Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp sởi-rubella sản xuất trong nước trên người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1-45 tuổi
Luận án tiến sĩ y học Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp sởi-rubella sản xuất trong nước trên người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1-45 tuổi.Sởi và rubella là các bệnh truyền nhiễm cấp tính do vi rút sởi và rubella gây ra. Bệnh lây qua đường hô hấp và dễ gây dịch. Biểu hiện của bệnh sởi bao gồm: sốt, phát ban, viêm long đường hô hấp và xuất hiện nốt Koplik ở niêm mạc miệng. Bệnh sởi có thể gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm như viêm tai giữa, viêm phổi, tiêu chảy, khô loét giác mạc mắt, thậm chí có thể viêm não dễ dẫn đến tử vong, đặc biệt ở trẻ nhỏ, trẻ suy dinh dưỡng. Triệu chứng của bệnh rubella gồm sốt, phát ban, sưng hạch bạch huyết sau tai, cổ, chẩm, đau khớp… Bệnh rubella ở trẻ em thường nhẹ, ít biến chứng. Các biến chứng nặng thường gặp ở người lớn, đặc biệt là phụ nữ có thai. Nếu người mẹ nhiễm rubella trong 3 tháng đầu của thai kỳ có thể gây ra sảy thai, thai chết lưu, hội chứng rubella bẩm sinh (Congenital Rubella Syndrome) và nhiễm rubella bẩm sinh ở trẻ sơ sinh [1], [2], [3].
Trên thế giới, tình hình dịch tễ của bệnh sởi, rubella và hội chứng rubella bẩm sinh đã thay đổi rất nhiều trong vài thập kỷ qua sau khi triển khai vắc xin phòng chống. Tỉ lệ mắc, tử vong do bệnh sởi toàn cầu đã giảm 87% và 84% trong những năm gần đây, từ 145 ca/1 triệu dân và 550.100 người chết trong năm 2000 xuống còn 19 ca/1 triệu dân và 89.780 người trong năm 2016. Số mắc rubella giảm 97% từ 670.894 ca năm 2000 xuống 22.361 ca năm 2016. Năm 2012, Hội đồng Y tế Thế giới (World Health Assembly) đã thông qua Kế hoạch hành động vắc xin toàn cầu với mục tiêu loại trừ bệnh sởi ở năm khu vực và loại trừ bệnh rubella, hội chứng rubella bẩm sinh ở ít nhất năm khu vực (phân chia theo WHO) vào năm 2020. Tuy nhiên, tính đến nay, sởi và rubella vẫn lưu hành ở nhiều quốc gia với tỉ lệ mắc cao, mới chỉ có khu vực Châu Mỹ tuyên bố loại trừ sởi vào năm 2016, trong khi đó nhiều quốc gia chưa triển khai vắc xin chứa rubella (Rubella Containing Vaccine) vào Chương trình tiêm chủng quốc gia, đặc biệt là khu vực Châu Phi [4], [5], [6].
Tại Việt Nam, nhờ áp dụng Chương trình tiêm chủng mở rộng kết hợp với các Chương trình tiêm chủng chiến dịch hiệu quả đã góp phần giảm tỉ lệ mắc, tử vong nhưng bệnh sởi vẫn đang lưu hành ở nước ta với chu kì dịch từ 3-5 năm, mục tiêu loại trừ bệnh sởi năm 2017 được Chương trình tiêm chủng mở rộng và Bộ Y tế đặt ra đến nay vẫn chưa thực hiện được. Đối với rubella, bệnh cũng đang lưu hành và có thời điểm bùng phát dịch, đặc biệt bệnh gây nên hội chứng rubella bẩm sinh ở trẻ em hàng năm làm tăng gánh nặng về y tế, kinh tế và xã hội [7], [8], [9].
Lịch sử đã chứng minh vai trò của vắc xin trong công tác phòng chống sởi và rubella. Ở nước ta, vắc xin phối hợp sởi-rubella đã được Bộ Y tế đưa vào sử dụng trong Chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia từ tháng 5/2015. Tuy nhiên, việc nguồn vắc xin này vẫn phải nhập ngoại cũng góp phần làm chậm tiến trình đạt được mục tiêu loại trừ sởi và rubella. Để chủ động nguồn vắc xin nhằm đẩy mạnh nỗ lực trong công tác phòng chống dịch một cách tích cực hơn thì việc sản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella trong nước là yêu cầu cấp thiết.
