Thuốc chống lao

ĐẠI CƯƠNG

Khái niệm về bệnh lao

Bệnh lao ( tiếng Anh : tuberculosis, tiếng Pháp : la tuberculose ) là bệnh truyền nhiễm phổ biến do trực khuẩn lao gây ra và có thể chữa khỏi hoàn toàn.

Lao phổi đã được điều trị có hiệu quả từ hơn 50 năm nay và ngày càng có những hiểu biết mới, thuốc đặc trị mới để chữa khỏi bệnh lao. Chương trình chống lao đã trở thành chiến lược của toàn cầu. Thế giới lấy ngày 24-03 hàng năm là ngày quốc tế chống lao. Rất nhiều nước đã có chương trình chống lao quốc gia, nhằm thanh toán bệnh lao. Tuy nhiên từ những năm 90 của thế kỷ XX trở lại đây, bệnh lao lại gia tăng do nhiều yếu tố, trong đó đáng chú ý là đại dịch HIV/AIDS ( HIV = Human immunodeficiency virus; AIDS = Acquired immune deficiency syndrome or acquired immunodeficiency syndrome ) và yếu tố chủ quan của thày thuốc, yếu tố xã hội. Điều trị lao có hiệu quả chính là cách phòng lao tốt nhất. Muốn điều trị lao thì cần nắm vững mục đích, nguyên tắc, các loại thuốc và chỉ định đúng phác đồ.

Phân loại thuốc chống lao

Phân loại theo tác dụng

Loại chủ yếu : rifampicin, isoniazid.

Loại hiệu quả tốt : streptomycin, ethambutol, pyrazinamide, ethionamide.

Loại thứ yếu : para-aminosalicylic acid ( PAS ), thioacetazone, kanamycin, cycloserine, capreomyxin…

Phân loại theo hoạt tính chống lao

Loại triệt khuẩn : rifampicin, pyrazinamide.

Loại diệt khuẩn : isoniazid, streptomycin, ethionamide, prothionamide…

Loại kìm khuẩn : ethambutol và các thuốc còn lại.

Phân loại theo lâm sàng

Hiện nay thuốc chống lao được chia thành 2 nhóm chính :

Nhóm 1 : là các thuốc chống lao chính thường dùng, có chỉ số điều trị cao, ít tác dụng không mong muốn hơn. Bao gồm : isoniazid, rifampicin, ethambutol, streptomycin và pyrazinamide.

Nhóm 2 : là những thuốc ít dùng hơn, dùng thay thế khi vi khuẩn lao kháng thuốc, có phạm vi điều trị hẹp, có nhiều tác dụng không mong muốn. Bao gồm ethionamide, cycloserine, kanamycin, amikacin, PAS, capreomycin ( capreomycin – là một kháng sinh nhóm cyclic peptide, tương tự như viomycin. Capreomycin được lấy từ Streptomyces capreolus ), thioacetazone ( tên khác : thiocetazone, thiacetazone, thiosemicarbazone, benzothiozane, amithiozone ), các kháng sinh nhóm fluoroquinolone…

Một số thuốc mới :

Gatifloxacin ( biệt dược : gati, logat-200 và logat-400…), moxifloxacin ( biệt dược : avelox, avalox, avelon, moxi… ): 2 kháng sinh fluoroquinolone.

TMC-207 ( tên cũ : R207910 ).

PA-824 and OPC-67683.

SQ-109.

LL-3858.

1’-acetoxychavicol acetate ( ACA ).

Hirsutellones A, B, C.

Cloxiquine ( 5-chloroquinolin-8-ol ).

Một số đặc điểm của trực khuẩn lao

Trực khuẩn lao ( Mycobacterium tuberculosis – MTB, còn gọi là trực khuẩn Koch ( BK = bacille de Koch)) gây bệnh lao phổi và các cơ quan khác là loại vi khuẩn kháng cồn, kháng acid, sống trong môi trường ưa khí, phát triển chậm ( có chu kỳ phân chia khoảng 20 h ).

Màng tế bào của trực khuẩn lao được cấu tạo bởi 3 lớp :

Lớp trong cùng là phospholipid.

Lớp giữa được cấu tạo bởi sự liên kết giữa polysaccharide với peptidoglycan. Các peptidoglycan được gắn với arabingolactose và mycolic acid ở lớp giữa. Sự kết hợp này tạo nên “bộ khung” của màng vi khuẩn.

Lớp ngoài cùng được tạo bởi sự liên kết giữa mycolic acid và các lipid phức tạp như myosid, peptidoglycolipid, phenolglycolipid.

