Vai trò của beta2 microglobulin ở bệnh nhân suy thận mạn tính

Cấu trúc, tổng hợp và chuyển hóa beta2-microglobulin

Cấu trúc: Beta 2- Microglobulin (β2M) là một thành phần của phân tử phức hợp hòa hợp miễn dịch chính, có mặt trên tất cả các tế bào có nhân. Ở người, β2M được mã hóa bởi gen β2M nằm bên chuỗi α₃ trên bề mặt tế bào. Unlike α₃ , β₂ has no transmembrane region.Nó là một polypeptit gồm 100 axit amin đường kính 60 A^o và mang điện tích âm.

Tổng hợp: β2M được các tế bào trong cơ thể tổng hợp với mức 50 – 200 mg mỗi ngày, lọc tại cầu thận với mức lọc khoảng 210 µg/phút, và 99,9% tái hấp thu ở ống lượn gần. Khi mức lọc cầu thận giảm < 90 ml/phút, tức là khi bệnh nhân có bệnh thận mạn tính giai đoạn 1 trở đi thì β2M giảm đào thải và được tích lũy trong máu bệnh nhân.

β2M bình thường có trong huyết thanh với mức < 2 mg/l, trọng lượng phân tử 11800 dalton, được xếp vào nhóm các chất thải qua nước tiểu có trọng lượng phân tử mức trung bình.

Bảng: Nồng độ β2M bình thường trong một số dịch sinh học cơ thể người

Chuyển hóa: Bình thường β2M ở dạng tự do, là chất không có hoạt tính sinh học. Khi tăng β2M các phân tử này có thể kết hợp với nhau tạo thành các chuỗi protein dài lắng đọng ở khớp và các tạng khác. Sự lắng đọng gây viêm các tổ chức, rối loạn chức năng các cơ quan.

Thải trừ: β2M được thải trừ qua thận, tái hấp thu gần hoàn toàn ở ống lượn gần. Do vậy nhiều tác giả khuyến cáo sử dụng β2M làm chất chỉ điểm đánh giá chức năng thận như Cystatin C, các chất này đều thay đổi sớm hơn creatinin.

Biến đổi nồng độ beta2-microglobulin ở bệnh nhân suy thận mạn tính

Vai trò của β2M trong chẩn đoán phân biệt những rối loạn chức năng thận và theo dõi động học quá trình tiến triển bệnh lý thận được lưu ý một cách đặc biệt. Người ta nhận thấy nồng độ β2M huyết thanh tăng cao trong nhiều bệnh lý thận như: viêm cầu thận cấp và mạn tính, thận đa nang, tổn thương thận do tăng huyết áp, bệnh thận do đái đường.

Bài tiết β2M qua nước tiểu tăng khi có tổn thương ống thận như: hoại tử ống thận cấp, phản ứng thải loại mảnh ghép, viêm khe thận, hoại tử ống thận do ngộ độc thuốc, nhiễm khuẩn niệu, bệnh thận tắc nghẽn… Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra nồng độ β2M trong máu ở bệnh nhân suy thận tăng cao hơn mức bình thường. Cuchard và cộng sự đã nhận thấy có mối liên quan chặt chẽ giữa nồng độ β2M trong máu và mức lọc cầu thận, nồng độ β2M máu tăng liên quan với giảm mức lọc cầu thận.

Các nghiên cứu đều khẳng định rằng, có mối tương quan chặt chẽ giữa nồng độ β2M với nồng độ creatinin và acid uric huyết thanh ở nhóm bệnh nhân suy thận. Khi nồng độ β2M trong máu tăng thì nồng độ creatinin và acid uric cũng tăng. Tuy nhiên, mức độ tăng creatinin không phản ánh một cách trung thực mức độ giảm chức năng lọc của cầu thận ở giai đoạn muộn (khi mức lọc cầu thận < 20 ml/phút) vì khi đó có hiện tượng tăng bài tiết qua ống thận, trong khi β2Mphản ánh trung thực mức lọc cầu thận kể cả suy thận mãn tính giai đoạn muộn.

