ứng dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo Hiệp hội ung thư phổi quốc tế năm 2011

Luận vănNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và ứng dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo Hiệp hội ung thư phổi quốc tế năm 2011.Ung thư phổi (UTP) hay ung thư phế quản là thuật ngữ để chỉ bệnh ác tính của phổi xuất phát từ biểu mô niêm mạc phế quản, tiểu phế quản, phế nang, các tuyến của phế quản, hoặc các thành phần khác của phổi [1].

Trong những năm gần đây, tỷ lệ UTP đã gia tăng không ngừng ở nhiều nước trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (ACS), trong năm 2015 có khoảng 221.200 trường hợp UTP mới được phát hiện và khoảng 158.040 ca tử vong do UTP, chiếm 28% tổng số tử vong do ung thư [2]. Thống kê tại Châu Âu năm 2012, có 268.000 trường hợp tử vong do ung thư phổi chiếm hơn 20% các trường hợp tử vong do ung thư [3]. Ở Việt Nam, theo Nguyễn Bá Đức và cộng sự (2006), ung thư phế quản – phổi chiếm 20% trong tổng số các ung thư, là ung thư phổ biến nhất ở nam giới và đứng hàng thứ ba trong số các ung thư ở nữ giới sau ung thư vú và ung thư dạ dày [4].
Chẩn đoán UTP, mô bệnh học (MBH) là tiêu chuẩn vàng, định típ MBH hết sức quan trọng và cần thiết bởi ngoài ý nghĩa chẩn đoán xác định, típ MBH còn là một trong những tiêu chí quan trọng giúp nhà lâm sàng chọn lựa phương pháp điều trị và tiên lượng bệnh [1]. Ngày nay, theo Hiệp Hội nghiên cứu ung thư Mỹ (2016), ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) chiếm khoảng 85% ung thư biểu mô không tế bào nhỏ ở phổi, là loại hay gặp nhất ở cả hai giới, đặc biệt gia tăng ở khu vực Châu Á [5].
Trong những năm gần đây, với sự hiểu biết về sinh học phân tử, nhất là đột biến gen của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) gắn liền với phương pháp điều trị nhắm trúng đích đã tạo ra một cuộc cách mạng đối với UTP, kèm theo xu hướng điều trị cá thể hóa dựa trên phân típ mô bệnh và đột biến gen EGFR [6]. Phân loại MBH ung thư phổi của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2004, chỉ dựa trên bệnh phẩm phẫu thuật, đã trở nên ít hữu ích hơn, ít có sự tương quan với lâm sàng và điều trị [7]. Do đó, bảng phân loại UTBMT mới đã được giới thiệu vào năm 2011 bởi các chuyên gia thuộc Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư phổi Quốc tế (IASLC), Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) và Hiệp hội Hô hấp châu Âu (ERS). Trọng tâm của phân loại này là phân biệt rõ UTBMT với UTBMTBV, đồng thời xác định chi tiết chính xác các phân típ của UTBMT ngay từ bệnh phẩm sinh thiết nhỏ, vì trên 70% các trường hợp UTP được chẩn đoán theo các phương pháp này khi vào viện, bệnh ở giai đoạn muộn không có khả năng phẫu thuật. Bên cạnh đó, liệu pháp điều trị đích ức chế tyroxin kinase áp dụng cho những bệnh nhân UTBMT giai đoạn tiến triển, có đột biến EGFR đáp ứng tốt hơn UTBMTBV. Mặt khác, điều trị bevacizumab cho bệnh nhân UTBMTBV có thể dẫn tới xuất huyết, đe dọa tính mạng, là một chống chỉ định cho loại mô bệnh học này. Đồng thời, phân loại này nhấn mạnh típ mô bệnh học với tương quan chẩn đoán hình ảnh và sinh học phân tử [8]. Năm 2015, phân loại UTBMT này tiếp tục được Tổ chức Y tế Thế giới sử dụng trong lần xuất bản thứ 4, cho các típ của UTBMT đối với các bệnh phẩm sinh thiết phổi nhằm mục đích điều trị sớm và cá thể hóa cho UTP [9]. Ở Việt Nam, nghiên cứu về lâm sàng và ứng dụng phân loại MBH của UTBMT dựa trên bệnh phẩm sinh thiết nhỏ theo phân loại IASLC/ATS/ERS năm 2011 còn khá mới mẻ. Bởi vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và ứng dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo Hiệp hội ung thư phổi quốc tế năm 2011” với mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, hình ảnh cắt lớp vi tính, nội soi phế quản ống mềm của ung thư biểu mô tuyến phế quản.
