TỈ LỆ TĂNG CHOLESTEROL MÁU GIA ĐÌNH VÀ BIẾN CỐ TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP KHỞI PHÁT SỚM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TỈ LỆ TĂNG CHOLESTEROL MÁU GIA ĐÌNH VÀ BIẾN CỐ TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP KHỞI PHÁT SỚM. Bệnh tim mạch, trong đó có nhồi máu cơ tim (NMCT) vẫn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn cầu [1]. Mặc dù các tiến bộ y học đã góp phần giảm tử suất và bệnh suất của bệnh lý NMCT, lợi ích này không đồng đều giữa các nhóm tuổi [2]. Nhóm bệnh nhân (BN) cao tuổi được hưởng lợi nhiều hơn, trong khi nhóm BN bị NMCT cấp khởi phát sớm vẫn đối mặt với tỉ lệ bệnh suất cao hơn [3]. Rối loạn lipid máu được chứng minh là một yếu tố nguy cơ (YTNC) quan trọng của NMCT khởi phát sớm [4,5]. Tăng cholesterol máu gia đình – FH (Familial hypercholesterolemia) là một rối loạn di truyền đơn gen, đặc trưng bởi tăng cao nồng độ LDL-C trong máu từ rất sớm, từ đó gây NMCT cấp khởi phát sớm [6]. Nhiều công cụ chẩn đoán FH đã được phát triển, trong đó tiêu chuẩn Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) là thang điểm được áp dụng phổ biến [7,8]. Giải trình tự gen để phát hiện các đột biến gen đặc hiệu vẫn là tiêu chuẩn vàng, giúp chẩn đoán xác định FH, tuy nhiên chỉ khoảng 40 – 70% các trường hợp nghi ngờ FH trên lâm sàng được xét nghiệm đột biến gen, ngay cả ở các quốc gia phát triển [9,10].

Trong một phân tích gần 11 triệu BN, Beheshti và cs (2020) [11] cho thấy tần suất lưu hành FH trong dân số chung là 0,32%, nhưng ở BN mắc BĐMV sớm, tần suất FH là 6,7%, gấp 20 lần so với dân số chung. Trên đối tượng BN bị hội chứng vành cấp (HCVC), Kramer và cs [12] ghi nhận tần suất lưu hành FH là 7,3% ở BN ≤ 60 tuổi, tỉ lệ này tăng lên 13,7% ở nhóm BN ≤ 45 tuổi. Hiện nay, đã có những nghiên cứu báo cáo tần suất lưu hành FH ở bệnh nhân NMCT cấp khởi phát sớm, nhưng dữ liệu còn hạn chế, đặc biệt là dữ liệu về xét nghiệm đột biến gen [13-18]. Mối liên quan giữa FH và biến cố tim mạch ở bệnh nhân NMCT cấp khởi phát sớm được đánh giá trong một số nghiên cứu, nhưng kết quả không đồng nhất. Biến cố tim mạch chính thường bao gồm tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, nhập viện vì suy tim hoặc tái thông mạch vành khẩn không theo chương trình. Wang và cs [19] nghiên cứu trên 223 BN bị NMCT cấp khởi phát sớm cho thấy FH làm tăng biến cố tim mạch chính gấp 3 so với nhóm không FH. Tương tự, Tscharre và cs [20] cho thấy ở BN bị HCVC kèm
 FH có biến cố tim mạch chính cao hơn có ý nghĩa thống kê so với không bị FH. Tuy2 nhiên, kết quả từ một số nghiên cứu khác trên BN NMCT cấp khởi phát sớm lại cho thấy không có mối liên quan giữa FH và biến cố tim mạch [21,22].
Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy những BN bị BĐMV có kèm FH thì tỉ lệ kiểm soát LDL-C đạt mục tiêu rất thấp [21,23-25] và nếu không kiểm soát được LDL-C ở BN sau NMCT sẽ gây gia tăng biến cố tim mạch thứ phát [26,27]. Như vậy, tầm soát FH ở BN bị NMCT cấp khởi phát sớm, sẽ giúp đưa chiến lược điều trị kiểm soát nồng độ LDL-C tích cực hơn ngay từ đầu, bằng cách thêm những thuốc hạ LDL-C khác ngoài statin như ezetimibe, ức chế PCSK9, inclisiran…[28,29]. Chẩn đoán FH bằng xét nghiệm gen giúp cung cấp thông tin di truyền, qua đó cải thiện kiểm soát LDL-C nhờ tăng tuân thủ điều trị [30]. Đặc biệt hơn, việc phát hiện những BN NMCT cấp khởi phát sớm bị FH có mang đột biến gen có ý nghĩa quan trọng, để định vị những người thân trực hệ bị FH thông qua sàng lọc phả hệ. Đây là cơ sở giúp phòng ngừa hiệu quả các biến cố tim mạch liên quan xơ vữa sớm, trong đó có NMCT cấp khởi phát sớm bằng cách khởi trị sớm thuốc hạ lipid máu cho người thân trực hệ có mang gen đột biến gây bệnh FH [31].