Nhiều nghiên cứu đánh giá thay đổi nồng độ β2M và creatinin máu với thay đổi mức lọc cầu thận. Kết quả thấy nồng độ creatinin chỉ thay đổi khi mức lọc cầu thận ở 48,1 ml/phút, trong khi nồng độ β2M thay đổi khi mức lọc cầu thận là 65 ml/phút. Điều đó cho thấy β2M biến đổi sớm hơn nhiều so với biến đổi của creatinin.

Tích lũy β2M liên quan đến bệnh thoái hóa dạng tinh bột ở người. Trong những năm gần đây, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra có rất nhiều loại protein có thể tạo thành những thể “tinh bột” tích tụ trong cơ thể. Có 2 loại liên quan đến bệnh thận, đó là “thoái hoá dạng tinh bột nguyên phát”, sự sản sinh ra protein dị thường ở giai đoạn đầu tiên và có thể gây ra bệnh thận; loại thứ 2 là “thoái hoá dạng tinh bột liên quan đến lọc máu”, hay nói cách khác, là do suy thận.

Biến chứng liên quan đến tăng β2M ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ

Bệnh nhân lọc máu chu kỳ sau 8 đến 10 năm các biến chứng xuất hiện chủ yếu là ở hệ xương khớp, tim mạch, suy dinh dưỡng… Người ta dùng chung thuật ngữ là “bệnh lý lọc máu lâu năm” trong đó biến chứng liên quan đến ứ đọng β2M tại các cơ quan là biến chứng nguy hiểm và thường gặp đặc biệt bệnh nhân cao tuổi.

Tổn thương xương khớp do lắng đọng β2M

Đau khớp là triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân suy thận mãn lọc máu chu kỳ lâu dài, chiếm tỷ lệ 70%. Càng lọc máu lâu ngày càng hay gặp các triệu chứng về cơ – xương – khớp. Đau vai và rãnh cổ tay gặp ở trên 95% bệnh nhân lọc máu từ 19 năm trở lên. Có một số trung tâm lọc máu gặp 100% bệnh nhân lọc máu trên 20 năm có hội chứng ống cổ tay. Những đau đớn này làm giảm chất lượng cuộc sống bệnh nhân, nguyên nhân của các biểu hiện về xương khớp có nhiều nhưng chắc chắn rằng có liên quan đến sự lắng đọng β2M – bệnh lý thoái hóa dạng tinh bột ở bệnh nhân thận nhân tạo.

Thoái hóa tinh bột liên quan đến lọc máu thường xuất hiện ở nhiều bệnh nhân, đặc biệt ở những bệnh nhân cao tuổi, những người đã lọc máu trên 5 năm do loại bỏ một cách không hiệu quả beta-2-microglobulin trong máu. Những màng lọc thế hệ mới, cũng như phương pháp lọc màng bụng, loại bỏ β2M hiệu quả hơn, tuy nhiên vẫn không thể giữ ở mức như bình thường. Vì vậy, β2M trong máu vẫn cao, và khối tích tụ có thể ở trong xương, các khớp, gân. Thoái hóa dạng tinh bột liên quan đến lọc máu làm bệnh nhân đau đớn, cứng cơ hoặc có dịch trong khớp.

Thoái hoá dạng tinh bột tác động chủ yếu đến hệ xương khớp và gây nên các biến chứng tới hệ vận động. Triệu chứng lâm sàng:

Thường gặp ở những bệnh nhân lọc máu lâu năm.

Đau cột sống thắt lưng và các ngọn chi, tuy nhiên bệnh lý về cơ xương khớp ở bệnh nhân thẩm tách máu có rất nhiều yếu tố liên quan như tuổi tác, nhuyễn xương, cường cận giáp… nên giai đoạn sớm thường bị bỏ qua và ít được chẩn đoán.

Hội chứng ống cổ tay: gặp trong dân số khoảng 0,1%, một số nghề nghiệp có liên quan đến hoạt động lặp đi lặp lại cổ tay có thể đến 15%. Bệnh nhân lọc máu lâu dài có thể gặp 30% bất kể phương pháp điều trị nào, và lên tới 100% nếu lọc máu > 20 năm. Bệnh nhânthường phàn nàn về cảm giác khó chịu ở bàn tay, tê dại, đau nhói dây thần kinh, đau đôi khi dữ dội, dấu hiệu “bàn tay chết lặng”, đau thường tăng về đêm và trong khi lọc máu. Biến chứng này làm hạn chế trầm trọng lối sống và sự phục hồi của các bệnh nhân lọc máu lâu dài.

