THIẾT KẾ, TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG ỨC CHẾ ACETYLCHOLINESTERASE VÀ BETA-AMYLOID CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT TƯƠNG ĐỒNG CURCUMIN VÀ FLAVONOID
THIẾT KẾ, TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG ỨC CHẾ ACETYLCHOLINESTERASE VÀ BETA-AMYLOID CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT TƯƠNG ĐỒNG CURCUMIN VÀ FLAVONOID.Bệnh Alzheimer (Alzheimer’s Disease – AD) là căn bệnh thoái hóa thần kinh không hồi phục đƣợc Alois Alzheimer mô tả lần đầu tiên vào năm 1906 [104]. Đây là căn bệnh có tỷ lệ cao ở ngƣời lớn tuổi. Theo ƣớc tính, năm 2018 trên toàn thế giới có khoảng 50 triệu ngƣời bị mất trí nhớ có liên quan đến AD, và con số này sẽ tăng lên gần 3 lần vào năm 2050 [89]. AD đang tạo một gánh nặng rất lớn về kinh tế – xã hội lên hệ thống y tế của nhiều nƣớc phát triển có dân số ngày càng già đi. Chi phí cho chăm sóc y tế toàn cầu đối với bệnh mất trí nhớ, bao gồm cả AD, lần lƣợt vào các năm 2015, 2030 và 2050 tƣơng ứng sẽ là 950 tỷ, 2.500 tỷ, và 9.100 tỷ đô la Mỹ [70]. Tại Việt Nam, các nghiên cứu dịch tễ học đã ghi nhận hiện đang có khoảng 500.000 ngƣời trên 60 tuổi bị sa sút trí tuệ bao gồm cả AD, và con số này ngày một tăng lên kèm theo đó là chi phí cho điều trị bệnh ngày một lớn [4]. Các thuốc hiện đƣợc sử dụng trong điều trị AD; bao gồm rivastigmin, galantamin, donepezil, và memantin; chỉ làm chậm lại sự tiến triển của quá trình suy giảm các chức năng nhận thức mà không chữa lành đƣợc bệnh [101]. Chính vì vậy, nhu cầu tìm kiếm các liệu pháp mới có thể chặn đứng hoặc đảo nghịch tiến triển của bệnh hiện nay là cực kỳ lớn.
Về mặt bệnh học, AD đƣợc xác nhận là căn bệnh với nhiều yếu tố bệnh sinh bao gồm: sự hiện diện của các mảng β-amyloid (Aβ) ở ngoại bào và các đám rối sợi thần kinh cùng với protein Tau bị phosphoryl hóa quá mức ở nội bào tế bào thần kinh [101], [165], sự mất tính toàn vẹn của hệ vi mạch thần kinh ở não [62], và những thay đổi trong các hoạt động synap/thần kinh và trong chuyển hóa thần kinh [55]. Nhƣ vậy, do bản chất đa yếu tố phức tạp của AD nên một trong các hƣớng trị liệu mới là chú trọng đến việc tìm ra các hợp chất có tác dụng đồng thời trên nhiều yếu tố bệnh học quan trọng của bệnh. Hai cách tiếp cận nghiên cứu thuốc mới trong điều trị AD thu hút nhiều mối quan tâm của các nhà khoa học trong một thời gian dài là tái lập dẫn truyền hệ cholinergic thông qua ức chế acetylcholinesterase (AChE) và ức chế β-amyloid thông qua ức chế enzym β-secretase (beta-site2 amyloid precusor protein cleaving enzyme 1, BACE-1). Đây là 2 enzym quan trọng trong sinh bệnh học của AD. AChE chịu trách nhiệm cho những khiếm khuyết trong con đƣờng dẫn truyền tín hiệu cholinergic, còn BACE-1 là enzym có liên quan đến quá trình sinh tổng hợp thành phần chính của các mảng β-amyloid [97].
Curcuminoid (curcumin và các chất tƣơng đồng) và flavonoid là 2 nhóm hợp chất thiên nhiên thu hút nhiều mối quan tâm nhất trong thời gian gần đây vì những hoạt tính sinh học đa dạng của chúng, đặc biệt là những tác dụng đƣợc chứng minh là có lợi đối với AD [117], [153]. Những lợi ích trị liệu của các dẫn chất curcumin và flavonoid đối với AD thông qua nhiều con đƣờng khác nhau, trong đó có các tác động trên AChE [10], [153] và BACE-1 [169], [176].
