Xác định khả năng của estrogen phối hợp với GnRHa để kích thích buồng trứng trong điều trị vô sinh

Trong các nguyên nhân của vô sinh nữ, thưa phóng noãn và không phóng noãn, gọi chung là rối loạn phóng noãn, chiếm tỉ lệ lớn từ 30% đến 50% [16],[18]. Riêng buồng trứng đa nang chiếm 75% trong những trường hợp rối loạn phóng noãn [1]. Mà buồng trứng đa nang cũng đã chiếm 3% đến 10% ở những phụ nữ bình thường [90] trong lứa tuổi sinh sản [64],[68],[75].

Qua đó, chúng ta thấy nghiên cứu kích thích phóng noãn luôn luôn là vấn đề thời sự.

Trên thế giới, người ta hay dùng những cụm từ kích thích phóng noãn, kích thích buồng trứng để chỉ cho nội dung kích thích phát triển nang noãn và kích thích phóng noãn, chứ không phải chỉ là kích thích đơn thuần phóng noãn [14],

Kích thích phóng noãn gồm có nhiều phương pháp, tùy thuộc vào mục đích đạt được nhiều nang noãn chín để làm thụ tinh trong ống nghiệm hay đạt được ít nang noãn chín và phóng noãn trong điều trị vô sinh thông thường [102].

Sở dĩ cần hút được nhiều noãn chín là vì trong thụ tinh ống nghiệm có nhu cầu chuyển được nhiều phôi, vì tỉ lệ phôi làm to được không cao.

Muốn kích thích được nhiều nang noãn chín đồng thời thì người ta hay dùng phương pháp ức chế làm teo tất cả các nang noãn, sau đó mới kích thích đồng loạt, hy vọng các nang sẽ phát triển cùng tuổi. Nếu các nang khác tuổi thì sẽ có nang phóng noãn rồi, có nang chưa chín. Nang noãn phóng rồi thì sẽ không còn hút được noãn nữa. Nang chưa chín thì khả năng thụ tinh sẽ kém.

Trong điều trị vô sinh thông thường, mục tiêu là đạt nang noãn phóng, càng được ít càng tốt, tốt nhất là một nang chín và phóng noãn.

Muốn có phóng noãn, cần có hai bước. Đó là cần có FSH đế kích thích nang noãn chín, sau dó dùng LH đế kích thích phóng noãn. Đế có FSH, người ta có thế dùng GnRHa (Gonadotropin Releasing Hormone agonist) đế kích thích tuyến yên sản sinh FSH, hoặc dùng clomiphen citrat đế kích thích vùng dưới đồi sản sinh GnRH.

Kích thích vùng dưới đồi đế có GnRH nội sinh. Từ đó tuyến yên được GnRH kích thích, bài tiết FSH và LH, kích thích nang noãn của buồng trứng trưởng thành và phóng noãn. Trong mục đích này, người ta hay dùng clomiphen citrat [36] hoặc chất kháng aromatase [61], vừa có tác dụng cao, vừa đơn giản và kinh tế.

– Kích thích tuyến yên bằng GnRHa (Gonadotropin Releasing Hormone agonist) đế tuyến yên sản sinh FSH và LH nội sinh, kích thích các nang noãn phát triến, trưởng thành và phóng noãn.

– Kích thích buồng trứng bằng FSH, gonadotropin của người mãn kinh, hMG (human Menopausal Gonadotropin), FSH tái to hợp rFSH (recombinant FSH) giúp các nang noãn phát triến, trưởng thành và phóng noãn [99], [104],[105].

Ngoài ra, người ta còn dùng những thuốc tác động lên những cơ chế hoạt động có liên quan như thuốc ức chế prolactin [53], thuốc làm nhạy insulin, thuốc ức chế androgen v.v…

Nếu có cách nào đó làm tăng nhạy cảm của buồng trứng đối với FSH bằng cách làm tăng thụ thế FSH của buồng trứng thì sẽ làm tăng được tác dụng của các thuốc kích thích nói trên và đỡ tốn kém, đỡ nguy hiếm [11].

Estrogen nội sinh làm tăng thụ thế FSH tại nang noãn buồng trứng là điều đã được biết từ lâu [87],[108] nhưng sử dụng estrogen ngoại lai đế giúp nang noãn đáp ứng với FSH thì trong y văn thế giới chưa thấy được áp dụng.