Được sự hỗ trợ từ chính phủ Nhật Bản, Trung tâm nghiên cứu, sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế – Bộ y tế (POLYVAC) đã được tiếp nhận công nghệ sản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella từ công ty KDSV (Kitasato Daiichi Sankyo Vaccines)-Nhật Bản. Vắc xin phối hợp sởi và rubella MRVAC do Trung tâm POLYVAC sản xuất có thành phần và hàm lượng chủng vi rút sởi AIK-C tương tự vắc xin sởi đơn MVVAC. Vắc xin này cũng do Trung tâm POLYVAC sản xuất và đang được sử dụng trong Chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia của nước ta. Vắc xin MRVAC được sản xuất từ vắc xin bán thành phẩm sởi chủng AIK-C và vắc xin bán thành phẩm rubella chủng Takahashi tương tự như công thức vắc xin phối hợp của Viện Kitasato, Nhật Bản. Tuy nhiên vắc xin MRVAC có một số yếu tố cải tiến trong quy trình sản xuất, chất ổn định để phù hợp với điều kiện tại Việt Nam [10].
Trước khi vắc xin MRVAC được sử dụng trong Chương trình tiêm chủng quốc gia, cần đặt ra cho chúng ta một số câu hỏi: MRVAC có đạt được yêu cầu về tính an toàn và tính sinh miễn dịch? Có phù hợp đặc điểm dịch tễ, giai đoạn phòng chống sởi và rubella hiện nay ở nước ta? Có những khuyến cáo gì khi sử dụng MRVAC rộng rãi trong Chương trình tiêm chủng định kì và chiến dịch ở nước ta?
Nhằm góp phần giải đáp những vấn đề nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp sởi-rubella sản xuất trong nước trên người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1-45 tuổi” để đánh giá các đặc điểm của MRVAC qua thử nghiệm lâm sàng với các mục tiêu cụ thể sau:
1. Đánh giá tính an toàn của vắc xin phối hợp Sởi – Rubella (MRVAC) do POLYVAC sản xuất ở người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 – 45 tuổi tại hai tỉnh Hòa Bình và Hà Nam, năm 2016.
2. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC do POLYVAC sản xuất ở người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 – 45 tuổi tại hai tỉnh Hòa Bình và Hà Nam, năm 2016.
MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4
1.1. Dịch tễ học bệnh sởi 4
1.1.1. Mầm bệnh 4
1.1.2. Nguồn truyền nhiễm 5
1.1.3. Phương thức lây truyền 5
1.1.4. Tính cảm nhiễm và miễn dịch 5
1.1.5. Tình hình bệnh Sởi 7
1.2. Dịch tễ học bệnh rubella 11
1.2.1. Mầm bệnh 11
1.2.2. Hội chứng rubella bẩm sinh 13
1.2.3. Nguồn truyền nhiễm 13
1.2.4. Phương thức lây truyền 14
1.2.5. Tính cảm nhiễm và miễn dịch 14
1.2.6. Tình hình bệnh rubella và hội chứng rubella bẩm sinh 15
1.3. Các biện pháp phòng chống dịch bệnh sởi và rubella 18
1.3.1. Biện pháp dự phòng sởi và rubella 18
1.3.2. Biện pháp chống dịch 18
1.4. Quá trình phát triển vắc xin phối hợp sởi-rubella 19
1.4.1. Vắc xin sởi 19
1.4.2. Vắc xin rubella 21
1.4.3. Vắc xin phối hợp sởi-rubella 22
1.5. Quá trình sản xuất MRVAC của trung tâm POLYVAC 23
1.5.1. Đặc điểm chủng sởi AIK-C 23
1.5.2. Đặc điểm chủng rubella Takahashi 23
1.5.3. Quá trình sản xuất vắc xin MRVAC 23
1.6. Tình hình thử nghiệm vắc xin phối hợp sởi và rubella 24
1.6.1. Vắc xin sởi đơn chủng AIK-C 24
1.6.2. Vắc xin rubella đơn chủng Takahashi 25
1.6.3. Vắc xin phối hợp sởi-rubella 25
1.6.4. Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella 28
1.6.5. Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella-thủy đậu 35
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39
2.1. Đối tượng nghiên cứu 39
2.1.1. Người tình nguyện 39
2.1.2. Vắc xin nghiên cứu 41
2.2. Địa điểm nghiên cứu 43
2.3. Thời gian nghiên cứu 43
2.4. Thiết kế nghiên cứu 44
2.5. Cỡ mẫu, phương pháp chọn mẫu và tiến hành nghiên cứu 44
2.5.1. Cỡ mẫu 44
2.5.2. Phương pháp chọn mẫu và tiến hành nghiên cứu 45
2.6. Công cụ và phương pháp thu thập số liệu 48
2.6.1. Thông tin đối tượng nghiên cứu và đánh giá tính an toàn 48
2.6.2. Xét nghiệm đánh giá tính sinh miễn dịch 49
2.7. Các chỉ số nghiên cứu 51
2.7.1. Chỉ số nhân chủng học 51
2.7.2. Đánh giá tính an toàn 51
2.7.3. Đánh giá tính sinh miễn dịch 56
2.8. Phương pháp phân tích số liệu 57
2.8.1. Phương pháp thống kê 57
2.8.2. Thuật toán thống kê sử dụng trong nghiên cứu 58
2.9. Các biện pháp khắc phục sai số 60
2.10. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 60
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 61
3.1.1. Phân bố theo tuổi 61
3.1.2. Phân bố theo giới 62
3.2. Tính an toàn của vắc xin MRVAC 63