Độ dầy, mỏng là sự chứa nhiều hay ít lipid của màng tế bào ảnh hưởng rõ rệt đến sự khuếch tán của thuốc chống lao vào trong tế bào và sức đề kháng của vi khuẩn với các tác nhân hóa học và lý học từ bên ngoài.

Trong cơ thể, vi khuẩn lao có thể tồn tại dưới 4 dạng quần thể ở những vùng tổn thương khác nhau. Các quần thể này chịu sự tác động của thuốc chống lao mức độ rất khác  nhau.

Quần thể trong hang lao còn gọi là quần thể A. Trong hang lao có pH trung tính, lượng oxygen ( O₂ ) dồi dào, vi khuẩn nằm ngoài tế bào và phát triển nhanh, mạnh nên số lượng vi khuẩn nhiều, dễ xuất hiện đột biến kháng thuốc. Quần thể này bị tiêu diệt nhanh bởi rifampicin, isoniazid, và streptomycin.

Quần thể trong đại thực bào còn gọi là quần thể B. Trong đại thực bào pH acid, số lượng vi khuẩn ít và phát triển chậm, nhưng có khả năng sống sót cao nên tồn tại dai dẳng gây nguy cơ tái phát bệnh lao. Thuốc có tác dụng tốt nhất với quần thể này là pyrazinamide. Rifampicin có tác dụng, isoniazid rất ít tác dụng còn streptomycin không có tác dụng với loại quần thể này.

Quần thể nằm ở trong ổ bã đậu gọi là quần thể C. Ổ bã đậu là vùng rất ít O₂, có pH trung tính, vi khuẩn chuyển hóa từng đợt ngắn nên phát triển rất chậm, chỉ có rifampicin có tác dụng quần thể vi khuẩn này.

Quần thể nằm trong các tổn thương xơ, vôi hóa gọi là quần thể D. Số lượng vi khuẩn lao không lớn, không phát triển được gọi là trực khuẩn “ngủ”. Các thuốc chống lao không có tác dụng trên quần thể vi khuẩn này.

Bảng 1. Hoạt tính của thuốc theo trạng thái của BK

	Hoạt tính trên BK, khi BK
Thuốc	Sinh sản tích cực	Sinh sản chậm chạp ở
		pH acid	pH trung tính
Rifampicin	++	+	+
Isoniazid	++	+	0
Ethambutol	±	±	0
Pyrazinamide	0	++	0
Streptomycin	+++	0	0

Ghi chú :       ± Chỉ kìm khuẩn.     

Diệt khuẩn.

Mục tiêu quan trọng trong điều trị lao là dùng thuốc để tiêu diệt tất cả các quần thể, đặc biệt là quần thể B, C. Ngoài ra, tùy theo thể bệnh có thể dùng một số phương pháp điều trị thích hợp như phẫu thuật, cắt lọc, bó bột hoặc chọc hút…

Tóm lại, có 3 loại quần thể BK khác nhau trong các tổn thương lao. Một loại rất phong phú, sinh sản rất tích cực trong hang lao, còn 2 loại kia số lượng có hạn, sinh sản chậm chạp trong đại thực bào và ổ bã đậu. Cả 3 quần thể cùng chung sống ở các giai đoạn khác nhau trên cùng một người bệnh sẽ đáp ứng khác nhau với từng loại thuốc.

Nguyên tắc điều trị

Chỉ dùng thuốc chống lao cho bệnh nhân chắc chắn bị nhiễm lao.

Cần phải cấy vi khuẩn và làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích hợp.

Phối hợp các thuốc chống lao

Không sử dụng đơn độc bất kỳ một loại thuốc chống lao nào để tránh hiện tượng kháng thuốc. Cần phối hợp ít nhất 3 loại thuốc chống lao trong giai đoạn đầu ( ở những nước có tỷ lệ kháng thuốc tiên phát cao, người ta phối hợp 4 – 5 loại thuốc ). Giai đoạn tiếp theo dùng 2 – 3 loại thuốc để đảm bảo đạt âm tính hoá đờm.

Sử dụng thuốc đều đặn, đúng liều, đúng thuốc, đúng thời gian

Các thuốc chống lao có tác dụng hiệp đồng, không có sự cộng lực tác dụng, độc tính cao vì vậy dùng thuốc chống lao phải dựa theo cân nặng của người bệnh. Không được giảm liều thuốc cũng như không dùng quá liều vì dễ gây tai biến.