Tại Việt Nam, dữ liệu về tần suất lưu hành của FH ở BN bị NMCT cấp khởi phát sớm còn rất hạn chế [32]. Năm 2021, Trương Thanh Hương và cs [33] cho thấy tỉ lệ FH dựa trên thang điểm DLCN lâm sàng (không xét nghiệm gen) trên BN mắc BĐMV khởi phát sớm (< 55 tuổi ở nam và < 60 tuổi ở nữ) là 8,3% và không đánh giá tác động của FH lên biến cố tim mạch. Ngoài ra, chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứu được công bố nào khác về tỉ lệ hiện mắc của FH ở bệnh nhân NMCT cấp khởi phát sớm tại Việt Nam.
Xét về dịch tễ học và lâm sàng, mốc 6 tháng sau NMCT cấp là thời điểm thích hợp để ghi nhận phần lớn biến cố tim mạch xuất hiện sớm [34,35], đồng thời phản ánh giai đoạn tối ưu hóa điều trị dự phòng thứ phát [36]. Ở BN HCVC kèm FH, nguy cơ biến cố thứ phát trong năm đầu tăng hơn 2 lần; đo lường tại 6 tháng giúp phát hiện sớm nguy cơ và triển khai can thiệp giảm LDL-C phù hợp [37]. Do đó, chúng tôi tiến hành một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu để trả lời 2 câu hỏi: (1) Tỉ lệ hiện mắc của FH theo thang điểm DLCN ở bệnh nhân NMCT cấp khởi phát sớm tại Việt Nam là bao nhiêu ?; và (2) Mối liên quan giữa FH và các biến cố tim mạch trong vòng 6 tháng sau NMCT cấp khởi phát sớm như thế nào?3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát:
Xác định tỉ lệ tăng cholesterol máu gia đình và phân tích mối liên quan giữa tăng cholesterol máu gia đình với biến cố tim mạch ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp khởi phát sớm.
Mục tiêu cụ thể:
1. Xác định tỉ lệ tăng cholesterol máu gia đình theo thang điểm DLCN và vai trò của xét nghiệm đột biến gen LDLR, APOB và PCSK9 ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp khởi phát sớm.
2. Xác định mối liên quan giữa tăng cholesterol máu gia đình và biến cố tim mạchở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp khởi phát sớm tại thời điểm 6 tháng

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ……………………………………………………………………………………………………….i
LỜI CAM ĐOAN…………………………………………………………………………………………………ii
DANH MỤC VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT………………………………….. iii
DANH MỤC BẢNG…………………………………………………………………………………………….iv
DANH MỤC HÌNH …………………………………………………………………………………………….vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ………………………………………………………………………………………vii
DANH MỤC SƠ ĐỒ………………………………………………………………………………………… viii
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………………1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU …………………………………………………………………………………3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………………………….4
1.1. Nhồi máu cơ tim cấp khởi phát sớm………………………………………………………………….4
1.2. Tổng quan về tăng cholesterol máu gia đình và xét nghiệm đột biến gen …………..14
1.3. Ảnh hưởng của tăng cholesterol máu gia đình đến nhồi máu cơ tim cấp khởi phát
sớm và biến cố tim mạch………………………………………………………………………………29
1.4. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước……………………………………………………….32
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………………36
2.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………………………………..36
2.2. Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………………………………….36
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu……………………………………………………………………37
2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu ………………………………………………………………………………….37
2.5. Xác định các biến độc lập và phụ thuộc …………………………………………………………..39
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu………………………………………….512.7. Quy trình nghiên cứu ……………………………………………………………………………………..54
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu………………………………………………………………………..56
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ………………………………………………………………………………58
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………………………59
3.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu……………………………………………………………………………60
3.2. Tỉ lệ hiện mắc của tăng cholesterol máu gia đình……………………………………………..66
