. 130
3.5.2.4. Hằng số bền của phức Cu(II)/Zn(II)-BECT và đánh giá mô hình .. 133
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ…………………………………………………………………… 135
DANH MỤC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CÔNG BỐ……………………………… 138
TÀI LIỆU THAM KHẢO………………………………………………………………………… 141
PHỤ LỤC …………………………………………………………………………………………………… 1
Phụ lục 1. Mô tả các tham số 2D trong mô hình……………………………………………. 1
Phụ lục 2. Mô tả các tham số 3D trong mô hình………………………………………….. 1
DANH MỤC CÁC BIỂU, BẢNG
Bảng 1.1. So sánh phương pháp QM và MM………………………………………………….. 27
Bảng 1.2. Tần số dao động của một vài nhóm chức trong phổ FT-IR ………………… 35
Bảng 2.1. Công cụ/phần mềm sử dụng xây dựng mô hình QSPR ……………………… 44
Bảng 2.2. Danh mục hóa chất sử dụng trong nghiên cứu………………………………….. 45
Bảng 2.3. Dụng cụ và thiết bị thí nghiệm sử dụng trong nghiên cứu………………….. 46
Bảng 2.4. Dữ liệu đầu vào của hệ phổ UV-Vis ……………………………………………….. 59
Bảng 3.1. Kết quả tính toán tìm kiếm giải thuật cho phức ML ………………………….. 62
Bảng 3.2. Kết quả tính toán tìm kiếm giải thuật cho phức ML2…………………………. 62
Bảng 3.3. Kết quả phân chia dữ liệu nghiên cứu……………………………………………… 63
Bảng 3.4. Các tham số thống kê và mô tả của mô hình QSPRGA-MLR …………………. 65
Bảng 3.5. Các giá trị thống kê của các mô hình QSPR …………………………………….. 69
Bảng 3.6. Mô hình QSPROLR (k từ 2 đến 10) và các giá trị thống kê………………….. 71
Bảng 3.7. Kết quả luyện mạng QSPRANN I (6)-HL(6)-O(1) ……………………………… 71
Bảng 3.8. Các mô hình QSPRMLR (k = 411) và các giá trị thống kê …………………. 73
Bảng 3.9. Kết quả xây dựng các mô hình QSPRMLR với các giá trị thống kê………. 75
Bảng 3.10. Kết quả khảo sát các mô hình QSPRANN với giá trị thống kê ……………. 77
Bảng 3.11. Các mô hình QSPRMLR thu được dựa trên kỹ thuật hồi quy đa biến và
giải thuật di truyền. Mô hình tốt nhất là in đậm. ……………………………………………… 78
Bảng 3.12. Mô hình QSPRMLR xây dựng (k = 413) và các giá trị thống kê……….. 80
Bảng 3.13. Kết quả các mô hình QSPRMLR (k = 112) với các giá trị thống kê…… 82
Bảng 3.14. Kết quả khảo sát kiến trúc mạng mô hình QSPRANN I(11)-HL(n)-O(1) 84
Bảng 3.15. Kết quả mô hình QSPROLS qua các biến với các giá trị thống kê ………. 85
Bảng 3.16. Giá trị thống kê các biến trong mô hình QSPROLS ở độ tin cậy 95% …. 86
Bảng 3.17. Kết quả xây dựng mô hình QSPRMLR với các tham số thống kê ……….. 88
Bảng 3.18. Kết quả khảo sát mô hình QSPRANN I(5)-HL(m)-O(1)……………………. 89
Bảng 3.19. Các mô hình QSPRMLR được xây dựng với các giá trị thống kê………… 90
Bảng 3.20. Kết quả khảo sát mô hình QSPRANN I(3)-HL(m)-O(1) ……………………. 91
Bảng 3.21. Các mô hình QSPRMLR được xây dựng với các giá trị thống kê………… 92xvii
Bảng 3.22. Kết quả khảo sát mô hình QSPRANN I(3)-HL(m)-O(1)……………………. 93
Bảng 3.23. Các hàng rào năng lượng quay tương ứng với mỗi góc nhị diện……….. 98
Bảng 3.24. Các hàng rào năng lượng quay tương ứng với mỗi góc nhị diện……….. 99
Bảng 3.25. Kết quả tìm kiếm các phức ở nhiệt độ từ 298 K đến 473 K…………….. 101
Bảng 3.26. Độ dài liên kết giữa Me2+ và phối tử trong bảy phức mới ………………. 102
Bảng 3.27. Kết quả tìm kiếm cấu dạng phức chất ở nhiệt độ từ 298 K đến 473 K 102
Bảng 3.28. Kết quả phân tích phổ FT-IR của BEPT ………………………………………. 106
Bảng 3.29. Kết quả phân tích phổ FT-IR của phức Cd(II)-BEPT…………………….. 108
Bảng 3.30. Kết quả phân tích phổ FT-IR của phức chất Ni(II)-BEPT………………. 110
Bảng 3.31. Kết quả phân tích phổ FT-IR của BECT………………………………………. 112
