Tìm hiểu cơ chế phân tử bệnh sinh ung thư tuyến giáp và những triển vọng của liệu pháp gen trên các đích phân tử

Ngày nay các nhà khoa học đã thống nhất rằng ung thư là bệnh lý của gen và của các rối loạn ngoài gen. Một số bệnh ung thư di truyền được nhưng đa số ung thư là do đột biến DNA ở tế bào gốc khi tế bào tiếp xúc với các yếu tố gây ung thư và do sai lệch sự tái sao chép DNA bên trong tế bào. Thông thường nếu chỉ có một thương tổn đơn độc ở DNA thì ít khi gây được sự biến chuyển ác tính của tế bào mà phải có 5-10 đột biến, xảy ra trong nhiều năm mới gây được rối loạn nhiều gen. Các sản phẩm gen bất thường này sẽ làm tế bào tăng sinh không giới hạn, cơ thể không điều hoà được và ung thư xuất hiện. Tế bào gốc sẽ phân bào và tạo thành một dòng tế bào ung thư. Khả năng tăng sinh liên tục này di truyền cho các thế hệ con cháu của tế bào gốc ác tính [2].

Hầu hết các phương pháp chẩn đoán ung thư hiện nay ít nhiều thể hiện sự hạn chế trong việc phát hiện và chẩn đoán ung thư ở giai đoạn sớm. Các phương pháp chẩn đoán được cho là sớm và chính xác hiện nay đều dựa trên phương pháp xác định sự có mặt của tế bào ung thư (phương pháp tế bào học). Để phát hiện được tế bào ung thư, thường chỉ khi khối u đã thành hình rõ và xác định được nhờ sờ thấy hoặc chẩn đoán hình ảnh. Vào thời điểm đó, hiệu quả của sự can thiệp đều hạn chế. Chính vì vậy, xu hướng của thế giới trong khoảng 5 năm trở lại đây là sử dụng kỹ thuật chẩn đoán sinh học phân tử nhằm phát hiện những “tế bào gốc ung thư” ban đầu hoặc phát hiện những biến đổi về gen sớm nhất trước khi có sự biến đổi về hình thái tế bào. Sự biến đổi gen có thể: i) giảm hoặc mất hoạt tính của một hay nhiều gen ức chế ung thư; ii) tăng hoạt tính của một hay nhiều gen hoạt hóa ung thư. Việc áp dụng các công nghệ này còn bao gồm cả việc xác định các thể loại ung thư, tiên lượng sự đáp ứng và hiệu quả điều trị của bệnh nhân.

Chính vì thế việc hiểu rõ cơ chế phân tử bệnh sinh ung thư giúp cho các nhà khoa học hướng đến một cách thức trị liệu mới: liệu pháp gen trong điều trị ung thư. Những phần tử tham gia trong cơ chế phát sinh ung thư đã cung cấp những cái đích phân tử tuyệt vời cho cách trị liệu này cũng như cung cấp những dấu ấn có thể giúp phát hiện sớm ung thư. Vì vậy chúng tôi trình bày chuyên đề này với mục tiêu: Tìm hiểu cơ chế phân tử bệnh sinh ung thư tuyến giáp và những triển vọng của liệu pháp gen trên các đích phân tử.

2. CƠ CHÉ PHÂN TỬ BỆNH SINH UNG THƯ

2.1. Cơ chế tại gen:

Như chúng ta đã biết những thương tổn nhiễm sắc thể và đột biến DNA là đặc điểm cơ bản của tế bào ác tính, liên quan đến cơ chế bệnh sinh ung thư. Các gen đóng vai trò trong quá trình phát sinh ung thư được chia thành 2 nhóm: 1) Nhóm các gen sinh ung thư (oncogene) và 2) Nhóm các gen ức chế ung thư (anti-oncogene) (bảng 1).

Các oncogene gồm các proto-oncogene tức là các oncogene tế bào(c-onc: cellular oncogene) và các oncogene của virus(v-onc:viral oncogene). Việc phát hiện ra các c-oncgene và v-oncogene đã giúp hiểu rõ các đặc tính sinh học của tế bào ác tính. Các c-oncogene là các tiền gene sinh ung thư, bình thường chỉ hoạt động trong thời kỳ phôi. Cấu trúc của các c-oncogene bao gồm các đoạn intron và exon sắp xếp theo một trật tự nhất định, bảo tồn trong suốt quá trình tiến hoá của cá thể để đảm bảo chức năng sinh học của chúng. Các v-oncogene chỉ chứa chủ yếu các exon của c-oncogene.

Khi các oncogen đột biến sẽ làm tăng cường hoạt động chức năng của các gen này để tổng hợp ra các protein/enzym mà chúng mã hóa. Thông qua đó sẽ hoạt hóa con đường tín hiệu điều hoà quá trình chuyển hóa của tế bào mà các protein/ enzym này là một khâu then chốt. Các gen này thường mã hóa các protein/enzym thuộc nhóm: các yếu tố phát triển(GF) và các thụ thể của chúng(GFR), các protein/enzym tham gia con đường tín hiệu điều hòa sự phát triển, biệt hóa của tế bào, các protein tham gia quá trình tái bản, sao chép gen. Tất cả đều có hoạt tính tyrosin kinase, định vị ở các vị trí khác nhau trên tế bào (màng, bào tương, nhân) và biểu lộ ở các giai đoạn khác nhau của chu kỳ tế bào, chỉ huy phân bào. Vì vậy hoạt hoá oncogene liên quan nhiều đến cơ chế bệnh sinh ung thư[2].