3.3. Vai trò xét nghiệm đột biến gen LDLR, APOB và PCSK9 trong chẩn đoán FH ….72
3.4. Biến cố tim mạch và yếu tố nguy cơ………………………………………………………………..78
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN…………………………………………………………………………………..88
4.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu……………………………………………………………………………88
4.2. Tỉ lệ hiện mắc FH ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp khởi phát sớm………………….92
4.3. Vai trò của xét nghiệm đột biến gen trong chẩn đoán FH ở bệnh nhân nhồi máu cơ
tim cấp khởi phát sớm…………………………………………………………………………………102
4.4. Mối liên quan giữa tăng cholesterol máu gia đình và biến cố tim mạch……………109
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………………………120
KIẾN NGHỊ ……………………………………………………………………………………………………..121
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN……………..122
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1 PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
PHỤ LỤC 2 BẢN ĐỒNG THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC 3 GIẤY CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG Y ĐỨC
PHỤ LỤC 4 QUY TRÌNH GIẢI TRÌNH TỰ GEN THẾ HỆ MỚI
PHỤ LỤC 5 HƯỚNG DẪN PHÂN TÍCH DỮ LIỆU XÉT NGHIỆM GEN
PHỤ LỤC 6 DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨ

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn DLCN cho tăng cholesterol máu gia đình………………………………16
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn Simon Broome cho tăng cholesterol máu gia đình………………….18
Bảng 1.3. Tiêu chuẩn MEDPED cho tăng cholesterol máu gia đình…………………………19
Bảng 1.4. Tỉ lệ hiện mắc tăng cholesterol máu gia đình ở bệnh nhân bệnh động mạch
vành khởi phát sớm………………………………………………………………………………………33
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn DLCN chẩn đoán tăng cholesterol máu gia đình…………………….40
Bảng 2.2. Hiệu chỉnh nồng độ LDL-C theo thuốc hạ mỡ máu …………………………………41
Bảng 2.3. Phân tầng nguy cơ tử vong theo thang điểm GRACE………………………………47
Bảng 2.4. Giá trị của các biến số lâm sàng trong nghiên cứu……………………………………47
Bảng 2.5. Giá trị các biến số liên quan cận lâm sàng trong nghiên cứu …………………….48
Bảng 2.6. Giá trị các biến số liên quan điều trị và tiên lượng trong nghiên cứu …………50
Bảng 3.1. Đặc điểm nhân trắc và yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành …………………………..60
Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng của dân số nghiên cứu………………………………………………61
Bảng 3.3. Đặc điểm cận lâm sàng của dân số nghiên cứu………………………………………..62
Bảng 3.4. Đặc điểm tổn thương động mạch vành của dân số nghiên cứu………………….64
Bảng 3.5. Đặc điểm điều trị tại thời điểm xuất viện của dân số nghiên cứu ………………65
Bảng 3.6. So sánh đặc điểm nhân trắc và yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa giữa
2 nhóm bệnh nhân………………………………………………………………………………………..68
Bảng 3.7. So sánh đặc điểm lâm sàng giữa 2 nhóm bệnh nhân ………………………………..69
Bảng 3.8. So sánh đặc điểm cận lâm sàng giữa 2 nhóm bệnh nhân…………………………..70
Bảng 3.9. So sánh đặc điểm tổn thương mạch vành giữa 2 nhóm bệnh nhân…………….71
Bảng 3.10. Đặc điểm các biến thể gen của tăng cholesterol máu gia đình…………………73
Bảng 3.11. Đặc điểm đột biến gen LDLR……………………………………………………………….74
Bảng 3.12. Đặc điểm đột biến gen APOB……………………………………………………………….75
Bảng 3.13. Đặc điểm lâm sàng của các trường hợp có biến thể gây bệnh tăng cholesterol
máu gia đình ………………………………………………………………………………………………..76
Bảng 3.14. Mô tả tỉ lệ các biến cố ………………………………………………………………………….78
v
Bảng 3.15. Các yếu tố liên quan đến biến cố tim mạch chính trong 6 tháng qua phân tích
hồi quy Cox đơn biến……………………………………………………………………………………85
Bảng 3.16. Các yếu tố liên quan đến biến cố tim mạch chính trong 6 tháng qua phân tích
hồi quy Cox đa biến ……………………………………………………………………………………..87
Bảng 4.1. Đặc điểm tuổi và giới tính trong các nghiên cứu về tỉ lệ tăng cholesterol máu
gia đình ở BĐMV khởi phát sớm ………………………………………………………………….89