2. Xác định tỷ lệ các típ mô bệnh học và một số mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cắt lớp vi tính, đột biến EGFR của ung thư biểu mô tuyến phế quản theo bản phân loại của “Hiệp hội ung thư phổi Quốc tế năm 2011”.

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ PHỔI 3
1.1.1. Tình hình ung thư phổi trên thế giới 3
1.1.2. Tình hình ung thư phổi tại Việt Nam 3
1.2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG UNG THƯ PHỔI 4
1.2.1. Triệu chứng phế quản 4
1.2.2. Hội chứng nhiễm trùng phế quản – phổi 5
1.2.3. Các dấu hiệu liên quan với sự lan toả tại chỗ và vùng của khối u 5
1.2.4. Dấu hiệu toàn thân 7
1.2.5. Triệu chứng di căn của ung thư 7
1.2.6. Các hội chứng cận ung thư 8
1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP CẬN LÂM SÀNG TRONG CHẨN ĐOÁN UTP 9
1.3.1. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh 9
1.3.2. Nội soi phế quản 19
1.3.3. Phương pháp sinh thiết phổi xuyên thành ngực 20
1.3.4. Các phương pháp khác 20
1.4. UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN PHẾ QUẢN 21
1.4.1. Tần suất của UTBMTPQ 21
1.4.2. Lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh của UTBMTPQ 21
1.4.3. Một số đột biến gen trong UTBMT liên quan đến điều trị đích 23
1.5. PHÂN LOẠI UTBMT THEO IASLC/ATS/ERS NĂM 2011 26
1.5.1. Cơ sở của sự phân loại 26
1.5.2. Các kỹ thuật giải phẫu bệnh trong chẩn đoán MBH UTBMT 27
1.5.3. Phân loại mô bệnh học UTBMT theo IASLC/ATS/ERS 2011, WHO 2015 cho sinh thiết nhỏ và ý nghĩa lâm sàng 32
1.5.4. Tương quan lâm sàng, chẩn đoán hình hình ảnh, sinh học phân tử và phân típ MBH của UTBMT theo IASLC/ATS/ERS 2011 34
1.5.5. Khuyến nghị của IASLC/ATS/ERS 2011 cho chẩn đoán trên sinh thiết nhỏ 36
1.6. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ PHÂN LOẠI UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN THEO PHÂN LOẠI IASLC/ATS/ERS NĂM 2011 36
1.6.1. Trên Thế giới 36
1.6.2. Tại Việt Nam 37
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 39
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 39
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 39
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 39
2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu 40
2.2.3. Các chỉ số và biến số nghiên cứu 40
2.2.4. Tiến trình nghiên cứu 42
2.2.5. Xử lý số liệu 57
2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 57
2.4. SƠ ĐỒ MÔ HÌNH NGHIÊN CỨU 58
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG 59
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới 59
3.1.2. Tiền sử và mức độ hút thuốc 60
3.1.3.Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi khám bệnh 61
3.1.4. Triệu chứng lâm sàng 62
3.1.5. Công thức máu 63
3.1.6. Đánh giá rối loạn thông khí trên chức năng hô hấp 63
3.1.7. Vị trí khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực 64
3.1.8. Kích thước khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực 66
3.1.9. Đặc điểm hình dạng và mật độ khối u trên CLVT lồng ngực 66
3.1.10. Đặc điểm tổn thương khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực 67