Tiêm và uống thuốc cùng lúc, cách xa bữa ăn để đạt nồng độ cao nhất trong huyết tương ( C_max. = maximum plasma concentration / peak plasma concentration ). Vì vi khuẩn lao sinh sản chậm ( 20 h / 1 lần ) cho nên chỉ cần hàng ngày uống thuốc một lần duy nhất trước bữa ăn trưa 2 h ( thường vào 10 h sáng ) để làm tăng tác dụng điều trị và chống hiện tượng kháng thuốc. Cần thường xuyên theo dõi chặt chẽ tác dụng không mong muốn của thuốc cho đến khi bệnh khỏi hẳn.

Dùng thuốc đủ thời gian để tránh tái phát. Phải điều trị kéo dài. Hiện nay thường áp dụng 2 chế độ điều trị sau :

Điều trị ngắn hạn : 6 – 9 tháng cho các lao mới phát hiện.

Điều trị dài hạn : 12 – 18 tháng cho các lao kháng thuốc, mạn tính, lao phối hợp với nhiễm HIV/AIDS. Theo dõi chặt chẽ cho đến khi khỏi hẳn.

Điều trị hai giai đoạn

Giai đoạn tấn công 2 – 3 tháng : nhằm mục đích diệt vi khuẩn, giảm nhanh vi khuẩn lao trong vùng tổn thương, ngăn chặn đột biến kháng thuốc và nguy cơ tái phát.

Giai đoạn duy trì ( củng cố ) 4 – 6 tháng :

Mục đích để triệt sạch vi khuẩn lao ở nơi tổn thương, tránh tái phát. Giai đoạn này không cần nhiều thuốc, nhưng ít nhất phải có 1 thuốc diệt khuẩn.

Điều trị có kiểm soát

Kiểm soát là theo dõi việc dùng thuốc của bệnh nhân và xử lý kịp thời những tai biến, tác dụng không mong muốn của thuốc. Kiểm soát cũng giám sát việc dùng thuốc đúng qui cách của bệnh nhân. Thực hiện chiến lược DOTS ( DOTS = Directly observed treatment short course – Điều trị ngắn hạn có kiểm soát trực tiếp ).

Mục tiêu điều trị

Tiêu diệt hết vi khuẩn lao ở tổn thương để khỏi bệnh và tránh tái phát, hạn chế các biến chứng và tử vong.

Dập tắt các nguồn lây lao cho cộng đồng, làm giảm tỷ lệ nhiễm lao hàng năm và số lao mới mắc hàng năm, tiến tới thanh toán bệnh lao .

CÁC THUỐC

Isoniazid ( INH, H )

Tên khác : isonicotinylhydrazine – INH.

Biệt dược : rimifon, laniazid, nydrazid, rimicid…

Dược động học                     

Hấp thu : nhanh qua đường tiêu hoá. Thức ăn và các thuốc chứa aluminium ( UK )( hoặc aluminum – US ) ( Al, nhôm ) làm giảm hấp thu thuốc.

Phân phối : isoniazid khuyếch tán nhanh vào các tế bào và các dịch màng phổi, dịch cổ chướng và dịch não tuỷ. Nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ tương đương với nồng độ trong máu.

Chuyển hoá : chủ yếu ở gan nhờ phản ứng acetyl hoá, thuỷ phân và liên hợp với glycin. Sự acetyl hoá của isoniazid thông qua acetyltransferase có tính di truyền.

Thải trừ : chủ yếu qua thận ( 75 – 95 % sau 24 h dưới dạng đã chuyển hoá ). Ở người có hoạt tính enzyme mạnh, t_1/2 ( time of halflife; halflife ) » 1 h, nhưng người có hoạt tính enzyme yếu thì t_1/2 » 3 h. Gần đây, một số tác giả cho rằng dạng acetyl hóa của isoniazid được khử acetyl trong cơ thể tạo thành dạng còn hoạt tính.

Tác dụng dược l‎ý

Là dẫn xuất của isonicotinic acid vừa có tác dụng kìm khuẩn, vừa có tác dụng diệt khuẩn.

Hình 1. Công thức cấu tạo của isoniazid

Nồng độ tối thiểu ức chế ( MIC : minimum inhibitory concentration ) đối với trực khuẩn lao là 0,025 – 0,05 mcg/ml. Khi nồng độ cao > 500 mcg/ml, thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi khuẩn khác. Thuốc có tác dụng diệt vi khuẩn mạnh cả trong và ngoài tế bào, kể cả trong môi trường nuôi cấy.

Cơ chế tác dụng

Mặc dù isoniazid đã được sử dụng điều trị lao vài thập kỷ và đến nay vẫn được coi là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao nhưng cơ chế tác dụng của thuốc vẫn còn chưa được giải thích đầy đủ. Theo Takayama và cs ( 1975 ), mycolic acid là một thành phần quan trọng trong cấu trúc màng của trực khuẩn lao. Giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp mycolic acid là sự kéo dài mạch của acid nhờ enzyme desaturase. Với nồng độ rất thấp của isoniazid, enzyme này bị ức chế làm ngăn cản sự kéo dài mạch của mycolic acid, dần dần giảm số lượng lipid của màng vi khuẩn, làm vi khuẩn không phát triển được.