Bảng 3.32. Kết quả phân tích phổ FT-IR của phức Cu(II)-BECT ……………………. 114
Bảng 3.33. Kết quả phân tích phổ FT-IR của phức Zn(II)-BECT…………………….. 116
Bảng 3.34. Theo dõi màu sắc của sự tạo thành phức………………………………………. 118
Bảng 3.35. So sánh giá trị logβ12 thực nghiệm và dự đoán các phức ………………… 125
Bảng 3.36. Theo dõi màu sắc của sự tạo thành phức………………………………………. 126
Bảng 3.37. So sánh logβ12 thực nghiệm và dự đoán các phức từ kết quả luận án .. 133
Bảng p1.1. Mô tả các tham số 2D……………………………………………………………………. 1
Bảng p2.1. Mô tả các tham số 3D………………………………………………………………….. 14
Bảng p3.1. Giải thích các thuật ngữ năng lượng trong MM………………………………. 17
Bảng p4.1. Cấu trúc 54 ligand sử dụng nghiên cứu………………………………………….. 19
Bảng p4.2. Dữ liệu phức ML trong nghiên cứu QSPR……………………………………… 22
Bảng p4.3. Dữ liệu phức ML2 trong nghiên cứu QSPR ……………………………………. 32
Bảng p5.1. Dữ liệu và kết quả dự đoán nhóm 1 – phức ML ………………………………. 37
Bảng p5.2a. Dữ liệu tập luyện nhóm 2 – phức ML…………………………………………… 41
Bảng p5.2b. Dữ liệu tập đánh giá ngoại và kết quả dự đoán từ các mô hình của
nhóm 2 – phức ML ……………………………………………………………………………………… 43
Bảng p5.3a. Dữ liệu tập luyện nhóm 3 – phức ML…………………………………………… 44
Bảng p5.3b. Dữ liệu tập đánh giá ngoại và kết quả dự đoán từ các mô hình của
nhóm 3 – phức ML ……………………………………………………………………………………… 46
Bảng p5.4. Dữ liệu đầy đủ nhóm 4 – phức ML………………………………………………… 47
Bảng 5.5a. Dữ liệu tập luyện nhóm 5 – phức ML…………………………………………….. 50xviii
Bảng p5.5b. Dữ liệu tập đánh giá ngoại và kết quả dự đoán từ các mô hình của
nhóm 5 – phức ML ……………………………………………………………………………………… 52
Bảng p5.6a. Dữ liệu tập luyện nhóm 6 – phức ML………………………………………….. 53
Bảng p5.6b. Dữ liệu tập đánh giá ngoại và kết quả dự đoán từ các mô hình của
nhóm 6 – phức ML ……………………………………………………………………………………… 55
Bảng p5.7. Dữ liệu đầy đủ nhóm 7 – phức ML ……………………………………………….. 56
Bảng p5.8a. Dữ liệu tập luyện nhóm 8 – phức ML…………………………………………… 59
Bảng p5.8b. Dữ liệu tập đánh giá ngoại của mô hình nhóm 8 – phức ML ………….. 60
Bảng p5.8c. Kết quả dự đoán từ các mô hình của nhóm 8 – phức ML……………….. 61
Bảng p5.9a. Dữ liệu tập luyện nhóm 9 – phức ML…………………………………………… 62
Bảng p5.9b. Dữ liệu tập đánh giá ngoại và kết quả dự báo từ các mô hình của nhóm
9 – phức ML ………………………………………………………………………………………………. 64
Bảng p6.1a. Dữ liệu tập luyện nhóm 1 – phức ML2 …………………………………………. 66
Bảng p6.1b. Dữ liệu tập đánh giá ngoại và giá trị dự đoán từ các mô hình của nhóm
1 – phức ML2 ……………………………………………………………………………………………… 68
Bảng p6.2a. Dữ liệu tập luyện nhóm 2 – phức ML2 …………………………………………. 69
Bảng p6.2b. Dữ liệu tập đánh giá ngoại và các giá trị dự đoán từ các mô hình của
nhóm 2 – phức ML2…………………………………………………………………………………….. 71
Bảng p7. 44 dẫn xuất thiosemicarbazone thiết kế mới……………………………………… 73
Bảng p8.1. Thiết kế các phức chất mới và kết quả dự báo phức ML………………….. 77
Bảng p8.2. Thiết kế các phức chất mới và kết quả dự báo phức ML2…………………. 84
Bảng p8.3. Kết quả dự đoán hằng số bền logβ11 sử dụng phương trình tương quan91
Bảng p12. Tổng hợp kết quả phân tích phổ 1H-NMR của BEPT……………………… 114
Bảng p13. Tổng hợp kết quả phân tích phổ 13C-NMR kết hợp với phổ DEPT của
BEPT……………………………………………………………………………………………………….. 120
Bảng p17. Tổng hợp kết quả phân tích phổ lý thuyết và phổ nghiệm 13C-NMR kết
hợp với phổ DEPT 90, DEPT 135 và CPD của phức Cd(II)-BEPT………………….. 135
Bảng p18. Tổng hợp kết quả phổ HSQC và HMBC của phức Cd(II)-BEPT……… 149