Thiết kế thuốc với sự hỗ trợ của máy tính là phƣơng pháp đã đƣợc sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực phát minh thuốc, và đã cho ra đời nhiều tác nhân trị liệu hữu hiệu [75], [177], [180]. Bằng cách sử dụng phƣơng pháp này, các nhà khoa học có thể đƣa ra nhiều gợi ý có giá trị để định hƣớng cho các giai đoạn nghiên cứu thực nghiệm của tiến trình phát triển thuốc. Nhiều nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng các phƣơng pháp thiết kế thuốc có sự hỗ trợ của máy tính bao gồm nghiên cứu mối liên quan định lƣợng cấu trúc–hoạt tính sinh học 2 chiều (two-dimensional quantitative structure–activity relationship, 2D-QSAR), mô hình pharmacophore và docking phân tử đã đƣợc áp dụng thành công trong tìm kiếm các cấu trúc có tiềm năng ức chế AChE và BACE-1. Điều này giúp cho viễn cảnh tìm kiếm các chất mới trong điều trị AD ngày càng rộng mở và đầy hứa hẹn [8], [66], [86], [87].
Nhƣ vậy với việc nhận thấy rõ bệnh Alzheimer là căn bệnh có nhiều yếu tố bệnh sinh, trong đó đáng chú ý nhất là sự rối loạn dẫn truyền cholinergic và sự hình thành và kết tập các mảng Aβ, đồng thời cũng nhận thấy rõ các dẫn chất flavonoid và curcumin có hoạt tính sinh học rất đa dạng, trong đó có các hoạt tính quan trọng trên sinh bệnh học Alzheimer, đặc biệt là những hoạt tính liên quan đến AChE và BACE-1, đề tài “Thiết kế, tổng hợp và đánh giá tác động ức chế acetylcholinesterase và -amyloid của một số dẫn chất tƣơng đồng curcumin và flavonoid” đƣợc thực hiện với các mục tiêu:3
1. Thiết kế in silico các dẫn chất curcumin và flavonoid đƣợc dự đoán có hoạt tính ức chế trên cả 2 đích tác động của bệnh Alzheimer là AChE và BACE-1.
– Xây dựng thƣ viện tổ hợp ảo các dẫn chất curcumin và flavonoid phục vụ cho nghiên cứu sàng lọc để tìm kiếm các dẫn chất và các khung cấu trúc có tác động đồng thời trên AChE và BACE-1.
– Xây dựng các mô hình pharmacophore đối với AChE và BACE-1 và sàng lọc trên thƣ viện tổ hợp ảo để tìm kiếm các dẫn chất và khung cấu trúc có tiềm năng ức chế mạnh đối với AChE và BACE-1.
– Thiết kế mới các dẫn chất từ các khung cấu trúc đƣợc dự đoán có tiềm năng ức chế trên cả 2 enzym.
– Xây dựng các mô hình 2D-QSAR để dự đoán hoạt tính sinh học của các dẫn chất sàng lọc và đƣợc thiết kế mới.
– Xây dựng các mô hình docking phân tử để đánh giá và phân tích khả năng gắn kết của các dẫn chất sàng lọc và đƣợc thiết kế mới.
– Đề xuất danh sách các chất tiềm năng nhất để lựa chọn cho tổng hợp hóa học và đánh giá hoạt tính sinh học in vitro.