Ngoài ra, một số tác giả còn cho rằng, isoniazid tạo chelate với ion copper ( Cu²⁺ ) và ức chế cạnh tranh với nicotinamide và pyridoxine ( tên khác : vitamin B6…) làm rối loạn chuyển hoá của trực khuẩn lao.

Hình 2a. Cơ chế tác dụng của isoniazid

Hình 2b. Cơ chế tác dụng của isoniazid

Chỉ định

Điều trị : tất cả các thể lao ( phối hợp với các thuốc chống lao khác theo các phác đồ điều trị chuẩn ). Nếu vi khuẩn kháng isoniazid hoặc người bệnh gặp tác dụng không mong muốn nặng, thì phải ngừng dùng isoniazid thay bằng thuốc khác.

Dự phòng : hiện nay quan điểm dự phòng bằng thuốc ít được áp dụng. Chỉ áp dụng trong các trường hợp hạn chế :

Trẻ em

Người có phản ứng Mantoux(+), phải tiếp xúc thường xuyên với bệnh nhân. Ví dụ những người trong gia đình và người thường xuyên tiếp xúc với người mới được chẩn đoán bệnh lao ( AFB(+) ( AFB = Acid-fast bacilli )) mà có test Mantoux(+) và chưa tiêm phòng BCG, những người có test Mantoux(+) đang được điều trị đặc biệt như điều trị corticosteroid dài ngày, thuốc ức chế miễn dịch, thuốc chống ung thư hoặc điều trị bằng tia xạ…

Người nhiễm HIV có test Mantoux(+) hoặc biết đã có tiếp xúc với người bệnh có khuẩn lao trong đờm, ngay cả khi test Mantoux(-).

Chống chỉ định

Viêm gan nặng, suy gan nặng.

Viêm đa dây thần kinh.

Động kinh.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Thận trọng

Với người suy chức năng thận nặng, có độ thanh thải creatinin

Trong thời gian điều trị isoniazid, nếu uống rượu hoặc phối hợp với rifampicin thì có nguy cơ làm tăng độc tính với gan.

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Tác dụng không mong muốn

Dị ứng.

Thần kinh : viêm dây thần kinh thị giác, rối loạn tâm thần, tăng tiết mồ hôi và nổi mụn, loạn dưỡng. Viêm dây thần kinh ngoại vi chiếm 10 – 20 %, đặc biệt hay gặp ở bệnh nhân dùng liều cao, kéo dài, nghiện rượu, suy dinh dưỡng và đái tháo đường… Pyridoxine có thể làm hạn chế tác dụng không mong muốn này của isoniazid.

Viêm gan và hoại tử tế bào gan ( nhất là khi phối hợp với rifampicin ) thường hay gặp ở người trên 50 tuổi và những người có hoạt tính acetyltransferase yếu. Cơ chế gây tổn thương gan của isoniazid đến nay vẫn chưa rõ ràng. Có giả thuyết cho rằng, acetylhydrazine ( chất chuyển hoá của isoniazid ) bị chuyển hoá qua cytocrome-P₄₅₀ sinh ra gốc tự do gây tổn thương tế bào gan.

Tương tác thuốc

Một số thuốc gây cảm ứng cytocrome-P₄₅₀ như phenobarbital, rifamycin làm tăng tổn thương gan của isoniazid.

Isoniazid ức chế sự hydroxyl hoá của phenytoin, có thể gây ngộ độc phenytoin khi điều trị phối hợp thuốc.

Chế phẩm và liều lượng

Chế phẩm : viên 0,05 – 0,10 – 0,15 – 0,30 g; ống tiêm 0,10 – 0,20 g; siro        10 mg/ml.

Liều lượng :

Điều trị : liều dùng hàng ngày 5 mg/kg/24 h. Thông thường có thể dùng 300 mg/24 h đối với mọi cân nặng ở người lớn. Liều dùng cách quãng : 12 – 15 mg/kg/24 h. Liều cho trẻ em : 10 – 20 mg/kg. Liều tối đa 300 mg/24 h.

Dự phòng : người lớn dùng 300 mg/ 24 h, trẻ em 10 mg/kg thể trọng; tối đa 300 mg/24 h, kéo dài 3 – 6 tháng. Khi điều trị, cần dùng kèm pyridoxine 10 – 50 mg/24 h để giảm bớt tác dụng không mong muốn của isoniazid.