Bảng 4.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch đi kèm trong một số nghiên cứu…………………90
Bảng 4.3. Tỉ lệ hiện mắc tăng cholesterol máu gia đình theo thang điểm DLCN trong các
nghiên cứu …………………………………………………………………………………………………..95
Bảng 4.4. Tỉ lệ tăng cholesterol máu gia đình theo ngưỡng tuổi trong dân số bệnh động
mạch vành……………………………………………………………………………………………………97
Bảng 4.5. Tỉ lệ đột biến gen gây tăng cholesterol máu gia đình………………………………103
Bảng 4.6. Tỉ lệ các biến thể gen gây bệnh FH trong các nghiên cứu về NMCT cấp khởi
phát sớm…………………………………………………………………………………………………….10
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Các yếu tố nguy cơ của bệnh động mạch vành…………………………………………..7
Hình 1.2. Sự khác biệt về yếu tố nguy cơ giữa bệnh nhân < 45 tuổi và ≥ 45 tuổi ………..8
Hình 1.3. Các gen liên quan đến nhồi máu cơ tim cấp khởi phát sớm ………………………11
Hình 1.4. Các biến thể gen và cơ chế sinh lý bệnh trong xơ vữa động mạch……………..11
Hình 1.5. Các yếu tố đơn gen ảnh hưởng đến chuyển hoá và vận chuyển cholesterol..13
Hình 1.6. Cơ chế bệnh sinh gây bệnh động mạch vành của tăng cholesterol máu gia đình
……………………………………………………………………………………………………………………14
Hình 1.7. So sánh kỹ thuật giải trình tự gen Sanger và giải trình tự gen thế hệ mới …..20
Hình 1.8. Cấu trúc gen và tần suất biến thể của gen LDLR………………………………………24
Hình 1.9. Cấu trúc gen và tần suất biến thể của gen APOB………………………………………24
Hình 1.10. Cấu trúc gen và tần suất biến thể của gen PCSK9…………………………………..25
Hình 1.11. Mục tiêu LDL-C ở bệnh nhân FH theo Hội Tim Châu Âu 2019 ……………..27
Hình 1.12. Khả năng và cơ chế tác động của các biện pháp điều trị tăng cholesterol máu
gia đình ……………………………………………………………………………………………………….28
Hình 2.1. Các dấu hiệu tích lũy lipid máu ………………………………………………………………45
Hình 2.2. Minh họa thu thập mẫu niêm mạc má bằng que Thermo Fisher………………..52
Hình 4.1. Tần suất lưu hành FH theo thể lâm sàng của bệnh tim mạch xơ vữa………….9

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố nồng độ LDL-C trong nghiên cứu………………………………………….63
Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ các nhóm theo nồng độ LDL-C…………………………………………………..63
Biểu đồ 3.3. Phân tầng nguy cơ tử vong theo thang điểm GRACE…………………………..66
Biểu đồ 3.4. Phân bố tỉ lệ các khả năng chẩn đoán tăng cholesterol máu gia đình theo
thang điểm DLCN………………………………………………………………………………………..67
Biểu đồ 3.5. Tỉ lệ FH theo phân nhóm nồng độ LDL-C…………………………………………..67
Biểu đồ 3.6. Đường cong mật độ xác suất của LDL-C theo sự hiện diện ………………….71
Biểu đồ 3.7. Tỉ lệ các biến thể gen gây tăng cholesterol máu gia đình………………………73
Biểu đồ 3.8. Biểu đồ Sankey giá trị của xét nghiệm trong chẩn đoán FH………………….77
Biểu đồ 3.9. Tỉ lệ các biến cố thành phần trong biến cố tim mạch chính…………………..78
Biểu đồ 3.10. Đường cong Kaplan-Meier biểu diễn biến cố tim mạch chính trong 6 tháng
ở bệnh nhân có và không có tăng cholesterol máu gia đình……………………………..79
Biểu đồ 3.11. Đường cong Kaplan-Meier biểu diễn biến cố gộp không tử vong trong 6
tháng ở bệnh nhân có và không có tăng cholesterol máu gia đình ……………………80
Biểu đồ 3.12. Đường cong Kaplan-Meier biểu diễn biến cố gộp không suy tim trong 6
tháng ở bệnh nhân có và không có tăng cholesterol máu gia đình ……………………81
Biểu đồ 3.13. Đường cong Kaplan-Meier biểu diễn biến cố gộp không NMCT trong 6
tháng ở bệnh nhân có và không có tăng cholesterol máu gia đình ……………………82
Biểu đồ 3.14. Đường cong Kaplan-Meier biểu diễn biến cố gộp không tái thông không
theo chương trình trong 6 tháng ở bệnh nhân có và không có tăng cholesterol máu
gia đình ……………………………………………………………………………………………………….83
Biểu đồ 3.15. Phân bố dân số nghiên cứu theo các ngưỡng LDL-C tại thời điểm 6 tháng
theo dõi ……………………………………………………………………………………………………….84
Biểu đồ 3.16. Đường cong Kaplan-Meier biểu diễn biến cố tim mạch chính trong 6 tháng
ở 2 nhóm bệnh nhân đạt và không đạt nồng độ LDL-C hiệu chỉnh ………………….85
Biểu đồ 4.1. Tỉ lệ các loại gen gây bệnh FH trên thế giới và Việt Nam…………………..10c