2. Tổng hợp các dẫn chất lựa chọn từ danh sách các chất đƣợc thiết kế.
3. Đánh giá hoạt tính sinh học in vitro các dẫn chất tổng hợp đƣợc
MỤC LỤC
Trang
Danh mục từ viết tắt và thuật ngữ Anh–Việt …………………………………………………….. i
Danh mục các hình………………………………………………………………………………………. iii
Danh mục các sơ đồ ……………………………………………………………………………………. vii
Danh mục các bảng ……………………………………………………………………………………. viii
MỞ ĐẦU………………………………………………………………………………………………………1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ……………………………………………………………………………….4
1.1. Tổng quan về bệnh Alzheimer …………………………………………………………………..4
1.2. Tổng quan về acetylcholinesterase …………………………………………………………….5
1.3. Tổng quan về β-secretase………………………………………………………………………….8
1.4. Tổng quan về curcumin và dẫn chất …………………………………………………………13
1.5. Tổng quan về flavonoid ………………………………………………………………………….16
1.6. Tổng quan về nghiên cứu in silico trong hóa dƣợc……………………………………..20
1.7. Các nghiên cứu có liên quan đến đề tài……………………………………………………..36
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………………….41
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu……………………………………………………………………………..42
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu…………………………………………………………………………42
Chƣơng 3. KẾT QUẢ …………………………………………………………………………………..66
3.1. Kết quả nghiên cứu thiết kế các dẫn chất in silico………………………………………66
3.2. Kết quả nghiên cứu tổng hợp hóa học……………………………………………………….93
3.3. Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học………………………………………………………..103
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ………………………………………………………………………………107
4.1. Nghiên cứu thiết kế dẫn chất in silico……………………………………………………..107
4.2. Tổng hợp hóa học…………………………………………………………………………………121
4.3. Đánh giá hoạt tính sinh học in vitro………………………………………………………..141
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ………………………………………………………………………154DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Cơ chế phản ứng phân hủy acetylcholin bởi acetylcholinesterase……………6
Hình 1.2. Cấu tạo của acetylcholinesterase và 2 vùng gắn kết quan trọng (tinh thể
1EVE)……………………………………………………………………………………………….7
Hình 1.3. Quá trình phân cắt protein tiền sinh chất amyloid ……………………………….9
Hình 1.4. Cơ chế hoạt động của BACE-1 ……………………………………………………….10
Hình 1.5. Các đặc điểm cấu trúc của BACE-1 (tinh thể 1FKN) …………………………12
Hình 1.6. Nguyên tắc của phƣơng pháp xác định hoạt tính ức chế BACE-1………..13
Hình 1.7. Cấu trúc của curcumin……………………………………………………………………14
Hình 1.8. Các tác dụng của curcumin đối với các yếu tố bệnh sinh của bệnh
Alzheimer………………………………………………………………………………………..15
Hình 1.9. Cấu trúc khung hóa học của một số nhóm flavonoid chính. ………………..17
Hình 1.10. Tác dụng sinh học của flavonoid……………………………………………………….18
Hình 1.11. Một cách biểu diễn pharmacophore ………………………………………………….23
Hình 1.12. Tóm tắt nguyên lý chung của quá trình xây dựng mô hình
pharmacophore…………………………………………………………………………………25
Hình 1.13. Nguyên tắc xây dựng và đánh giá các mô hình pharmacophore bằng
công cụ Pharmacophore Elucidation của phần mềm MOE 2008.10 ………..26
Hình 1.14. Nguyên tắc của phƣơng pháp bình phƣơng tối thiểu ………………………..29
Hình 1.15. Tóm tắt nguyên lý cơ bản của quá trình xây dựng các mô hình QSAR.30
Hình 1.16. Nguyên lý cơ bản của phƣơng pháp docking phân tử……………………….34
Hình 1.17. Nguyên tắc docking phân tử bằng phần mềm FlexX ………………………..35
Hình 2.1. Tóm tắt nội dung nghiên cứu…………………………………………………………..41
Hình 2.2. Tóm tắt quy trình thiết kế các dẫn chất in silico. ……………………………….42
Hình 2.3. Các khung cấu trúc curcumin và flavonoid đƣợc sử dụng để thiết kế thƣ
viện tổ hợp ảo…………………………………………………………………………………..44iv
Hình 2.4. Minh họa quá trình xây dựng thƣ viện tổ hợp ảo bằng công cụ QuaSARCombigen. ……………………………………………………………………………………….45