Rifampicin ( RMP, R )

Rifamycin là từ chỉ cả một họ kháng sinh có cấu trúc giống nhau chiết xuất từ Streptomyces mediterranei.

Tên khác : rifampin ( USAN = the United States adopted names ).

Biệt dược : rimactan, rifadin…

Dược động học

Hấp thu : tốt qua đường tiêu hoá.  Đạt C_max. sau khi uống 2 – 4 h. Amino salicylic acid làm chậm hấp thu thuốc.

Phân phối : thuốc gắn vào protein huyết tương khoảng 75 – 80 %.

Chuyển hóa : chủ yếu ở gan.

Thải trừ : chủ yếu qua gan và thận. Ngoài ra còn thải trừ qua nước bọt, đờm, nước mắt, làm cho các dịch này có màu đỏ da cam. t_1/2 = 1,5 – 5 h. Khi chức năng gan giảm, t_1/2 của thuốc kéo dài. Ngược lại, do tự gây cảm ứng enzyme oxy hoá thuốc ở gan, sau điều trị khoảng 14 ngày t_1/2 của thuốc bị rút ngắn lại. Thuốc có chu kỳ gan – ruột ( nên thuốc tồn tại lâu trong cơ thể ).

Tác dụng dược lý

Rifampicin là kháng sinh bán tổng hợp từ rifamycin B có tác dụng diệt khuẩn cả trong và ngoài tế bào, chuyển hoá và thải trừ chậm so với các chất cùng nhóm.

Là thuốc diệt và triệt khuẩn cả ở nội và ngoại bào. Thuốc không chỉ có tác dụng diệt trực khuẩn lao, phong, mà còn diệt cả một số vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) khác : trực khuẩn coli ( Escherichia coli – E.coli ), trực khuẩn mủ xanh ( Pseudomonas aeruginosa ), Haemophilus influenzae, não mô cầu ( Neisseria meningitidis ), Mycobacteria không điển hình. Trong môi trường acid, tác dụng của thuốc mạnh gấp 5 lần.

Hình 3. Công thức cấu tạo của rifampicin

Cơ chế tác dụng

Rifampicin gắn vào chuỗi b của RNA-polymerase phụ thuộc DNA của vi khuẩn làm ngăn cản sự tạo thành chuỗi ban đầu trong qúa trình tổng hợp của RNA. Thuốc không ức chế RNA-polymerase của người và động vật ở liều điều trị. Khi dùng liều cao gấp nhiều lần liều điều trị, thuốc có thể gây ức chế RNA-polymerase ở ty thể tế bào động vật.

Hình 4. Cơ chế tác dụng của rifampicin

Chỉ định

Điều trị : tất cả các thể lao ( cần phối hợp các thuốc chống lao khác theo các phác đồ điều trị chuẩn ).

Dự phòng : không dùng.

Chống chỉ định

Suy chức năng gan ( khi điều trị cần theo dõi chức năng gan thường xuyên ).

Rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hoá : đau bụng, buồn nôn, nôn, đi lỏng…

Sốt hoặc hội chứng giả cúm.

Dị ứng ngoài da : mẩn ngứa, phát ban..

Rối loạn sự tạo máu.

Vàng da, viêm gan rất hay gặp ở người có tiền sử bệnh gan, nghiện rượu và cao tuổi. Tác dụng không mong muốn này tăng lên khi phối hợp với isoniazid.

Có thể gây shock, hôn mê gan, ban xuất huyết, thiếu máu huyết tán, suy thận cấp.

Tương tác thuốc

Phối hợp với isoniazid làm tăng các tai biến trên gan.

Rifampicin làm tăng chuyển hoá một số thuốc như : thuốc tránh thai, ức chế b-adrenergic, ức chế kênh ion Ca²⁺, diazepam, quinidine, digitoxin, prednisolon… thông qua tác dụng gây cảm ứng cytocrome-P₄₅₀.

Chế phẩm và liều lượng

Chế phẩm : viên 150 – 300 mg. Loại phối hợp : RH, RHZ.

Liều lượng : người lớn uống một lần 10 mg/kg/24 h. Tối đa 600 mg/24 h.

Ethambutol ( EMB, E ) Biệt dược : exotham 400, EMB fatol, dexambutol, umed etham 400, myambutol,  servambutol…
	Hình 5. Công thức cấu tạo của ethambutol

Dược động học

Hấp thu : tốt qua đường tiêu hoá, đạt C_max. sau khi uống 2 – 4 h.

Phân phối : thuốc tập trung cao ở trong các mô chứa nhiều ion zinc ( Zn²⁺ ), Cu²⁺, đặc biệt là thận, phổi, nước bọt, thần kinh thị giác, gan, tuỵ…

Chuyển hóa : chủ yếu ở gan.