3.1.11. Các tổn thương phối hợp trên phim chụp CLVT lồng ngực 68
3.1.12. Liên quan giữa vị trí khối u với tiền sử hút thuốc và sự di căn 69
3.1.13. Phân chia giai đoạn theo TNM 70
3.3.14. Tổn thương trên nội soi phế quản 72
3.2. PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ ĐỘT BIẾN GEN EGFR 75
3.2.1. Các bệnh phẩm định típ mô bệnh học 75
3.2.2. Các phương pháp định típ MBH UTBMTPQ 75
3.2.3. Phân típ MBH ung thư biểu mô tuyến IASLC/ATS/ERS 2011 và một số mối liên quan 76
3.2.4. Hóa mô miễn dịch của UTBMT phế quản theo phân loại IASLC/ATS/ERS 2011 88
3.2.5. Đột biến EGFR của ung thư biểu mô tuyến và một số mối liên quan 88
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 93
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG 93
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới 93
4.1.2. Tiền sử và mức độ hút thuốc lá, thuốc lào 95
4.1.3. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi khám bệnh 96
4.1.4. Triệu chứng lâm sàng 97
4.1.5. Công thức máu 99
4.1.6. Đánh giá rối loạn thông khí trên chức năng hô hấp 99
4.1.7. Vị trí khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực 99
4.1.8. Kích thước khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực 102
4.1.9. Đặc điểm hình dạng và mật độ khối u trên CLVT lồng ngực 103
4.1.10. Đặc điểm tổn thương khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực 104
4.1.11. Các tổn thương phối hợp trên phim chụp CLVT lồng ngực 105
4.1.12. Mối liên quan giữa vị trí khối u với tiền sử hút thuốc và sự di căn 106
4.1.13. Phân chia giai đoạn TNM 107
4.1.14. Tổn thương trên nội soi phế quản 109
4.2. PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ ĐỘT BIẾN GEN EGFR 111
4.2.1. Các bệnh phẩm định típ mô bệnh học 111
4.2.2. Các phương pháp định típ MBH UTBMTPQ 112
4.2.3. Phân típ MBH ung thư biểu mô tuyến IASLC/ATS/ERS 2011 và một số mối liên quan 113
4.2.4. Hóa mô miễn dịch của UTBMT phế quản theo phân loại IASLC/ATS/ERS 2011 122
4.2.5. Đột biến EGFR của UTBMT phế quản và một số mối liên quan 124
KẾT LUẬN 130
KHUYẾN NGHỊ 132
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Các hội chứng cận ung thư liên quan đến ung thư phổi 8
Bảng 1.2. Phân típ mô bệnh học Ung thư biểu mô tuyến 33
Bảng 2.1. Các chỉ số cơ bản khi đo chức năng hô hấp 45
Bảng 2.2. Phân nhóm giai đoạn theo ký hiệu TNM và dưới nhóm. 47
Bảng 2.3. Phân típ MBH UTBMT phế quản theo IASLC/ATS/ERS 2011 50
Bảng 3.1. Phân bố tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 59
Bảng 3.2. Mức độ hút thuốc lá, thuốc lào 61
Bảng 3.3. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân 62
Bảng 3.4. Kết quả công thức máu 63
Bảng 3.5. Đánh giá rối loạn thông khí trên CNHH 63
Bảng 3.6. Vị trí khối u trên cắt lớp vi tính theo thùy phổi 64
Bảng 3.7. Phân loại vị trí u theo giới 65
Bảng 3.8. Đặc điểm hình dạng và mật độ khối u trên CLVT 66
Bảng 3.9. Các tổn thương phối hợp trên phim CLVT 68
Bảng 3.10. Liên quan giữa vị trí khối u với tiền sử hút thuốc 69
Bảng 3.11. Liên quan giữa vị trí khối u với sự di căn xa 69