3.2.1. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 30 phút sau tiêm 63
3.2.2. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 28 ngày sau tiêm 67
3.2.3. Biến cố bất lợi nghiêm trọng 73
3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC 74
3.3.1. Tình trạng miễn dịch của đối tượng nghiên cứu trước tiêm 74
3.3.2. Tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi 76
3.3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin rubella 82
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 91
4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 91
4.2. Tính an toàn của vắc xin MRVAC 91
4.2.1. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 30 phút sau tiêm 91
4.2.2. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 28 ngày sau tiêm 92
4.2.3. Biến cố bất lợi nghiêm trọng 98
4.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC 99
4.3.1. Tình trạng miễn dịch của đối tượng nghiên cứu trước tiêm 99
4.3.2. Tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi 104
4.3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin rubella 108
KẾT LUẬN 116
KHUYẾN NGHỊ 118
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 119
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng Tên bảng Trang
2.1. Đánh giá mức độ các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm 51
2.2. Đánh giá mức độ các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm 53
3.1. Phân bố đối tượng trong nhóm từ 1 đến 2 tuổi theo nhóm nghiên cứu 61
3.2. Phân bố đối tượng trong nhóm từ > 2 đến < 18 tuổi theo nhóm nghiên cứu 61
3.3. Phân bố đối tượng trong nhóm từ 18 đến 45 tuổi theo nhóm nghiên cứu 62
3.4. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới và nhóm nghiên cứu 62
3.5. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu 63
3.6. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm từ 1 đến 2 tuổi 64
3.7. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm trên 2 đến dưới 18 tuổi 64
3.8. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm từ 18 đến 45 tuổi 65
3.9. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm MRVAC theo giới 65
3.10. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm MRVAC theo tỉnh 66
3.11. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu 67
3.12. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm từ 1 đến 2 tuổi 68
3.13. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm trên 2 đến dưới 18 tuổi 69
3.14. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm từ 18 đến 45 tuổi 70
3.15. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm MRVAC theo giới tính 71
Bảng Tên bảng Trang
3.16. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm MRVAC theo tỉnh 72
3.17. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm theo nhóm tuổi 74
3.18. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm theo giới tính 74
3.19. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm theo nhóm tuổi 75
3.20. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm theo giới tính 75
3.21. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh kháng thể kháng vi rút sởi 76
3.22. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu 76
3.23. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu 77
3.24. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu 78
3.25. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và sau tiêm theo giới và nhóm nghiên cứu 79
3.26. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu 80
3.27. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu 81
3.28. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu 82
3.29. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh theo giới tính và nhóm nghiên cứu 82
3.30. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu 83
3.31. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu 84
3.32. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu 85
Bảng Tên bảng Trang
3.33. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước và sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu 85
3.34. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước và sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu 88
3.35. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu 89
3.36. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể sau tiêm theo giới và nhóm nghiên cứu 90