Hình 2.5. Thiết kế các dẫn chất phenothiazin chalcon có các nhóm thế khác nhau
trên vòng B………………………………………………………………………………………48
Hình 2.6. Thiết kế các dẫn chất flavon……………………………………………………………48
Hình 3.1. Cấu trúc của 4 chất đƣợc sử dụng để xây dựng các mô hình
pharmacophore cho các chất ức chế AChE. …………………………………………67
Hình 3.2. Cấu trúc của 4 chất đƣợc sử dụng để xây dựng các mô hình
pharmacophore cho các chất ức chế BACE-1. ……………………………………..67
Hình 3.3. Mô hình pharmacophore A1 (AChE)……………………………………………….69
Hình 3.4. Mô hình pharmacophore B1 (BACE-1). …………………………………………..69
Hình 3.5. Kết quả sàng lọc thƣ viện tổ hợp ảo các dẫn chất flavonoid và curcumin
xây dựng đƣợc………………………………………………………………………………….70
Hình 3.6. Mối tƣơng quan giữa hoạt tính sinh học (pIC50) thực nghiệm và đƣợc dự
đoán bằng các mô hình 2D-QSAR xây dựng cho các chất ức chế (A) AChE
và (B) BACE-1…………………………………………………………………………………75
Hình 3.7. Hoạt tính ức chế (pIC50) AChE và BACE-1 dự đoán của các dẫn chất
curcumin và flavonoid sàng lọc đƣợc ………………………………………………….76
Hình 3.8. Hoạt tính ức chế (pIC50) AChE và BACE-1 dự đoán của các dẫn chất
phenothiazin chalcon thiết kế……………………………………………………………..77
Hình 3.9. Hoạt tính ức chế (pIC50) AChE và BACE-1 dự đoán của các dẫn chất
flavon (dẫn xuất baicalein) đƣợc thiết kế……………………………………………..78
Hình 3.10. Hoạt tính ức chế (pIC50) AChE và BACE-1 dự đoán của các dẫn chất
flavon (dẫn xuất diosmetin) đƣợc thiết kế ……………………………………………79
Hình 3.11. Xếp chồng các cấu dạng docking lại của phối tử đồng kết tinh vào các
tinh thể của AChE: (A) 1ACJ, (B) 1DX6, (C) 1EVE, (D) 1W6R, (E)
4EY6—chuỗi A, (F) 4EY6—chuỗi B, (G) 4EY7—chuỗi A, (H) 4EY7—
chuỗi B. …………………………………………………………………………………………..82v
Hình 3.12. Xếp chồng các cấu dạng docking lại của phối tử đồng kết tinh vào các
tinh thể của BACE-1: (A) 3VEU, (B) 4B78, (C) 5HU0—chuỗi A, (D)
5HU0—chuỗi B, (E) 5HU1—chuỗi A, (F) 5HU1—chuỗi B, (G) 6EQM…83
Hình 3.13. Kết quả docking phân tử của các dẫn chất sàng lọc đƣợc………………….84
Hình 3.14. Kết quả docking phân tử của các dẫn chất phenothiazin chalcon thiết
kế……………………………………………………………………………………………………85
Hình 3.15. Kết quả docking phân tử của các dẫn chất baicalein thiết kế……………..86
Hình 3.16. Kết quả docking phân tử của các dẫn chất diosmetin thiết kế ……………87
Hình 3.17. Kết quả IC50 của các dẫn chất tổng hợp trong nghiên cứu đối với AChE
và BACE-1…………………………………………………………………………………….104
Hình 3.18. Kết quả pIC50 của các dẫn chất tổng hợp trong nghiên cứu đối với AChE
và BACE-1…………………………………………………………………………………….105
Hình 4.1. Tƣơng quan giữa hoạt tính sinh học thực nghiệm và đƣợc dự đoán bằng
mô hình 2D-QSAR đối với AChE của các dẫn chất (A) phenothiazin
chalcon (các dẫn chất AC1–AC3, AC6–AC11); và (B) dẫn chất flavon (Số
liệu của các dẫn chất flavon và chất đối chiếu galantamin)…………………..115
Hình 4.2. Tƣơng quan giữa hoạt tính sinh học thực nghiệm và đƣợc dự đoán bằng
mô hình 2D-QSAR đối với BACE-1 của các dẫn chất (A) phenothiazin
chalcon; và (B) dẫn chất flavon (Số liệu của các dẫn chất flavon và chất đối
chiếu quercetin)………………………………………………………………………………117
Hình 4.3. So sánh mật độ điện tích dƣơng trên nguyên tử carbon ở nhóm carbonyl
trong phân tử dẫn chất benzaldehyd và acepromazin. ………………………….122
Hình 4.4. Liên kết hydro nội phân tử trong cấu trúc baicalein và diosmetin………125
Hình 4.5. Cấu trúc của dẫn chất AC4……………………………………………………………131
Hình 4.6. Phổ 1H-NMR của diosmetin………………………………………………………….139
Hình 4.7. Phổ 13C-NMR của diosmetin…………………………………………………………140
Hình 4.8. Mô hình tƣơng tác của galantamin với AChE (tinh thể 1DX6). …………143
Hình 4.9. Mô hình tƣơng tác của AC12 với AChE (tinh thể 1DX6). ………………..144vi
Hình 4.10. Mô hình tƣơng tác của AC1 (A) và AC2 (B) với AChE (tinh thể 1DX6).