Bảng 3.12. Phân loại giai đoạn T 70
Bảng 3.13. Phân loại giai đoạn N 70
Bảng 3.14. Phân loại giai đoạn M 71
Bảng 3.15. Liên quan giữa vị trí khối u và tổn thương qua nội soi phế quản 72
Bảng 3.16. Vị trí tổn thương qua nội soi phế quản 73
Bảng 3.17. Dạng tổn thương qua nội soi phế quản 73
Bảng 3.18. Dạng tổn thương qua nội soi phế quảncủa khối u ở ngoại vi 74
Bảng 3.19. Phân típ MBH ung thư biểu mô tuyến IASLC/ATS/ERS 2011 76
Bảng 3.20. Độ biệt hóa mô bệnh học của UTBMT 76
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa phân típ MBH với giới 77
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa phân típ MBH với phân nhóm tuổi 78
Bảng 3.23. Mối liên quan giữa phân típ MBH với tiền sử hút thuốc 79
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa phân típ MBH với vị trí khối u 80
Bảng 3.25. Mối liên quan giữa phân típ MBH với hình thái khối u 81
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa phân típ MBH với kích thước khối u trên CLVT 82
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa phân típ MBH với mật độ khối u trên CLVT 83
Bảng 3.28. Mối liên quan giữa phân típ MBH với sự di căn xa 86
Bảng 3.29. Mối liên quan giữa phân típ MBH với ổn thương qua NSPQ 87
Bảng 3.30. Tần suất bộc lộ các dấu ấn HMMD 88
Bảng 3.31. Các vị trí đột biến EGFR 89
Bảng 3.32. Các loại đột biến EGFR 89
Bảng 3.33. Mối liên quan giữa đột biến EGFR với giới, nhóm tuổi, tiền sử hút thuốc, vị trí, kích thước, hình dạng, sự di căn của khối u 90
Bảng 3.34. Mối liên quan giữa đột biến EGFR và giai đoạn bệnh 91
Bảng 3.35. Mối liên quan giữa đột biến EGFR với phân típ MBH của UTBMT theo IASLC/ATS/ERS 2011 92
Bảng 4.1. So sánh một số nghiên cứu về vị trí u của UTBMT 100
Bảng 4.2. So sánh một số nghiên cứu về phân típ MBH của UTBMT theo IASLC/ATS/ERS 2011 114

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Phân bố nhóm tuổi theo giới 60
Biểu đồ 3.2. Tiền sử hút thuốc lá, lào 60
Biểu đồ 3.3. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi khám bệnh 61
Biểu đồ 3.4. Vị trí khối u trên phim CLVT lồng ngực 64
Biểu đồ 3.5. Kích thước khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực 66
Biểu đồ 3.6. Đặc điểm dạng tổn thương trên phim chụp CLVT lồng ngực 67
Biểu đồ 3.7. Phân chia giai đoạn TNM 71
Biểu đồ 3.8. Tổn thương trên nội soi phế quản 72
Biểu đồ 3.9. Các bệnh phẩm định típ mô bệnh học 75
Biểu đồ 3.10. Các phương pháp định típ MBH UTBMTPQ 75
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ đột biến gen của UTBMT 88

DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC
CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. Nguyễn Văn Tình, Ngô Quý Châu, Nguyễn Văn Hưng (2017). Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo IASLC/ATS/ERS 2011 – YHVN tập 451/2017, 145 -149.
2. Nguyễn Văn Tình, Ngô Quý Châu, Nguyễn Văn Hưng (2018). Mối liên quan giữa đột biến yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) với phân típ mô bệnh học của ung thư biểu mô tuyến phế quản theo IASLC/ATS/ERS 2011. YHVN tập 462/2018, 105 -109.