Từ năm 1999, Nguyễn Khắc Liêu và chúng tôi tập trung nhiều vào nghiên cứu tác dụng hỗ trợ sinh sản của estrogen, cụ thể là dùng estriol liều thấp vào đầu vòng kinh với hy vọng giúp đỡ xuất hiện nang trội và dùng estradiol vào giai đoạn đang phát triển nang noãn để giúp nang noãn phát triển tốt hơn [6],[7],[8],[11],[12],[17], nhằm điều trị vô sinh thông thường.

Vì những lý do trên, chúng tôi muốn nghiên cứu tác dụng hỗ trợ sinh sản của estrogen với tên đề tài là “Xác định khả năng của estrogen phối hợp với GnRHa để kích thích buồng trứng trong điều trị vô sinh” và với hai mục tiêu:

1- Phân tích tác dụng hỗ trợ sinh sản giữa ba phương pháp, sử dụng GnRHa đơn thuần, sử dụng estriol rồi GnRHa và sử dụng estriol rồi estradiol kết hợp với GnRHa.

2- Mô tả một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị.

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐÊ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1. CẤU TẠO VÀ HOẠT ĐỘNG CỦA TRỤC NỘI TIẾT VÙNG DƯỚI ĐỒI

– TUYẾN YÊN – BUỒNG TRỨNG TRONG HOẠT ĐỘNG SINH SẢN NỮ GIỚI 4

1.1.1. Vùng dưới đồi 4

1.1.2. Tuyến yên 5

1.1.3. Buồng trứng 8

12 SỰ PHÁT TRIỂN NANG NOÃN VÀ SỰ HÌNH THÀNH NANG NOÃN TRỘI. 13

1.2.1. Pha nang noãn sớm 13

1.2.2. Pha chọn lọc 14

1.2.3. Sự phóng noãn 14

1.2.4. Sự hình thành nang noãn trội 15

1.3. CÁC NGUYÊN NHÂN GÂY RỐI LOẠN PHÓNG NOÃN 16

1.3.1. Các bệnh lý gây thiếu hụt FSH 16

1.3.2. Các bệnh lý gây rối loạn phóng noãn do kém đáp ứng với FSH.. 17

1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP KÍCH THÍCH NANG NOÃN 23

1.4.1. Thuốc làm tăng FSH 24

1.4.2. GnRH đối vận (GnRH antagonist) 28

1.4.3. Thuốc tác dụng lên buồng trứng: gonadotropin 28

1.4.4. Thuốc tăng nhạy của mô đích đối với insulin 30

1.4.5. Thuốc làm tăng đáp ứng của nang noãn đối với FSH 31

1.5. ESTROGEN VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI SỰ PHÁT TRIỂN NANG NOÃN 31

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 35

2.2. Tiêu chuẩn loại trừ nghiên cứu 35

2.3. Phương pháp nghiên cứu 36

2.3.1. Phương pháp nghiên cứu 36

2.3.2. Quy trình nghiên cứu 37

2.3.3. Các phác đồ sử dụng trong nghiên cứu 38

2.3.4. Cách đánh giá 39

2.3.5. Cách tính toán số liệu 42

2.3.6. Ý thức đạo đức trong nghiên cứu 44

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 74

4.1. Tính tương đồng giữa các bệnh nhân trong cả 3 nhóm nghiên cứu 74

4.2. Tác dụng hỗ trợ sinh sản của GnRHa khi dùng đơn thuần và khi phối hợp

cùng estrogen 75

4.2.1. Kết quả phát triển nang noãn ở 3 nhóm nghiên cứu 75

4.2.2. Bàn về kết quả phát triển nội mạc tử cung ở 3 nhóm nghiên cứu78

4.2.3. Bàn về kết quả thay đoi chỉ số co tử cung ở 3 nhóm nghiên cứu 80

4.2.4. Bàn về tỷ lệ có thai sau điều trị ở 3 nhóm nghiên cứu 83

4.3. Bàn về một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị 84

4.3.1. Liên quan đến sự phát triển nang noãn 84

4.3.2. Liên quan đến sự thay đổi nội mạc tử cung 87

4.3.3. Liên quan đến sự thay đổi chỉ số cổ tử cung 88

4.4. Bàn về cơ chế tác dụng hỗ trợ sinh sản của estrogen 90

4.4.1. Loại estrogen dùng hỗ trợ sớm từ đầu vòng kinh 99

4.4.2. Loại estrogen dùng kết hợp đồng thời với GnRHa 103

4.5. Bàn về tính kinh tế của hai phác đồ nghiên cứu CT1 và CT2 105

KẾT LUẬN 106

KIẾN NGHỊ 110

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN cúu ĐÃ CÔNG Bố CỦA TÁC GIẢ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC