Tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số acid hydroxamic mang khung 2-oxoindolin
Tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số acid hydroxamic mang khung 2-oxoindolin.Hiện nay, enzym histon deacetylase (HDAC) đã được biết đến là một phân tử mục tiêu quan trọng trong quá trình nghiên cứu phát triển thuốc điều trị ung thư. Các chất ức chế HDAC được chứng minh có thể tạo ra nhiều tác dụng giúp ngăn chặn quá trình phát sinh và phát triển của tế bào ung thư [172]. Một số chất ức chế HDAC đang được dùng làm thuốc điều trị ung thư có thể kể đến như acid suberoylanilid hydroxamic (Zolinza®, 2006), depsipeptid (Romidepsin®, 2009), belinostat (Beleodaq®, 2014), panobinostat (Farydak®, 2015).
Bên cạnh đó, rất nhiều chất khác với tác dụng ức chế enzym HDAC nổi bật, cũng đang được nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng cho những kết quả ban đầu tương đối khả quan. Về mặt cấu trúc, các chất ức chế HDAC có cấu trúc khá đa dạng và được phân loại thành một số nhóm chất chính gồm: acid hydroxamic, các benzamid, các peptid vòng, các ceton, các acid béo mạch ngắn và một số cấu trúc hỗn hợp khác. Trong đó, nhóm các acid hydroxamic ức chế HDAC là nhóm chất được nghiên cứu nhiều nhất do khả năng ức chế enzym mạnh. Nhờ sự phát triển của kỹ thuật chụp X-quang tinh thể, cơ chế tương tác của các chất với trung tâm hoạt động của enzym dần được làm sáng tỏ. Trên cơ sở đó, các nhà nghiên cứu đã xây dựng những mô hình 3D mô phỏng trung tâm hoạt động của các HDAC. Những mô hình này có thể được sử dụng làm dữ liệu cho nghiên cứu docking nhằm dự đoán tương tác của các cấu trúc mới với enzym. Hội nhập cùng xu hướng chung của thế giới, nhóm nghiên cứu tại bộ môn Hóa Dược, trường Đại học Dược Hà Nội đã thiết kế và tổng hợp được nhiều dãy acid hydroxamic mới có tác dụng ức chế HDAC. Trong đó, có thể kể đến các dẫn chất mang khung benzothiazol với tác dụng ức chế enzym cũng như độc tính tế bào tương đương với acid suberoylanilid hydroxamic (SAHA) [109]. Các kết quả nghiên cứu trong nước và trên thế giới đều cho thấy acid hydroxamic mang một hay nhiều khung cấu trúc giàu electron như phenyl, benzothiazol, indol, indolin… có tiềm năng tạo ra tác dụng ức chế HDAC tốt. Khung indolin có mặt trong cấu tạo của nhiều chất mang hoạt tính kháng ung thư nhưng chưa có nhiều cấu trúc mang khung này được khảo sát về tác dụng ức chế HDAC. Trên cơ sở kế thừa và phát triển hướng nghiên cứu trong và ngoài nước, luận án “Tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số acid hydroxamic mang khung 2-oxoindolin” được tiến hành với 2 mục tiêu chính:
1. Tổng hợp được khoảng từ 30 đến 40 acid hydroxamic mới mang khung 2-oxoindolin.
2. Thử tác dụng ức chế enzym histon deacetylase và tác dụng kháng một số dòng tế bào ung thư của các dẫn chất tổng hợp được
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
1. Đỗ Thị Mai Dung, Phan Thị Phương Dung, Nguyễn Thị Thuận, Đào Thị Kim Oanh, Nguyễn Hải Nam (2015). Tổng hợp và thử độc tính tế bào của một số Nhydroxypropenamid mang khung 3-hydroxyimino-2 oxoindolin. Tạp chí Nghiên cứu Dược và Thông tin thuốc, Tập 6, số 6/2015, tr. 21-26.
2. Đỗ Thị Mai Dung, Phan Thị Phương Dung, Đào Thị Kim Oanh, Nguyễn Hải Nam (2016). Tổng hợp và thử độc tính tế bào một số dẫn xuất acrylamid mang khung 3-hydroxyimino- 2-oxoindolin, Tạp chí Nghiên cứu Dược và Thông tin thuốc, Tập 7, số 4+5/2016, tr. 103- 108
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………………………………………….1
Chương 1. TỔNG QUAN………………………………………………………………………………………..2
1.1. HISTON DEACETYLASE……………………………………………………………………………..2
1.1.1 Khái niệm………………………………………………………………………………………………….2
1.1.2. Phân loại…………………………………………………………………………………………………..3
1.1.3. Cấu trúc các enzym histon deacetylase nhóm I, II và IV……………………………4
1.2. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HISTON DEACETYLASE………………………………………….8
1.2.1. Các acid hydroxamic ………………………………………………………………………………12
1.2.2. Các benzamid………………………………………………………………………………………….32
1.2.3. Các peptid vòng………………………………………………………………………………………33
1.2.4. Các ceton………………………………………………………………………………………………..34
1.2.5. Các acid carboxylic…………………………………………………………………………………34
1.2.6. Các nhóm chất khác………………………………………………………………………………..35
1.3. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG TRIAZOL …………………………………………36
1.3.1. Xúc tác……………………………………………………………………………………………………37
1.3.2. Phối tử…………………………………………………………………………………………………….38
1.4. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP ACID HYDROXAMIC TỪ ESTER ……………..39
1.5. ĐỊNH HƯỚNG THIẾT KẾ CẤU TRÚC……………………………………………………….41
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU …………………………………………………………………………………………..43
2.1. NGUYÊN LIỆU…………………………………………………………………………………………….43
2.2. THIẾT BỊ………………………………………………………………………………………………………43
2.3. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………………………………….44
2.3.1. Nội dung nghiên cứu……………………………………………………………………………….44
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu…………………………………………………………………………45
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………………………………….54
3.1. KẾT QUẢ DỰ ĐOÁN TƯƠNG TÁC, TỔNG HỢP VÀ KHẲNG ĐỊNH
CẤU TRÚC CÁC CHẤT……………………………………………………………………………………..54
3.1.1. Kết quả dự đoán tương tác của các chất với HDAC2……………………………….54
3.1.2. Tổng hợp hóa học……………………………………………………………………………………55
3.1.3. Kết quả phân tích dữ liệu phổ………………………………………………………………….80
3.2. KẾT QUẢ THỬ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM, ĐỘC TÍNH TẾ BÀO VÀ DỰ
ĐOÁN MỘT SỐTHÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC………………………………………………..107
3.2.1. Kết quả thử tác dụng ức chế HDAC………………………………………………………107
3.2.2 Kết quả thử tác dụng độc tính trên một số dòng tế bào ung thư……………..108
3.2.3. Kết quả thử tác dụng độc tính trên tế bào thường…………………………………..110
3.2.4. Kết quả dự đoán một số thông số dược động học…………………………………..110Chương 4. BÀN LUẬN………………………………………………………………………………………..111
4.1. TỔNG HỢP HOÁ HỌC VÀ KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT111
4.1.1. Tổng hợp hóa học………………………………………………………………………………….111
4.1.2. Khẳng định cấu trúc………………………………………………………………………………115
4.2. HOẠT TÍNH SINH HỌC…………………………………………………………………………….125
4.2.1. Bàn luận hoạt tính sinh học của dãy dẫn chất Ia-g và IIa-g……………………125
4.2.2. Bàn luận hoạt tính sinh học của dãy chất IIIa-g…………………………………….129
4.2.3. Bàn luận hoạt tính sinh học của các dãy dẫn chất IVa-c, Va-g, VIa-g …..132
4.2.4. Bàn luận hoạt tính sinh học của các dãy dẫn chất VIIa-g và VIIIa-g …….136
4.2.5. Bàn luận hoạt tính sinh học của các dãy dẫn chất IXa-g và Xa-c …………..139
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………..148
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC PHỤ LỤ