Thải trừ : chủ yếu qua thận ( 50 % sau 24 h ), có 15 % dưới dạng chuyển hoá.

Tác dụng dược lý

Là thuốc kìm khuẩn lao mạnh nhất khi đang ở thời kỳ nhân lên. Không có tác dụng trên các vi khuẩn khác.

Cơ chế tác dụng

Theo Takayama và cs ( 1979 ), ethambutol có tác dụng kìm khuẩn là do ức chế sự nhập của mycolic acid vào thành tế bào trực khuẩn lao, làm rối loạn sự tạo màng trực khuẩn lao.

Ngoài ra, một số tác giả còn cho rằng ethambutol gây rối loạn sự tổng hợp acid nhân thông qua ức chế cạnh tranh với các polyamine và tạo chelate với Zn²⁺ và Cu²⁺.

Hình 6. Cơ chế tác dụng của ethambutol

Chỉ định

Điều trị : tất cả các thể lao : lao phổi và lao ngoài phổi như lao màng não, lao niệu – sinh dục, lao xương – khớp, hạch  ( cần phối hợp các thuốc chống lao khác theo các phác đồ điều trị chuẩn ). Nhiễm Mycobacterium không điển hình.

Dự phòng : không dùng.

Chống chỉ định

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Trẻ em

Viêm dây thần kinh thị giác.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Thận trọng

Trẻ em

Suy thận.

Tổn thương ở mắt.

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hoá : chán ăn, đau bụng, buồn nôn, nôn…

Đau đầu, đau khớp.

Dị ứng ngoài da.

Sốt.

Thần kinh : nặng nhất là viêm dây thần kinh thị giác sau nhãn cầu, gây rối loạn thị lực, nhận biết màu sắc ( mù màu xanh và đỏ ), hẹp thị trường. Người ta cho rằng dây thần kinh thị giác chứa nhiều Zn²⁺, ethambutol tạo chelate với Zn²⁺ gây viêm dây thần kinh.

Độc với thận do thuốc thải nguyên dạng qua thận. Không dùng cho bệnh nhân suy thận.

Tương tác thuốc

Thận trọng khi dùng phối hợp với disulfiram, thuốc chống viêm, thuốc uống trị sốt rét tổng hợp.

Chế phẩm và liều lượng

Chế phẩm : viên 0,10 – 0,20 – 0,25 – 0,40 g.

Liều lượng : người lớn uống liều khởi đầu 25 mg/kg/24 h trong 2 tháng sau đó giảm liều xuống còn 15 – 20 mg/kg/24 h. Liều cách quãng 30 – 40 mg/kg/24 h. Trẻ em uống 15 mg/kg/24 h ( phối hợp với các thuốc chống lao khác ).

Streptomycin ( SM, S )

Hình 7. Công thức cấu tạo của streptomycin

Là kháng sinh thuộc nhóm aminoglycoside, có tác dụng diệt khuẩn lao mạnh đặc biệt vi khuẩn trong hang lao ( loại sinh sản nhanh ở ngoại bào ) và một số vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) khác. Nồng độ 10 mcg/ml có tác dụng diệt trực khuẩn lao.

Dược động học, cơ chế tác dụng của thuốc xin đọc bài “Thuốckháng sinh“. 

Tác dụng không mong muốn : dị ứng ngoài da, viêm dây thần kinh số VIII        ( nhánh tiền đình và ốc tai ), gây điếc, rối loạn tiền đình, shock phản vệ, phù Quink, tê môi và độc với thận ( gây viêm tắc ống thận ). Loại streptomycin sulfate gây tổn thương tiền đình. Loại streptomycin dihydro gây tổn thương bộ phận ốc tai, gây điếc không hồi phục, nên ít dùng.

Hàm lượng : thuốc tiêm lọ 1 g. Thuốc được phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị lao. Liều dùng tiêm bắp hàng ngày hoặc cách ngày 15 mg/kg. Người trên 45 tuổi và nặng dưới 50 kg chỉ dùng 0,75 g/ 24 h. Người già : 0,50 g/ 24 h. Liều tối đa : 1,0 g/24 h.  

Pyrazinamide ( PZA, Z )

Là thuốc có nguồn gốc tổng hợp, ít tan trong nước, có cấu trúc tương tự như nicotinamide.

Hình 8. Công thức cấu tạo của pyrazinamide

Biệt dược : lykalynamide, pyrael 500…

Dược động học

Hấp thu : nhanh qua đường tiêu hoá. Đạt C_max. sau khi uống 2 h.