Tổn thương gân cơ:

Barisic và cộng sự đã quan sát các bệnh nhân được lọc máu hơn 10 năm, 5 người trong số họ có dấu hiệu “ngón tay cò súng” sau 8 – 10 năm thẩm tách, 6 trong số 83 bệnh nhân này bị đứt gân sau chấn thương nhẹ.

Bệnh khớp cột sống:

Himmelfarb và các đồng nghiệp phân tích kết quả các mẫu sinh thiết vào thời điểm 1,6 năm lọc máu chu kỳ đã có một sự tích luỹ về thoái hóa dạng tinh bột trong các đĩa cột sống.

Tổn thương thần kinh do lắng đọng β2M

Lâm sàngbiểu hiện bởi rối loạn cảm giác chủ quan dưới dạng dị cảm bắt đầu ở chi dưới, là triệu chứng khởi đầu. Bệnh nhân kể như tê cóng, rầnrần, rát bỏng, châm chích, cân đối hai bên. Khám thấy sự phân ly giữa cảm giác đau – nóng lạnh, cảm giác sờ còn bìnhthường. Cảm giác sâu rối loạn kín đáo ở giai đoạn đầu. Trong thời gian tiến triển, rối loạn cảm giác lan rộng từ hai chi dưới lan lên phía trước giữacơ thể tới hai chi trên và tới hai bàn tay, cuối cùng lên tới đỉnh đầu.

Rối loạn vận động xuất hiện chậm hơn rối loạn cảm giác. Tùy từng trường hợp có người sau vài tháng có người sau vài năm. Triệu chứng khởi đầu là mỏi và khó duỗi ngón chân cái và rồi yếu dần, bước khó khăn, chân quét, phải dùng gậy để đi và cuối cùng sau 10 – 15 năm không còn tự đi lại được. Hai chi trên cũng vậy, thiếu sót vận động cũng bắt đầu từ hai bàn tay và lan dần đến gốc chi, lúc này thực sự là liệt tứ chi. Một vài trường hợp rối loạn vận động không đối xứng, hiếm nhưng cũng có trường hợp có các triệu chứng của đám rối thắt lưng. Rất ngoại lệ có những trường hợp co giật bó cơ lan tỏa đơn độc, teo cơ lưỡi, co cơ và teo. Có trường hợp vừa có triệu chứng của hành tủy và bó tháp, thể này hay gặp trong thể lâm sàng lẻ tẻ. Rối loạn thần kinh thực vật như giảm tiết mồ hôi, rối loạn điều hòa tim mạch, giảm huyết áp tư thế đứng, bất lực ở nam giới, liệt ruột hoặc tiêu chảy, hay ngược lại táo bón nhiều.

Điện cơ cho thấy tốc độ dẫn truyền của thần kinh vận động thường thấp hơn bình thường một chút với biên độ của phức hợp điện thế hoạt động của cơ giảmnhiều, thời gian tiền vận động bình thường. Biên độ điện thế hoạt động của dây cảm giác bất thường nhiều hơn so với cùng loại củacơ, ở nhiều trường hợp đã không thể ghi nhận được điện thế hoạt động của dây cảm giác. Điện cơ kim cho thấy sự hiện diện của các điện thế tự phát và của các điện thế đơn vị vận động kiểu mất phân bố thần kinh.

Bệnh sinh của rối loạn thần kinh ngoại biên trong bệnh thoái hóa dạng tinh bột chưa được biết rõ. Sự vắng mặt của hàng rào máu – dây thần kinh ở rễ sau và hạch thần kinh giao cảm có thể mở một lối vào cho các protein dạng tinh bột và gây nên hư hại cấu trúc tế bào thần kinh. Các tác giả cũng đã chứng minh rằng hình ảnh tổn thương sợi trục là biến đổi giải phẫu bệnh học chủ yếu tại các sợi có myêlin. Sự lắng đọng chất dạng tinh bột chung quanh các vi quản nội màng thần kinh cũng có thể gây nên tình trạng thiếu máu và thiếu oxy cho dây thần kinh. Không nằm trong khuôn khổ nghiên cứu này nhưng chúng tôi cũng nhắc lại là sự lắng đọng chất dạng tinh bột tại các mạch máu não là nguyên nhân của xuất huyết não trong bệnh mạch máu não do thoái hóa dạng tinh bột.

