Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và nghiên cứu khả năng phân bố sinh học của paclitaxel từ chế phẩm thuốc tiêm sản xuất tại Việt Nam

Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và nghiên cứu khả năng phân bố sinh học của paclitaxel từ chế phẩm thuốc tiêm sản xuất tại Việt Nam.Paclitaxel (PTX), hoạt chất chiết từ vỏ cây thông đỏ (Taxus brevifolia) với những nghiên cứu ban đầu những năm 60 cho thấy khả năng gây độc tế bào, tạo sự quan tâm từ các nhà khoa học trong lĩnh vực dược phẩm. Năm 1967, Monroe E. Wall và Mansukh C. Wani phân lập từ thông đỏ (Taxus brevifolia) chất PTX. Viện Ung thư Quốc gia Mỹ phát hiện hoạt chất này có tính năng cản trở việc phân hủy bình thường của vi ống, ổn định vi ống, từ đó ức chế phân bào [53]. Công ty Bristol Myers Squibb (BMS) đã dùng hoạt chất trên bào chế ra thuốc TAXOL® [53]. Năm 1992, FDA chính thức phê duyệt dùng Taxol điều trị ung thư buồng trứng, vú, phổi (dạng tế bào không nhỏ) và ung thư cổ tử cung. PTX trong các nghiên cứu khác nhau cho thấy là tác nhân chống ung thư có hiệu quả trong điều trị ung thư phổi, vú, buồng trứng, giảm bạch cầu và ung thư gan.

PTX có vai trò trong việc điều trị các loại ung thư khác nhau bằng cách nhắm vào ống tubulin hoặc gây ức chế tế bào. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, với nhu cầu ngày càng tăng cũng như việc sử dụng phổ biến trong phác đồ điều trị của loại thuốc chống ung thư này [53], các chế phẩm chứa PTX vẫn được tiếp tục nghiên cứu cải tiến dạng bào chế. Riêng ở Việt Nam, bước đầu có những nghiên cứu thành công về bào chế dạng chế phẩm tiêm chứa PTX tuy nhiên chưa có công bố nghiên cứu dạng bột đông khô. Ưu điểm của dạng bột đông khô có thể chứa hàm lượng nhỏ trong mỗi đơn vị bào chế nên có thể dùng 1 lần/ 1 đơn vị theo chỉ định mà không cần phải chia nhỏ liều như dạng dung dịch đậm đặc pha tiêm truyền thông thường. Bên cạnh đó, trong quá trình nghiên cứu bào chế, nghiên cứu tiền lâm sàng trên động vật thí nghiệm là hết sức cần thiết. Việc nghiên cứu đầy đủ cơ chế dược động học của thuốc trên động vật thí nghiệm sẽ tiên đoán một số định hướng về hiệu quả tác động đích và độc tính của thuốc. Cả Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) và Cục Sức khỏe Canada (Health Canada) đều yêu cầu các thử nghiệm động vật được tiến hành trước khi con người được thử nghiệm một thuốc mới [43]. Hơn nữa, thông tin thử nghiệm tiền lâm sàng sẽ tránh các thử nghiệm không cần thiết trên lâm sàng, do đó cho phép
đưa ra nhanh nhất có thể các sản phẩm thuốc chống ung thư vào thử nghiệm lâm sàng mà không ảnh hưởng đến tính an toàn của thuốc [14]. Các mô hình nghiên cứu trên2 động vật thí nghiệm bước đầu đang được tiến hành tại Việt Nam và thường đi theo xu hướng đánh giá trên động vật thí nghiệm bị gây bệnh [1], [3]. Với những lý do trên, đề tài: “Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và nghiên cứu khả năng phân bố sinh học của paclitaxel từ chế phẩm thuốc tiêm sản xuất tại Việt Nam” được thực hiện nhằm nghiên cứu bào chế dạng bột đông khô chứa PTX, xây dựng quy trình đánh giá chất lượng và nghiên cứu khả năng phân bố sinh học, góp phần phát triển mô hình nghiên cứu tiền lâm sàng của dạng bào chế chứa PTX sản xuất tại Việt Nam. Luận án được tiến hành với các mục tiêu nghiên cứu cụ thể sau:
– Xây dựng công thức và quy trình điều chế thuốc tiêm truyền chứa PTX với hai dạng bào chế dung dịch đậm đặc và bột đông khô pha tiêm truyền
– Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và nghiên cứu độ ổn định của chế phẩm
– Nghiên cứu thông số dược động học và đánh giá phân bố sinh học trong một số mô của chế phẩm chứa PTX so sánh với chế phẩm thương mại

MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN i
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT iv
DANH MỤC CÁC BẢNG vi
DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ x
MỞ ĐẦU 1
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. PACLITAXEL
1.2. ĐỊNH HƯỚNG CẢI TIẾN CÔNG THỨC BÀO CHẾ THUỐC TIÊM
PACLITAXEL
1.3. HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN 13
1.4. KIỂM NGHIỆM THUỐC TIÊM DẠNG DUNG DỊCH ĐẬM ĐẶC VÀ
BỘT ĐÔNG KHÔ – KHẢO SÁT ĐỘ ỔN ĐỊNH
1.5. NGHIÊN CỨU TIỀN LÂM SÀNG
1.6. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.2. NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Chương 3. KẾT QUẢ
3.1 XÂY DƯNG CÔNG THỨC VA QUY TRINH ĐIỀU CHẾ THUỐC
TIÊM CHỨA PTX VỚI HAI DẠNG BAO CHẾ DUNG DỊCH ĐẬM ĐẶC
VÀ BỘT ĐÔNG KHÔ PHA TIÊM TRUYỀN
3.2. XÂY DƯNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VA ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN
ĐỊNH CỦA HAI CHẾ PHẨM NGHIÊN CỨU
3.3. NGHIÊN CỨU THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HOC VA ĐÁNH GIÁ
PHÂN BỐ SINH HOC TRONG MỘT SỐ MÔ ĐỘNG VẬT THỬ NGHIỆM
CỦA HAI CHẾ PHẨM BAO CHẾ CHỨA PTX SO VỚI CHẾ PHẨM ĐỐI
CHỨNG
Chương 4. BAN LUẬN
4.1. BÀO CHẾ THUỐC TIÊM CHỨA PTX DẠNG DUNG DỊCH ĐẬM
ĐẶC VÀ BỘT ĐÔNG KHÔ
4.2. TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VA ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA CHẾ PHẨM
PHA TIÊM CHỨA PTX
4.3. NGHIÊN CỨU THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HOC VA ĐÁNH GIÁ
PHÂN BỐ SINH HOC TRONG MỘT SỐ MÔ CỦA HAI DẠNG BÀO CHẾ
SO VỚI THUỐC ĐỐI CHỨNG
ĐIỂM MỚI CỦA ĐỀ TÀI
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 119
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