Phân phối : thuốc khuếch tán nhanh vào các mô và dịch cơ thể. Thuốc qua được hàng rào máu – não tốt nên có hiệu quả điều trị cao trong lao màng não.

Chuyển hóa : chủ yếu ở gan.

Thải trừ : chủ yếu qua thận, t_1/2 = 10 – 16 h.

Tác dụng dược l‎ý

Trong môi trường acid, thuốc diệt trực khuẩn lao trong đại thực bào có pH acid và tế bào đơn nhân với nồng độ 12,5 mcg/ml ( là thuốc diệt và triệt khuẩn lao ở môi trường acid và ở nội bào ).

Cơ chế tác dụng

Pyrazinamide là một tiền thuốc. M. tuberculosis có enzyme pyrazinamidase chỉ có hoạt tính trong điều kiện môi trường acid. Enzyme này làm biến đổi pyrazinamide thành dạng hoạt động là pyrazinoic acid, sẽ tích lũy lại trong tế bào vi khuẩn lao. Người ta cho rằng pyrazinoic acid ức chế enzyme fatty acid synthase I ( FAS ), là enzyme quan trọng để tổng hợp acid béo của vi khuẩn lao dù chưa rõ ràng. Có thể pyrazinoic acid tích lũy nhiều trong tế bào vi khuẩn lao đã phá vỡ màng tế bào vi khuẩn và cản trở sự sản xuất năng lượng cần thiết cho vi khuẩn lao tồn tại và phát triển trong điều kiện môi trường acid.

Mặt khác, pyrazinoic acid và ester của nó ức chế sự tổng hợp của các acid béo. Những nghiên cứu gần đây cũng thấy rằng pyrazinamide và các dẫn xuất ức chế hoạt động của FAS I tinh chế. Pyrazinoic acid gắn vào protein S1 của ribosom          ( ribosomal protein S1 – RpsA ) và ức chế sự chuyển dịch mã ( trans-translation ). Điều này có thể giải thích cơ chế của thuốc diệt các thể ‘ngủ’ của vi khuẩn lao. Sự đột biến ở các gen pncA và rpsA của vi khuẩn lao sẽ gây kháng thuốc pyrazinamide.

Chỉ định

Điều trị : tất cả các thể lao ( cần phối hợp các thuốc chống lao khác theo các phác đồ điều trị chuẩn ).

Dự phòng : không dùng.

Chống chỉ định

Suy thận.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa : đau bụng, chán ăn, buồn nôn, nôn…

Sốt, nhức đầu, đau khớp.

Dị ứng ngoài da.

Tổn thương gan : gây viêm gan ở 15 % số bệnh nhân. Do vậy, khi điều trị cần kiểm tra chức năng gan trước và trong điều trị. Nếu có dấu hiệu giảm chức năng gan phải ngừng thuốc.

Làm nặng thêm bệnh Gout, do cạnh tranh với uric acid ở hệ vận chuyển tích cực ở ống thận, pyrazinamide có thể gây tăng uric acid ở máu.

Có thể gây sỏi thận.

Tương tác thuốc

Pyrazinamide làm giảm tác dụng hạ uric acid của probenecid, giảm tác dụng của aspirin, vitamin C.

Làm tăng tác dụng hạ glucose máu của các sulfonamide chống đái tháo đường.

Chế phẩm và liều lượng    

Chế phẩm : viên nén 500 mg; viên pha hỗn dịch uống DT ( dispersible tablet ) phối hợp rifampicin / isoniazid / pyrazinamide ( 60/30/150 mg ) hoặc loại phối hợp RHZ : 150/75/400 mg.

Liều lượng :

Người lớn : pyrazinamide thường phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị lao trong 6 tháng đầu, sau đó thay bằng thuốc khác. Liều trung bình 15 – 25 mg/kg/24 h ( trung bình 1,5 – 2,0 g/24 h ); nếu dùng cách ngày liều 50 mg/kg/24 h. Liều tối đa : 3 g/24 h.

Trẻ em uống 35 mg/kg/24 h.

Các thuốc chống lao khác

Ethionamide

Là thuốc vừa kìm khuẩn vừa diệt khuẩn ( ở nồng độ cao )( do ức chế tổng hợp mycolic acid ). Uống hấp thu từ từ qua đường tiêu hóa, sau 3 giờ đạt C_max. và thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng đã chuyển hóa.  

Thuốc được chỉ định khi vi khuẩn lao kháng với các thuốc nhóm 1. Ngoài ra, ethionamide còn được dùng phối hợp với dapson, rifampicin để điều trị phong với liều 10 mg/kg.