……………………………………………………………………………………………………..144
Hình 4.11. Mô hình tƣơng tác của B1 (A) và B2 (B) với AChE (tinh thể 1DX6).145
Hình 4.12. Mô hình tƣơng tác của B3 với AChE (tinh thể 1DX6). …………………..146
Hình 4.13. Mô hình tƣơng tác của verubecestat với BACE-1 (tinh thể 5HU1)…..148
Hình 4.14. Mô hình tƣơng tác của AC4 với BACE-1 (tinh thể 5HU1). …………….148
Hình 4.15. Mô hình tƣơng tác của AC12 với BACE-1 (tinh thể 5HU1). …………..149
Hình 4.16. Mô hình tƣơng tác của AC1 với BACE-1 (tinh thể 5HU1). …………….149
Hình 4.17. Mô hình tƣơng tác của AC13 với BACE-1 (tinh thể 5HU1). …………..150
Hình 4.18. Mô hình tƣơng tác của D5 và D6 với BACE-1 (tinh thể 6EQM). …….151
Hình 4.19. Mô hình tƣơng tác của quercetin với BACE-1 (tinh thể 6EQM)………15
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 1.1. Phản ứng tạo sản phẩm màu theo phƣơng pháp Ellman ………………………8
Sơ đồ 1.2. Nguyên tắc của quá trình tổng hợp curcumin …………………………………..16
Sơ đồ 1.3. Phản ứng ngƣng tụ Claisen–Schmidt trong tổng hợp các dẫn chất chalcon.
……………………………………………………………………………………………………….19
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp một số phân nhóm flavonoid. ………………………………………….20
Sơ đồ 2.1. Phản ứng tổng hợp các phenothiazin chalcon …………………………………..55
Sơ đồ 2.2. Xử lý nguyên liệu acepromazin maleat……………………………………………55
Sơ đồ 2.3. Tổng hợp các dẫn chất baicalein. ……………………………………………………58
Sơ đồ 2.4. Tổng hợp diosmetin và các dẫn chất ……………………………………………….58
Sơ đồ 4.1. Sự hình thành anion enolat trong môi trƣờng kiềm của dẫn chất
acepromazin …………………………………………………………………………………..122
Sơ đồ 4.2. Cơ chế phản ứng tạo phenothiazin chalcon…………………………………….122
Sơ đồ 4.3. Tổng hợp ether bằng phƣơng pháp tách nƣớc…………………………………124
Sơ đồ 4.4. Cơ chế phản ứng ether hóa baicalein và diosmetin theo phƣơng pháp
Willamson. …………………………………………………………………………………….125
Sơ đồ 4.5. Phản ứng thủy phân dimethyl sulfat trong môi trƣờng nƣớc. ……………125
Sơ đồ 4.6. Cơ chế phản ứng ester hóa baicalein hoặc diosmetin……………………….128viii
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Vị trí, chức năng và thành phần các acid amin quan trọng tại các vùng
gắn kết của acetylcholinesterase. ………………………………………………………….7
Bảng 1.2. Các nhóm thông số mô tả phân tử đƣợc tính toán bởi phần mềm MOE 2008.10.
