Yếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em
Luận án tiến sĩ y học Yếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em.Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (XHGTCMD) do sự xuất hiện của kháng thể kháng tiểu cầu, làm tăng phá hủy tiểu cầu ngoại biên và ức chế mẫu tiểu cầu ở tủy xương. XHGTCMD ở trẻ em được chẩn đoán bởi tình trạng giảm tiểu cầu < 100 x 103/pL đơn độc1 và lâm sàng không gợi ý nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu.1,2 XHGTCMD là một trong những bệnh lý huyết học thường gặp nhất ở trẻ em, đa số hồi phục trong vòng 12 tháng; khoảng 20% sẽ diễn tiến mãn tính1,3, được định nghĩa là tình trạng XHGTCMD kéo dài trên 12 tháng kể từ khi chẩn đoán lần đầu.1,4,5 Trẻ XHGTCMD mãn tính có tiểu cầu giảm kéo dài, dễ xuất huyết, có thể xuất huyết trầm trọng dẫn đến tử vong nhanh chóng nếu không được chẩn đoán và xử trí kịp thời.1
Việc thực hiện các xét nghiệm để tìm các nguyên nhân thứ phát rất cần thiết ở trẻ XHGTCMD mãn tính, đặc biệt các nguyên nhân thứ phát như nhiễm trùng, tự miễn, suy giảm miễn dịch, bệnh lý ác tính.1 Điều này giúp loại trừ những nguyên nhân gây ra giảm tiểu cầu kéo dài không đáp ứng điều trị. Chiến lược điều trị XHGTCMD mãn tính cần phải được cân nhắc giữa việc giữ số lượng tiểu cầu ở mức an toàn giúp giảm nguy cơ xuất huyết nặng và không có quá nhiều tác dụng phụ của thuốc điều trị.6 XHGTCMD mãn tính, trẻ không đáp ứng khi sử dụng thuốc bước 1 (IVIg, corticosteroids, anti-D) cần xem xét chọn lựa thuốc bước 2 (Thrombopoietin receptor agonist TPO-RAs, rituximab, cắt lách) để cải thiện tiểu cầu.1
Nếu tiên đoán được bệnh diễn tiến mãn tính sớm ở giai đoạn mới chẩn đoán, không đợi đến thời điểm 12 tháng sau mới xác định mãn tính, các xét nghiệm tìm nguyên nhân thứ phát kể cả các xét nghiệm xâm lấn (như sinh thiết tủy xương) sẽ được thực hiện sớm hơn để loại trừ các nguyên nhân gây giảm tiểu cầu ở trẻ em. Bên cạnh đó, việc tiên đoán mãn tính sớm giúp bác sĩ và thân nhân chủ động hơn trong chọn lựa sớm kế hoạch điều trị phù hợp. Điều này giúp cải thiện số lượng tiểu cầu, giảm thiểu nguy cơ xuất huyết, giảm các tác dụng phụ do dùng thuốc khi tiểu cầu giảm kéo dài.7 Việc đánh giá nguy cơ diễn tiến mãn tính là vấn đề quan trọng trong điều trị ở trẻ XHGTCMD, do đó, đã có nhiều nghiên cứu lập ra các thang điểm để tiên đoán khả năng diễn tiến mãn tính của bệnh XHGTCMD, như thang điểm của Sun Ying năm 20208, thang điểm của Taylor OK năm 2021.7 Trong các thang điểm tiên đoán mãn tính, có các yếu tố trẻ lớn > 8 tuổi, không tiền căn nhiễm siêu vi hoặc nhiễm trùng trong vòng 1 – 4 tuần tước khi khởi phát XHGTCMD, sự khởi đầu âm thầm của triệu chứng, không giảm tiểu cầu nặng lúc mới chẩn đoán, tiểu cầu tăng chậm, hiện diện kháng thể kháng nhân, nhiễm CMV.3,9 Ngoài ra khi khảo sát về gen IFA17, Despotovic JM cũng thấy có mối liên quan với XHGTCMD mãn tính.10
Tại Việt Nam, XHGTCMD chiếm tỉ lệ 12,8% và đứng đầu trong các bệnh rối loạn đông cầm máu11, XHGTCMD mãn tính chiếm tỉ lệ 18,2% trong XHGTCMD.12 XHGTCMD mãn tính với tần suất cao, nguyên nhân phức tạp, xuất huyết và nhập viện nhiều lần, điều trị kéo dài, nhiều tác dụng phụ ảnh hưởng chất lượng cuộc sống của bệnh nhân 6,13. Do đó, việc tiên đoán diễn tiến mãn tính ngay thời điểm XHGTCMD mới chẩn đoán là cơ sở giúp ích cho quyết định thực hiện nhiều xét nghiệm loại trừ nguyên nhân thứ phát, chọn lựa điều trị tích cực sớm, tiên lượng sớm thời gian điều trị của trẻ, khả năng hồi phục của tiểu cầu, nguy cơ xuất huyết và là cơ sở tin cậy để cung cấp thông tin cho thân nhân bệnh nhân, giúp thầy thuốc và thân nhân bệnh nhân chủ động chọn lựa kế hoạch điều trị phù hợp.3,7,14 Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Yếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em”.