Bệnh học thoái hóa sợi trục là tổn thương nổi bật và chủ yếu, đôi khi xuất hiện một cách ưu thế tại các sợi ít hay không có myêlin. Chất dạng tinhbột hiện diện trong mô kẽ giữa các sợi và các bó sợi, ngoài ra còn được ghi nhận trong thành vách của các mạch máu nuôi các cấu trúc này. Tóm lại, trong giai đoạn sớm của bệnh, chất dạng tinh bột thâm nhiễm các rễ sau và các hạch giao cảm. Chất dạng tinh bột cũng thâm nhiễm các dây thần kinh ngoại biên, nằm xen giữa các sợi thần kinh và làm cho các sợi này bị bóp méo. Các lòng mạch máu nuôi dây thần kinh cũng bị chất dạng tinh bột ảnh hưởng. Hệ quả chủ yếu của những thay đổi trên là sự hình thành thoái hóa sợi trục, và ở một mức độ nhẹ hơn là sự hình thành mất myêlin từng giai đoạn.

Tổn thương tim mạch do lắng đọng β2M

Suy tim ứ huyết được ghi nhận ở 25% bệnh nhân lúc chẩn đoán được bệnh thoái hóa dạng tinh bột và sau đó thêm vào 10% bệnh nhân trong quá trình diễn tiến của bệnh. Ngay cả khi chưa có triệu chứng suy tim, siêu âm tim bất thường cũng hay gặp ở cácbệnh nhân có bệnh thoái hóa dạng tinh bột, gồm có hình ảnh dày vách tâm thất và vách liên thất, rối loạn chức năng tâm trương. Bất thường trên điện tim gồm có rung nhĩ, nhịp nhanh nhĩ, bloc, ngoại tâm thu thất. Chứng đau cách hồi của hàm và của các chi cũng đã được ghi nhận. Huyết áp thấp tư thế đứng xác định chẩn đoán ở 1/6 các bệnh nhân.

Tổn thương ống tiêu hóa do lắng đọng β2M: Tổn thương ống tiêu hóa có nhiều biểu hiện khác nhau như giảm nhu động ruột, giả tắc ruột, tiêu chảy và xuất huyết. Gan có thể to do bị nhiễm chất dạng tinh bột.

Viêm các khớp, biến đổi về da – móng, giả phì đại cơ cũng là những biểu hiện khác của tình trạng thâm nhiễm chất dạng tinh bột.

Các biện pháp làm giảm nồng độ beta2-microglobulin

Trong một số bệnh tăng β2M nguyên phát. Có thể dùng Melphalan kết hợp với prednisone và thuốc chống viêm steroid, thuốc kết hợp này có thể cải thiện chức năng của các bộ phận và tỷ lệ phá vỡ sự phát triển của các tế bào dị thường. Một vài trung tâm cũng đã đưa ra báo cáo đầy hứa hẹn về cách chữa bệnh này bằng cách cấy ghép tế bào gốc của bệnh nhân để thay thế cho phần tuỷ xương đã bị phá huỷ.

Ở bệnh nhân suy thận mãn tính giai đoạn cuối, làm giảm β2M chúng ta sử dụng các biện pháp dự phòng là chính, đặc biệt cần chú ý ngay từ đầu khi bệnh nhân bắt đầu bước vào đời sống lọc máu. Ngày nay với các kỹ thuật lọc máu ngày càng phát triển, đời sống bệnh nhân lọc máu được kéo dài ra. Trên thế giới đã có những bệnh nhân sống trên 30 năm, ở Việt Nam số bệnh nhân sống trên mười lăm năm cũng khá nhiều. Vì vậy điều trị dự phòng tránh các biến chứng do ứ trệ β2M là rất quan trọng, bảo đảm chất lượng sống của bệnh nhân ngày càng tốt hơn.

Ghép thận là phương pháp tốt nhất, thận mới ghép sẽ lọc sạch β2M trong máu bệnh nhân suy thận mạn tính, tuy nhiên ghép thận không phải là phương pháp mà có thể áp dụng đại trà được.