Một số tác dụng không mong muốn có thể gặp như : rối loạn tiêu hóa ( 50 % )  ( chán ăn, buồn nôn, nôn, đi lỏng, viêm dạ dày, ruột ), rối loạn tâm thần kinh ( đau đầu, co giật, mất ngủ ), viêm dây thần kinh ngoại vi, đau khớp… Còn gây rối loạn chức năng gan, cần phải theo dõi chức năng gan trước và trong khi điều trị.

Thuốc được dùng với liều tăng dần. Khởi đầu 500 mg, cách 5 ngày tăng 125 mg đến khi đạt 10 – 15 mg/kg/24 h. Liều tối đa : 1,0 g/24 h. 

Para-aminosalicylic acid ( PAS )

Là thuốc kìm khuẩn lao có cơ chế tác dụng  giống sulfonamide, nhưng không có tác dụng trên các vi khuẩn khác.

Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hoá, viêm dạ dày, viêm gan. Để hạn chế tác dụng không mong muốn này cần uống vào lúc no.

Viên 0,5 – 1,0 g. Liều dùng : 150 – 300 mg/kg/24 h. Tối đa : 14 – 16 g/24 h.

Cycloserine

Là kháng sinh có phổ tác dụng rộng, nhưng hiệu lực với trực khuẩn lao yếu. Ức chế sự phát triển của trực khuẩn lao. Liều cao diệt trực khuẩn lao. Còn diệt được một số vi khuẩn Gram(-).

Thuốc được chỉ định khi trực khuẩn lao kháng thuốc nhóm 1.

Tác dụng không mong muốn : rối loạn tiêu hoá, viêm dạ dày, viêm gan, có thể gây thiếu máu huyết tán…

Viên 0,25 g. Liều dùng : uống 10 – 20 mg/kg/24 h.

Các kháng sinh aminoglycoside :

Gồm amikacin, kanamycin ( biệt dược : kantrex ).

Các thuốc thuộc nhóm aminoglycoside có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn. Tác dụng : kìm hãm sự phát triển của trực khuẩn lao.

Lọ 1,0 g. 

Liều điều trị lao : tiêm bắp thịt 10 mg/kg/24 h. Tối đa : 1,0 g/24 h.

Tác dụng, cơ chế tác dụng xin đọc chương “Thuốc kháng sinh“.

Tác dụng không mong muốn : rất độc với thần kinh số VIII và ống thận…

Reomycin

Là một peptid vòng chiết xuất từ Streptomyces reolus. Hiện đã phân lập được 4 loại reomycin Ia, Ib, IIa, IIb. Reomycin Ia, Ib có tác dụng chống lao với liều tiêm bắp 15 – 30 mg/kg/24 h.

Tác dụng không mong muốn : có thể gây rụng tóc, tổn thương thận, rối loạn tạo máu, đau tại chỗ tiêm…

Một số kháng sinh khác có tác dụng chống lao

Capreomycin là 1 kháng sinh peptid vòng có tác dụng chống lao với liều 15 – 30 mg/kg/24 h.

Ofloxacin và ciprofloxacin là 2 kháng sinh nhóm fluoroquinolone có nồng độ trong tổ chức phổi cao hơn trong huyết tương và có MIC ( MIC = minimum inhibitory concentration, Nồng độ kìm khuẩn tối thiểu ) trên trực khuẩn lao rất thấp từ 0,25 – 3 mcg/ml. Trong điều trị lao ciprofloxacin uống 1,5 g chia 2 lần/24 h; ofloxacin uống 600 – 800 mg/24 h. Hai thuốc sparfloxacin và levofloxacin đang được thử nghiệm trên lâm sàng.

Azithromycin và clarithromycin là 2 macrolide mới cũng có tác dụng trên trực khuẩn lao được chỉ định khi trực khuẩn lao kháng các thuốc chống lao chính.

Chi tiết xin xem bài “Thuốc kháng sinh”.

Thioacetazone

Tên khác:thiocetazone, thiacetazone, thiosemicarbazone, benzothiozane,  amithiozone.

Là thuốc kìm khuẩn. Có hoạt tính chống lao với nồng độ ức chế tối thiểu ( MIC ) là 1 mcg/ml. Trong lâm sàng có thể phối hợp với isoniazid để điều trị lao. Viên 25 mg. Liều dùng 150 mg/24 h.

Tác dụng không mong muốn : rối loạn tiêu hoá, ban đỏ, viêm da, suy gan, giảm tiểu cầu, thiếu máu…

Clofazimine

Thuốc được dùng cho những bệnh nhân có trực khuẩn lao đa kháng thuốc với  liều dùng 200 mg/24 h.

Chi tiết xin đọc bài “Thuốc chống phong“.