Câu hỏi nghiên cứu: Yếu tố nào giúp tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 1?
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị và đặc điểm gen IFNA17 của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.
2. Xác định các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính
3. Xác định yếu tố tiên đoán và thang điểm tiên đoán diễn tiến mãn tính của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN i
MỤC LỤC ii
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT iv
DANH MỤC CÁC BẢNG v
DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỒ ix
MỞ ĐẦU 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4
1.1. Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 4
1.2. Các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 17
1.3. Yếu tố tiên đoán và thang điểm tiên đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch
mãn tính 29
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40
2.1. Thiết kế nghiên cứu 40
2.2. Đối tượng nghiên cứu 40
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 41
2.4. Cỡ mẫu 41
2.5. Xác định biến số 38
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu 51
2.7. Quy trình nghiên cứu 52
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu 55
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu 63
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 64
3.1. Đặc điểm chung của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 66
3.2. Các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 75
3.3. Yếu tố tiên đoán và thang điểm tiên đoán giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính …81
Chương 4. BÀN LUẬN 110
4.1. Đặc điểm chung của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 110
4.2. Các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 126
4.3. Yếu tố tiên đoán và thang điểm tiên đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch
mãn tính 145
ĐIỂM MẠNH VÀ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 152
KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ 154
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
STT Tên bảng Trang
Bảng 1. 1. Phân độ nặng xuất huyết theo Buchanan-Adix cải tiến 2017 11
Bảng 1. 2. Phân độ xuất huyết theo Báo cáo đồng thuận quốc tế 2019 13
Bảng 1. 3. Phác đồ điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mới chẩn đoán tại Bệnh
viện Nhi Đồng 1 14
Bảng 1. 4. Phân loại đáp ứng điều trị của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 15
Bảng 1. 5. Các đột biến gen có liên quan đến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 28
Bảng 1. 6. Yếu tố tiên đoán diễn tiến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 34
Bảng 2. 1. Tính cỡ mẫu 42
Bảng 2. 2. Định nghĩa các biến số 45
Bảng 3. 1. Đặc điểm tỉ lệ xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 66
Bảng 3. 2. Đặc điểm dịch tễ học xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 67
Bảng 3. 3. Đặc điểm tiền căn xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 69
Bảng 3. 4. Đặc điểm lâm sàng xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 69
Bảng 3. 5. Đặc điểm công thức máu trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch . 70
Bảng 3. 6. Đặc điểm xét nghiệm miễn dịch trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 71
Bảng 3. 7. Đặc điểm xét nghiệm nhiễm trùng trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 72
Bảng 3. 8. Đặc điểm điều trị trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 72
Bảng 3. 9. Đặc điểm xét nghiệm gen IFNA17 trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 73
Bảng 3. 10. Phân bố kiểu gen và alen của IFNA17 rs9298814 ở xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 73Bảng 3. 11. So sánh đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị, xétnghiệm gen của 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và không
mãn tính 75
Bảng 3. 12. Phân bố kiểu gen và alen của IFNA17 rs9298814 ở nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn và không mãn 79
Bảng 3. 13. Đặc điểm lâm sàng XHGTCMD với kiểu gen IFNA17 rs9298814 ở nhóm XHGTCMD mãn tính 80
Bảng 3. 14. Đặc điểm lâm sàng XHGTCMD với kiểu gen IFNA17 rs9298814 ở nhóm XHGTCMD không mãn tính 80
Bảng 3. 15. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 82
Bảng 3. 16. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 83
Bảng 3. 17. Giá trị tham chiếu của từng yếu tố nguy cơ Wij 85
Bảng 3. 18. Phân tích hồi qui đa biến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) 86
Bảng 3. 19. Thành lập điểm trọng số mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) 88
Bảng 3. 20. Bảng điểm rút gọn để ứng dụng đối với mô hình 1 (không có xét
