Ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và MDR1 C3435T trên kết quả điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng có nhiễm Helicobacter pylori ở trẻ em

Luận án tiến sĩ y học Ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và MDR1 C3435T trên kết quả điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng có nhiễm Helicobacter pylori ở trẻ em. Nhiễm Helicobacter pylori ở trẻ em có liên quan với các bệnh đường tiêu hóa trên như viêm dạ dày mạn tính, loét dạ dày, loét tá tràng, u tế bào lympho niêm mạc dạ dày và ung thư dạ dày1,2. Điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori ở trẻ em có nhiều điểm khác biệt so với người lớn. Theo khuyến cáo gần đây nhất của Hiệp hội Tiêu hóa, Gan và Dinh dưỡng Nhi Châu Âu-Bắc Mỹ và Nhật Bản, phác đồ đầu tay điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori ở trẻ em là sử dụng phối hợp thuốc ức chế bơm proton và hai loại thuốc kháng sinh nhạy cảm, có thể kết hợp thêm Bismuth1,3. Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy phác đồ điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori dựa theo sự nhạy cảm kháng sinh ở trẻ em đạt hiệu quả cao4,5. Tuy nhiên, theo một số nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy phác đồ này đạt hiệu quả tiệt trừ không như mong đợi, tỷ lệ tiệt trừ thành công dao động từ 44,7 – 61%6,7,8. Bên cạnh tính đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Helicobacter pylori, có nhiều yếu tố khác ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị tiệt trừ chẳng hạn như sự tuân thủ điều trị của người bệnh, hiệu quả của thuốc ức chế tiết axit dạ dày9.

Thuốc ức chế bơm proton đóng vai trò chìa khóa trong phác đồ điều trị tiệt trừ, giúp nâng pH trong dạ dày, làm tăng tính ổn định và khả dụng sinh học của kháng sinh trong dạ dày và làm tăng sự nhạy cảm của vi khuẩn đối với kháng sinh10. Thuốc được hấp thu qua đường uống và được chuyển hóa ở gan chủ yếu bởi enzym CYP2C19. Sự hấp thu của thuốc qua đường uống chịu ảnh hưởng bởi một protein vận chuyển phụ thuộc ATP là P-glycoprotein. P-glycoprotein được mã hóa bởi gen MDR1.
Gen MDR1 có tính đa hình cao và điểm đa hình tại vị trí 3435 đã được đánh giá có liên quan với mức hoạt động của P- glycoprotein. Do đó, nồng độ thuốc ức chế bơm proton trong huyết tương có thể khác nhau giữa các nhóm kiểu gen MDR1 C3435T và có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori11.
Gen CYP2C19 mã hóa enzym S-mephenytoin 4’-hydroxylase chuyển hóa thuốc ức chế bơm proton là gen đa hình. Hiệu quả ức chế axit dạ dày của thuốc ức
2
chế bơm proton phụ thuộc vào sự đa hình của gen CYP2C19 và có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của phác đồ tiệt trừ Helicobacter pylori. Một số nghiên cứu trước đây nhận thấy rằng tỷ lệ tiệt trừ Helicobacter pylori thành công ở những bệnh nhân mang kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa chậm hoặc chuyển hóa trung gian cao hơn so với bệnh nhân mang kiểu hình chuyển hóa nhanh12,13. Mối liên quan giữa kiểu gen CYP2C19 và hiệu quả điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori thay đổi tùy theo loại thuốc ức chế bơm proton, chủng tộc và đa hình gen CYP2C19 là một trong những yếu tố ảnh hưởng đến sự thành công hay thất bại của điều trị tiệt trừ. Hiện nay, trên thế giới có khá nhiều nghiên cứu về hai gen này nhưng ở Việt Nam các nghiên cứu còn hạn chế, đặc biệt là ở trẻ em.
Thành phố Cần Thơ là thành phố trung tâm của vùng Đồng bằng Sông Cửu Long. Một nghiên cứu tại bệnh viện Nhi đồng Thành phố Cần Thơ cho thấy điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori theo phác đồ kinh nghiệm đạt hiệu quả thấp (51,8%)14. Theo y văn, thất bại điều trị làm gia tăng tình trạng đề kháng kháng sinh, tăng chi phí điều trị cũng như tăng nguy cơ ung thư dạ dày. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và MDR1 C3435T trên kết quả điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng có nhiễm Helicobacter pylori ở trẻ em” với mong muốn đánh giá hiệu quả điều trị tiệt trừ dựa theo sự nhạy cảm kháng sinh và xác định ảnh hưởng của yếu tố gen ký chủ: CYP2C19 và MDR1 C3435T đến hiệu quả điều trị nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori ở trẻ em.
Câu hỏi nghiên cứu: Hiệu quả tiệt trừ Helicobacter pylori của phác đồ dựa theo sự nhạy cảm kháng sinh ở trẻ em Việt Nam như thế nào? Đa hình gen CYP2C19 và MDR1 C3435T có ảnh hưởng trên kết quả điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori ở trẻ em không?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu trên bệnh nhi viêm, loét dạ dày-tá tràng có nhiễm Helicobacter pylori, chúng tôi mong muốn đạt được những mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhi viêm, loét dạ
dày-tá tràng có nhiễm Helicobacter pylori.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori dựa theo sự nhạy cảm
kháng sinh ở bệnh nhi viêm, loét dạ dày-tá tràng.
3. Xác định sự phân bố alen, kiểu gen và mối liên quan giữa đa hình gen CYP2C19
và MDR1 C3435T với kết quả điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori ở bệnh nhi
viêm, loét dạ dày-tá tràng

 MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ………………………………………………………………..i DANH MỤC CÁC BẢNG……………………………………………………………………………..iv DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ………………………………………………………….. vii DANH MỤC CÁC HÌNH…………………………………………………………………………….

vii ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………………………………….

1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN…………………………………………………………………………..

.4 1.1. Bệnh viêm, loét dạ dày-tá tràng ở trẻ em …………………………………………………….

4 1.2. Vi khuẩn Helicobacter pylori…………………………………………………………………..1

2 1.3. Gen CYP2C19 và MDR1 C3435T…………………………………………………………….27

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………………42

2.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………………………..42

2.2. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………………..42

2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu…………………………………………………………….43

2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu…………………………………………………………………………..44

2.5. Xác định các biến số ………………………………………………………………………………45

2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ……………………………………49

2.7. Quy trình nghiên cứu ……………………………………………………………………………..59

2.8. Đạo đức trong nghiên cứu……………………………………………………………………….62

2.9. Phân tích và xử lý số liệu ………………………………………………………………………..62

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ……………………………………………………………………………….64

3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhi viêm, loét DD-TT có nhiễm Helicobacter pylori (n=237) ………………………………………………………………………….66

3.2. Kết quả điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori của phác đồ dựa theo sự nhạy cảm kháng sinh ở bệnh nhi viêm, loét DD-TT (n=207) ……………………………………………75

3.3. Phân bố alen, kiểu gen và mối liên quan giữa đa hình gen CYP2C19 và MDR1 C3435T với kết quả điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori (n=207) ……………………….83
iii
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN…………………………………………………………………………..100

4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhi viêm, loét dạ dày-tá tràng có nhiễm Helicobacter pylori …………………………………………………………………………..100

4.2. Kết quả điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori bằng phác đồ dựa theo sự nhạy cảm kháng sinh ở bệnh nhi viêm, loét DD-TT ………………………………………………………110

4.3. Phân tích đa hình gen CYP2C19, MDR1 C3435T và mối liên quan giữa chúng với kết quả điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori ………………………………………………120
4.4. Tính mới của nghiên cứu……………………………………………………..133
4.5. Hạn chế của đề tài ……………………………………………………………133
KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………………….135
KIẾN NGHỊ ………………………………………………………………………………………………137
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