Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan

Luận án tiến sĩ y học Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan.Khung adamantan là hợp phần có vai trò quan trọng trong tổng hợp hóa dược. Từ những năm 1967, sau khi phát hiện khả năng kháng virus cúm, đặc biệt là các chủng cúm A, các hợp chất chứa khung adamantan đã thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học. Qua quá trình nghiên cứu và phát triển, nhiều hợp chất đã được cấp phép sử dụng làm thuốc như amantadin, rimantadin, memantin, tromantadin, vildagliptin, saxagliptin, adapalen [57, 89, 159].
Những năm gần đây, các hợp chất chứa khung adamantan tiếp tục được đẩy mạnh nghiên cứu, tổng hợp và sàng lọc nhằm mục đích tìm ra các chất mới có hoạt tính sinh học tiềm năng như kháng khuẩn, kháng nấm [5-8, 10-13, 46, 48, 54, 76, 77], kháng virus [67, 143], hạ đường huyết [6], chống viêm [7, 10, 12, 45, 76], kháng HIV [121], gây độc tế bào ung thư [140, 155]… Tuy nhiên, những nghiên cứu này chủyếutập trungvào các hợp chất triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazolin-2-thion và 1,3,5-thiadiazol [6, 7, 10, 12, 45, 46, 48, 76, 77]. Hiện nay, chưa có nhiều nghiên cứu về tổng hợp và thử tác dụng các hợp chất azomethin chứa khung adamantan.

Azomethin bao gồm các base Schiff, thiosemicarbazon và carbohydrazon, là một trong những nhóm hợp chất với nhiều tác dụng sinh học đáng quan tâm như kháng khuẩn, kháng nấm, gây độc tế bào ung thư, kháng virus, chống viêm. [35, 62, 103, 173, 185], có tiềm năng trong nghiên cứu phát triển thuốc mới [64, 75, 78, 85, 104, 128, 152, 158, 160, 166, 187]. Nhiều nghiên cứu đã coi các hợp phần azomethin là cấu trúc mang dược tính, tạo ra tác dụng sinh học của các phân tử chứa chúng [64, 65, 68, 123].
Ngoài ra, 1,3-thiazolidin-4-on là một nhóm dẫn chất từ khung azomethin, cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý như kháng virus, kháng khuẩn [144], diệt ký sinh trùng sốt rét, chống loạn nhịp, chống co giật, kháng viêm [29]. Hợp phần này được coi là cấu trúc mang dược tính mới trong một số nghi ên cứu gần đây về tác dụng kháng khuẩn [81, 132], gây độc tế bào ung thư [139].
Nhờ có hoạt tính sinh học phong phú và tiềm năng của khung adamantan và các hợp phần azomethin/1,3-thiazolidin-4-on nên khi kết hợp khung adamantan và azomethin/1,3-thiazolidin-4-on trong cùng một phân tử, khả năng sẽ tạo ra các hợp chất mới có tác dụng tốt, góp phần làm phong phú thêm ngân hàng các hợp chất hữu cơtrong nghiêncứu và pháttriểnthuốc mới. Vì vậy, đề tài luận án tiến sĩ”Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan” được thực hiện với các mục tiêu sau:
1.Tổng họp được khoảng 40-50 chất mới chứa khung adamantan.
2.Đánh giá được tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm và gây độc một số dòng tế bào ung thư in vitro của các hợp chất đã tổng hợp.
3.Dự đoán được một số đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc và đích tác dụng của các hợp chất tiềm năng đã tổng hợp.