nghiệm gen) 89
Bảng 3. 21. Ước lượng nguy cơ mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) 90
Bảng 3. 22. Thang điểm ước lượng nguy cơ mãn tính mô hình 1 (không có xét
nghiệm gen) 91
Bảng 3. 23. Phân tích hồi qui đa biến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 92
Bảng 3. 24. Thành lập điểm trọng số mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 93
Bảng 3. 25. Bảng điểm rút gọn đối với mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 94
Bảng 3. 26. Ước lượng nguy cơ mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 95
Bảng 3. 27. Thang điểm ước lượng nguy cơ 96
Bảng 3. 28. Diện tích dưới đường cong mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) . 97
Bảng 3. 29. Điểm cắt, độ nhạy và độ đặc hiệu mô hình 1 (không có xét nghiệm
gen) 98
Bảng 3. 30 Diện tích dưới đường cong mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 99
Bảng 3. 31. Điểm cắt, độ nhạy và độ đặc hiệu mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 100
Bảng 3. 32. Kiểm định so sánh diện tích dưới đường cong của hai mô hình 1
(không có xét nghiệm gen) và mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 102
Bảng 3. 33. Các tham số ước lượng p 104
Bảng 3. 34. Giá trị tiên đoán của dữ liệu thử nghiệm 104
Bảng 3. 35 Đánh giá mức độ phù hợp của mô hình với dữ liệu thử nghiệm 105
Bảng 3. 36. Các tham số ước lượng p 107
Bảng 3. 37. Giá trị tiên đoán của dữ liệu thử nghiệm 108
Bảng 3. 38. Đánh giá mức độ phù hợp của mô hình với dữ liệu thử nghiệm…. 108
Bảng 4. 1. So sánh đặc điểm tuổi > 8 giữa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục 128
Bảng 4. 2. So sánh đặc điểm tuổi > 11 giữa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục 128
Bảng 4. 3. So sánh giới, tuổi ở 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và không mãn tính 129
Bảng 4. 4. Tương quan giữa các đặc điểm tuổi, thời gian khởi phát, bạch cầu
Lympho với xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn 129
Bảng 4. 5. So sánh đặc điểm thời gian khởi phát xuất huyết giữa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục 130Bảng 4. 6. So sánh đặc điểm tiểu cầu > 10 x 103/pL giữa 2 nhóm xuất huyết giảm
tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục 135
Bảng 4. 7. So sánh đặc điểm tiểu cầu > 20 x 103/pL 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục 136
Bảng 4. 8. So sánh đặc điểm kháng thể kháng nhân dương tính giữa 2 nhóm xuất
huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục 137
Bảng 4. 9. So sánh đặc điểm kháng thể kháng tiểu cầu và tiểu cầu ở 2 nhóm xuất
huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và không mãn tính 137
Bảng 4. 10. So sánh đặc điểm giới tính giữa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu
miễn dịch mãn tính và hồi phục 141
Bảng 4. 11. So sánh đặc điểm nhiễm Cytomegalovirus ở 2 nhóm xuất huyết giảm
tiểu cầu miễn dịch mãn tính và không mãn tính 142
Bảng 4. 12. So sánh đặc điểm không nhiễm siêu vi/chủng ngừa 2 nhóm xuất
huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục 143
Bảng 4. 13. Phân tích đa biến các yếu tố tiên đoán diễn tiến xuất huyết giảm tiểu
cầu miễn dịch 147
Bảng 4. 14. Hai thang điểm tiên đoán diễn tiến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở các thời điểm 3, 6, 12 tháng 148
Bảng 4. 15. Diện tích dưới đường cong trong tiên đoán xuất huyết giảm tiểu cầu
miễn dịch mãn tính 150
DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỒ
STT Tên hình, biểu đồ, sơ đồ Trang
Hình 1. 1. Cơ chế của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 6
Hình 1. 2. Cơ chế về sự mất cân bằng điều hòa miễn dịch 8
Hình 1. 3. Bảng đồ gen của tổ hợp gen IFN nhóm I ở người 25
Hình 1. 4. Sơ đồ vị trí của gen IFNA17 trên nhiễm sắc thể số 9 25
Hình 1. 5. Đường cong ROC trong tiên đoán XHGTCMD mãn tính 37
Hình 1. 6. Mô hình đa yếu tố tiên đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn
tính 39
Sơ đồ 2. 1. Sơ đồ tiến trình nghiên cứu 54
Hình 2. 2 Đánh giá mô hình tiên đoán 60
Sơ đồ 3. 1. Sơ đồ bệnh nhân nghiên cứu 65
Biểu đồ 3. 2. Đặc điểm tỉ lệ xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 66
Biểu đồ 3. 3. Đặc điểm phân bố tuổi trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch. 68
Biểu đồ 3. 4. Biểu đồ xu hướng diễn tiến tiểu cầu 74
Hình 3. 5. Diện tích dưới đường cong ROC mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) 97
Hình 3. 6. Đường cong ROC mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 99
Hình 3. 7. Đường cong ROC so sánh 2 mô hình 1 không xét nghiệm và mô hình
2 có xét nghiệm gen 101
Nguồn: https://luanvanyhoc.com