……………………………………………………………………………………………………….28
Bảng 1.3. Các thuật toán sử dụng để xây dựng mô hình QSAR. ………………………..28
Bảng 2.1. Các phần mềm và phƣơng tiện sử dụng trong thiết kế các dẫn chất in silico. 43
Bảng 2.2. Các nhóm thế đƣợc sử dụng để thiết kế thƣ viện tổ hợp các dẫn chất
curcumin và flavonoid. ……………………………………………………………………..44
Bảng 2.3. Hóa chất sử dụng để tổng hợp các dẫn chất flavonoid. ………………………53
Bảng 2.4. Trang thiết bị sử dụng trong nghiên cứu tổng hợp hóa học. ………………..54
Bảng 2.5. Nguyên liệu và điều kiện phản ứng tổng hợp các dẫn chất phenothiazin
chalcon. …………………………………………………………………………………………..56
Bảng 2.6. Nguyên liệu và điều kiện phản ứng tổng hợp các dẫn chất flavon. ………60
Bảng 2.7. Hóa chất, thiết bị sử dụng trong khảo sát hoạt tính ức chế AChE. …………62
Bảng 2.8. Thành phần của hỗn hợp phản ứng trong một giếng đo. …………………….63
Bảng 2.9. Hóa chất, thiết bị sử dụng trong khảo sát hoạt tính ức chế BACE-1……..64
Bảng 2.10. Thành phần của hỗn hợp phản ứng trong một giếng đo. …………………..65
Bảng 3.1. Số lƣợng các dẫn chất theo nhóm cấu trúc trong thƣ viện tổ hợp ảo…….66
Bảng 3.2. Cơ sở dữ liệu để xây dựng và đánh giá các mô hình pharmacophore. ….66
Bảng 3.3. Kết quả đánh giá các mô hình pharmacophore đối với AChE……………..68
Bảng 3.4. Kết quả đánh giá các mô hình pharmacophore đối với BACE-1………….68
Bảng 3.5. Số lƣợng các dẫn chất flavonoid đƣợc sàng lọc qua các mô hình
pharmacophore theo từng nhóm cấu trúc……………………………………………..70
Bảng 3.6. Các dẫn chất phenothiazin chalcon đƣợc thiết kế. ……………………………..71
Bảng 3.7. Các dẫn chất flavon đƣợc thiết kế từ baicalein. …………………………………72ix
Bảng 3.8. Các dẫn chất flavon đƣợc thiết kế từ diosmetin…………………………………73
Bảng 3.9. Các mô hình 2D-QSAR đƣợc xây dựng cho các chất ức chế AChE và
BACE-1…………………………………………………………………………………………..74
Bảng 3.10. Các thông số mô tả đƣợc lựa chọn để xây dựng các mô hình 2D-QSAR…….74
Bảng 3.11. Thống kê pIC50 dự đoán trên AChE và BACE-1 của các dẫn chất
flavonoid và curcumin thu đƣợc từ sàng lọc ảo…………………………………….80
Bảng 3.12. Thống kê pIC50 dự đoán trên AChE và BACE-1 của các phenothiazin
chalcon đƣợc thiết kế. ……………………………………………………………………….80
Bảng 3.13. Thống kê pIC50 dự đoán trên AChE và BACE-1 của các dẫn chất
baicalein đƣợc thiết kế. ……………………………………………………………………..80
Bảng 3.14. Thống kê pIC50 dự đoán trên AChE và BACE-1 của các dẫn chất
diosmetin đƣợc thiết kế……………………………………………………………………..81
Bảng 3.15. Kết quả giá trị RMSD của quá trình docking lại các phối tử đồng kết tinh.
……………………………………………………………………………………………………….81
Bảng 3.16. Thống kê kết quả docking của các dẫn chất flavonoid và curcumin thu
đƣợc từ sàng lọc ảo. ………………………………………………………………………….88
Bảng 3.17. Thống kê kết quả docking của các dẫn chất phenothiazin chalcon thiết kế.
……………………………………………………………………………………………………….89
Bảng 3.18. Thống kê kết quả docking của các dẫn chất baicalein thiết kế. ………….90
Bảng 3.19. Thống kê kết quả docking của các dẫn chất diosmetin thiết kế………….91
Bảng 3.20. Danh sách các dẫn chất có tiềm năng cho tổng hợp hóa học……………..92
Bảng 3.21. Tóm tắt kết quả thu đƣợc từ nghiên cứu thiết kế các dẫn chất in silico.92
Bảng 3.22. Danh sách các dẫn chất thiết kế đƣợc lựa chọn để tổng hợp hóa học….93
Bảng 3.23. Tóm tắt hoạt tính sinh học in vitro của các dẫn chất tổng hợp đƣợc trong
nghiên cứu……………………………………………………………………………………..106
Bảng 4.1. So sánh giữa các mô hình pharmacophore đƣợc phát triển trong nghiên
cứu này với các công bố của các tác giả khác……………………………………..110
Bảng 4.2. So sánh giữa mô hình 2D-QSAR trên đích tác động AChE đƣợc phát
triển trong nghiên cứu này với các nghiên cứu của các tác giả khác………113x
Bảng 4.3. So sánh giữa mô hình 2D-QSAR trên đích tác động BACE-1 đƣợc phát
triển trong nghiên cứu này với nghiên cứu của các tác giả khác. …………..116
Bảng 4.4. Tóm tắt phân tích phổ 1H-NMR và 13C-NMR của AC4. …………………..133
Bảng 4.5. Tóm tắt phổ của baicalein. …………………………………………………………….137
Bảng 4.6. So sánh phổ của diosmetin trong nghiên cứu này với dữ liệu đã công bố.
……………………………………………………………………………………………………..13