Bảng p22. Tổng hợp kết quả phân tích phổ 1H-NMR của phức Ni(II)-BEPT ……. 159
Bảng p23. Tổng hợp phân tích kết quả phổ lý thuyết và phổ nghiệm 13C kết hợp với
phổ DEPT 90, DEPT 135 và CPD của Ni(II)-BEPT………………………………………. 166xix
Bảng p24. Tổng hợp kết quả phổ HSQC và HMBC của phức Ni(II)-BEPT ……… 180
Bảng p28. Tổng hợp kết quả phân tích phổ 1H-NMR của BECT …………………….. 189
Bảng p29. Tổng hợp kết quả phân tích phổ 13C-NMR của BECT ……………………. 195
Bảng p32. Tổng hợp kết quả phân tích phổ lý thuyết và phổ nghiệm 1H-NMR của
phức Cu(II)-BECT…………………………………………………………………………………….. 205
Bảng p33. Tổng hợp kết quả phân tích phổ lý thuyết và phổ nghiệm 13C-NMR kết
hợp với phổ DEPT 90, DEPT 135 và CPD của phức Cu(II)-BECT ………………… 211
Bảng p34. Tổng hợp kết quả phổ HSQC và HMBC của phức Cu(II)-BECT …….. 224
Bảng p37. Tổng hợp kết quả phân tích phổ 1H-NMR của Zn(II)-BECT …………… 234
Bảng p38. Tổng hợp kết quả phân tích phổ lý thuyết và phổ nghiệm 13C-NMR kết
hợp với phổ DEPT 90, DEPT 135 và CPD của phức Zn(II)-BECT ………………… 240
Bảng p39. Tổng hợp kết quả phổ HSQC và HMBC của phức Zn(II)-BECT …….. 260
Bảng p41.1. Số liệu thực nghiệm khảo sát bước sóng BEPT và phức tương ứng.. 262
Bảng p41.2. Số liệu thực nghiệm khảo sát pH của BEPT ……………………………….. 263
Bảng p41.3. Kết quả khảo sát pH của phức Cd(II)-BEPT……………………………….. 264
Bảng p41.4. Kết quả khảo sát pH của phức Ni(II)-BEPT ……………………………….. 264
Bảng p41.5. Số liệu thực nghiệm khảo sát lực ion của BEPT ………………………….. 264
Bảng p41.6. Kết quả khảo sát lực ion của phức Cd(II)-BEPT và Ni(II)-BEPT….. 264
Bảng p41.7. Số liệu thực nghiệm khảo sát nồng độ BEPT………………………………. 265
Bảng p41.8. Kết quả khảo sát nồng độ BEPT qua phức Cd(II)/Ni(II)-BEPT…….. 265
Bảng p41.9. Số liệu thực nghiệm khảo sát thời gian bền màu của phức Cd(II)-BEPT
và Ni(II)-BEPT …………………………………………………………………………………………. 266
Bảng p41.10. Kết quả khảo sát thời gian bền màu của Cd(II)/Ni(II)-BEPT………. 267
Bảng p41.11. Kết quả khảo sát công thức phức Cd(II)-BEPT và Ni(II)-BEPT theo
phương pháp Job……………………………………………………………………………………….. 268
Bảng p41.12. Kết quả khảo sát công thức phức Cd(II)-BEPT và Ni(II)-BEPT theo
phương pháp tỷ lệ mol ……………………………………………………………………………….. 269
Bảng p42.1. Số liệu thực nghiệm khảo sát bước sóng BECT và phức tương ứng . 270
Bảng p42.2. Số liệu thực nghiệm khảo sát pH của BECT ……………………………….. 271
Bảng p42.3. Kết quả khảo sát pH của phức Cu(II)-BECT ………………………………. 271
Bảng p42.4. Kết quả khảo sát pH của phức Zn(II)-BECT ………………………………. 272xx
Bảng p42.5. Số liệu thực nghiệm khảo sát lực ion của BECT………………………….. 272
Bảng p42.6. Kết quả khảo sát lực ion của phức Cu(II)-BECT…………………………. 272
Bảng p42.7. Số liệu thực nghiệm khảo sát nồng độ BECT ……………………………… 273
Bảng p42.8. Kết quả khảo sát nồng độ BECT qua phức Cd(II)/Ni(II)-BECT……. 273
Bảng p42.9. Số liệu thực nghiệm khảo sát thời gian bền màu của phức Cu(II)-
BECT và Zn(II)-BECT………………………………………………………………………………. 274
Bảng p42.10. Kết quả khảo sát thời gian bền màu Cu(II)-BECT và Zn(II)-BECT274
Bảng p42.11. Kết quả khảo sát công thức phức Cu(II)-BEPT và Zn(II)-BECT theo
phương pháp Job……………………………………………………………………………………….. 275
Bảng p42.12. Kết quả khảo sát công thức phức Cu(II)-BECT và Zn(II)-BECT theo
phương pháp tỷ lệ mol ……………………………………………………………………………….. 277
Bảng p43. So sánh giá trị logβ12 thực nghiệm của một số phức với kết quả các phức
từ nghiên cứu trong luận án ………………………………………………………………………… 2
Nguồn: https://luanvanyhoc.com