MỤC LỤC
MỤC LỤC    Trang
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶTVẤNĐỀ    1
Chương 1: TỔNG QUAN    3
1.1.TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN    3
1.1.1Tác dụng sinh họ c của các hợp chất mang khung adamantan    3
1.1.2. Tổng hợp các dẫn chất mang khung adamantan    9
1.2.TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT AZOMETHIN    19
1.2.1Tác dụng sinh học của các hợp chất azomethin    19
1.2.2Tổng hợp các hợp chất azomethin    27
1.3.TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT 1,3-THIAZOLIDIN-4-ON    29
1.3.1Tác dụng sinh học của các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on    29
1.3.2Tổng hợp các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on    33
1.4.DỰ ĐOÁN ĐẶC TÍNH LÝ HÓA, DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÍNH 34 GI ỐNG THU ỐC VÀ MỘT SỐ ĐÍCH TÁC DỤNG
1.4.1Các ch ỉ số liên quan đến đặc tính lý hóa và dược động h ọc    34
1.4.2Tính giống thuốc    37
1.4.3Đích tác dụng    38
Chương 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    42
2.1.NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ THIẾT BỊ    42
2.1.1.Nguyên vật liệu, hóa chất, dung môi    42
2.1.2.Dụng cụ và thiết bị nghiên cứu    43
2.1.3.Các dòng tế bào ung thư và các chủng vi sinh vật gây bệnh    44
2.2.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    45
2.2.1.Phương pháp tổng hợp    45
2.2.2.Phương pháp phân tích cấu trúc    46
2.2.3.Phương pháp đánh giá hoạt tí nh sinh học của các ch ất tổng hợ p    47
được
2.2.4.Phương pháp dự đoán một số đặc tính lý hóa, dược động học,    49
tính giống thu ốc và đích tác dụng của các hợp chất tiềm năng
2.3.ĐỊA ĐIỂM THỰC HIỆN nghiên CỨU    50
Chương 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    51
3.1.TỔNG HỢP VÀ KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN    51
CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN
3.1.1.Tổng hợp và khẳng định cấu trúc các base Schiff Va-j    51
3.1.2.Tổng hợp và khẳng định cấu trúc các thiosemicarbazon VIIIa-    57
k và IXa-j
3.1.3.Tổng hợp và xác định cấu trúc các carbohydrazon XIIIa-m và    70
XIVa-f
3.1.4.Tổng hợp và khẳng định cấu trúc của các 1,3-thiazolidin-4-on 79 XVa-i
3.2.KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ    84
DẪN CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN
3.2.1.Đánh giá tác dụng sinh h ọc của các base Schiff Va-j    84
3.2.2.Đánh giá tác dụng sinh h ọc của các thiosemicarbazon VIIIa-q    87
3.2.3.Đánh giátác dụng sinh học của các thiosemicarbazon IXa-k    91
3.2.4.Đánh giá tác dụng sinh h ọc của các carbohydrazon XIIIa-m    93
3.2.5.Đánh giátác dụng sinh học của các carbohydrazon XIVa-f    96
3.2.6.Đánh giátácdụng sinh học của các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i    98
3.2. KẾT QUẢ DỰ ĐOÁN MỘT SỐ ĐẶC TÍNH LÝ HÓA, DƯỢC    100
ĐỘNG HỌC, TÍNH GIỐNG THUỐC VÀ ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA CÁC HỢP CH ẤT TIỀMNĂNG
Chương 4. BÀN LUẬN    102
4.1.TỔNG HỢP HÓA HỌC    102
4.1.1.Phản ứng tổng hợp các base Schiff Va-j    102
4.1.2.Phản ứng tổng hợp các thiosemicarbazon VIIIa-q và IXa-k    104
4.1.3.Phản ứng tổng hợp các carbohydrazon XIIIa-m và XIVa-f    106
4.1.4.Phản ứng tổng hợp các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i    107
4.2.KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT T ỔNG HỢP được    108
4.2.1.Khẳng định cấu trúc các base Schiff Va-j    109
4.2.2.Khẳng định cấu trúc các thiosemicarbazon VIIIa-q và IXa-k    115
4.2.3.Khẳng định cấu trúc các carbohydrazon XIIIa-m và XIVa-f    123
4.2.4.Khẳng định cấu trúc các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i    128
4.3.TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT MANG KHUNG 133 ADAMANTANĐÃ TỔNG HỢP ĐƯỢC
4.3.1.Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm    133
4.3.2.Ho ạt tính gây độc tế bào ung thư và dự đoán một s ố đích tác    138
dụng
4.4.DỰ ĐOÁN CÁC ĐẶC TÍNH LÝ HÓA, DƯỢC Đ ỘNG HỌC, TÍNH    148
GIỐNG THUỐC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT KHUNG AD AMANTAN ĐÃ TỔNG HỢP
4.4.1.Dự đoán các đặc tính lý hóa và dược động học    148
4.4.2.Tính giống thuốc    153
KẾT LUẬNVÀĐỀ XU ẤT    153
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNGBỐ    154
TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC