Bài thuốc Bổ dương hoàn ngũ điều trị đái tháo đường týp 2 có biến chứng thận trong thực nghiệm và trên lâm sàng

Luận văn Nghiên cứu tác dụng của bài thuốc Bổ dương hoàn ngũ điều trị đái tháo đường týp 2 có biến chứng thận trong thực nghiệm và trên lâm sàng. Đái tháo đƣờng (ĐTĐ) là một bệnh khá phổ biến trong các bệnh nội tiết và là một trong những vấn đề hàng đầu về sức khỏe của thế giới hiện nay.

Tháng 9 năm 2011 tại hội nghị các nhà nghiên cứu ĐTĐ châu Âu (EASD) tổchức tại Lisbon, Liên đoàn ĐTĐ thế giới (IDF) đã thông báo thế giới hiện có 366 triệu ngƣời mắc bệnh ĐTĐ và đến năm 2030 có thể lên tới 552 triệu ngƣời, vƣợt xa con số dự báo của IDF năm 2003 là 333 triệu ngƣời vào năm 2015[1]; ở Việt Nam, theo Bộ Y tế, tỷ lệ ĐTĐ týp 2 ở thành thị từ năm 1990 – 2000 tăng từ 2% lên 4% và hiện nay là 5,7%, tăng đến 211% trong 10 năm với gần 5 triệu ngƣời mắc và cứ 10 ca thì có 6 ca đƣợc chẩn đoán đã có biến chứng [2].
Biến chứng mạn tính của ĐTĐ gồm chủ yếu biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ, là nguyên nhân chủ yếu gây tàn phế và tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2. Biến chứng mạch máu lớn gồm biến chứng trên mạch máu não, mạch vành và mạch ngoại biên. Biến chứng mạch máu nhỏ gồm biến chứng mắt, biến chứng thận và biến chứng thần kinh. Cơ chế chung của các biến chứng này là do các rối loạn chuyển hóa kéo dài của glucose và lipid gây tình trạng ngộ độc glucose, ngộ độc lipid, rối loạn hoạt động hệ reninangiotensin, tăng sinh các gốc tự do, kích hoạt các quá trình viêm… làm thay đổi chức năng nội mạc mạch máu, rối loạn quá trình đông máu, tăng sự xơ hóa, gây chết tế bào theo chƣơng trình [3], [4].
Nghiên cứu tác dụng của bài thuốc Bổ dương hoàn ngũ điều trị đái tháo đường týp 2 có biến chứng thận trong thực nghiệm và trên lâm sàng.Sử dụng YHCT trong điều trị ĐTĐ týp 2 đã có nhiều kết quả trong giai đoạn sớm nhƣng sử dụng YHCT trong điều trị bệnh giai đoạn có các biến chứng còn ít đƣợc nghiên cứu, đặc biệt là các nghiên cứu trên biến chứng mạch máu nhỏ [5]. Với các quan niệm mới bệnh ĐTĐ týp 2 có liên quan chặt với các yếu tố viêm, thì việc ứng dụng thuốc YHCT trong điều trị ĐTĐ týp 2 có thêm hƣớng đi mới [6]. Ngoài lý thuyết kinh điển về vai trò của âm hƣ trong bệnh ĐTĐ, thì hiện nay nhiều thầy thuốc YHCT cũng nhất trí nhận thức mới về vai trò của khí hƣ và huyết ứ trong các biến chứng ĐTĐ [5]. Rất nhiều nghiên cứu dƣợc lý đã cho thấy nhiều vị thuốc bổ khí, hoạt huyết của YHCT
Nhƣ vậy ngoài tác dụng hạ glucose máu, hạ lipid máu đã biết, các tác dụng chống viêm, điều hòa quá trình đông máu, điều hòa miễn dịch của thuốc YHCT đã đem lại hy vọng trong hỗ trợ điều trị ĐTĐ týp 2 giai đoạn có các biến chứng mạch máu. Nghiên cứu tác dụng của bài thuốc Bổ dương hoàn ngũ điều trị đái tháo đường týp 2 có biến chứng thận trong thực nghiệm và trên lâm sàng.Bài Bổ dương hoàn ngũ thang do Vƣơng Thanh Nhậm (Trung Quốc) xây dựng từ năm 1830, có các đặc tính bổ khí và hoạt huyết thông lạc, là bài thuốc nổi tiếng, đã đƣợc nhiều thế hệ thầy thuốc YHCT sửdụng [8]. Các thực nghiệm gần đây trên động vật cũng nhƣ thử nghiệm lâm sàng trên ngƣời cho thấy bài thuốc này có tác dụng ổn định glucose máu, chống viêm, chống các gốc tự do… và đã đƣợc nhiều bệnh viện của Trung Quốc ứng dụng trong điều trị các bệnh nhƣ tai biến mạch máu não, thiếu máu cơ tim, ĐTĐ týp 2, suy tim mạn tính [7].Căn cứ trên các nhận thức mới về ĐTĐ của cả YHHĐ và YHCT, chúng tôi nhận thấy sử dụng thuốc Bổ khí và Hoạt huyết để điều trị ĐTĐ và các biến chứng là một hƣớng nghiên cứu đáng chú ý. Vì vậy chúng tôi đã đặt vấn đề
nghiên cứu đề tài : “Nghiên cứu tác dụng của bài thuốc Bổ dương hoàn ngũ điều trị đái tháo đường týp 2 có biến chứng thận trong thực nghiệm và trên lâm sàng” với các mục tiêu:
1. Đánh giá tác dụng của bài thuốc BDHN trên chuột cống trắng ĐTĐ týp 2 có biến chứng thận.
2. Nhận xét tác dụng của bài thuốc BDHN trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có biến chứng thận
CÁC TÀI LIỆU KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ
1. Quan Thế Dân, Nguyễn Duy Thuần, Nguyễn Nhƣợc Kim (2013). Tác dụng của bài thuốc bổ dƣơng hoàn ngũ thang trên mô hình thực nghiệm chuột đái tháo đƣờng týp 2. Y học thực hành. 895, 8-11.
2. Quan Thế Dân, Nguyễn Duy Thuần, Nguyễn Nhƣợc Kim (2013). Xây dựng mô hình thực nghiệm đái tháo đƣờng týp 2 có biến chứng thận trên chuột cống trắng. Y học thực hành. 899, 118-122.
3. Quan Thế Dân, Nguyễn Nhƣợc Kim, Hoàng Kim Ƣớc (2014). Tác dụng của bài thuốc Bổ dƣơng hoàn ngũ trên giai đoạn sớm của bệnh thận đái tháo đƣờng typ 2. Y học thực hành. 940, 11-15.
MỤC LỤC

Nghiên cứu tác dụng của bài thuốc Bổ dương hoàn ngũ điều trị đái tháo đường týp 2 có biến chứng thận trong thực nghiệm và trên lâm sàng
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 3
1.1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 ……………………………………………… 3
1.1.1. Định nghĩa và phân loại đái tháo đƣờng …………………………………… 3
1.1.2. Các biến chứng mạn tính của ĐTĐ týp 2 …………………………………. 3
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh các biến chứng của ĐTĐ ……………………………… 5
1.1.4. Điều trị ĐTĐ týp 2 ………………………………………………………………… 9
1.2. BIẾN CHỨNG THẬN CỦA ĐTĐ TÝP 2 ……………………………………. 12
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh của biến chứng thận …………………………………… 12
1.2.2. Hậu quả của tổn thƣơng thận ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 ………………… 14
1.2.3. Lâm sàng bệnh thận ĐTĐ …………………………………………………….. 15
1.2.4. Điều trị bệnh thận ĐTĐ ……………………………………………………….. 16
1.3. QUAN NIỆM CỦA YHCT VỀ ĐTĐ …………………………………………. 19
1.3.1. Định danh bệnh đái tháo đƣờng trong YHCT …………………………. 19
1.3.2. Quan niệm về chứng Tiêu khát trong YHCT ………………………….. 20
1.3.3. Điều trị ĐTĐ bằng YHCT ……………………………………………………. 25
1.4. CÁC NGHIÊN C ỨU V Ề BÀI THU Ố C B Ổ DƢƠNG HOÀN NGŨ THANG . 28
1.4.1. Bài thuốc Bổ dƣơng hoàn ngũ thang ……………………………………… 28
1.4.2. Các nghiên cứu về bài thuốc Bổ dƣơng hoàn ngũ thang …………… 30
1.4.3. Lý do chọn bài thuốc Bổ dƣơng hoàn ngũ để nghiên cứu …………. 31
1.5. MÔ HÌNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 TRÊN ĐỘNG VẬT ………… 32
1.5.1. Gây ĐTĐ týp 2 trên động vật bằng chế độ dinh dƣỡng kết hợp với
hóa chất …………………………………………………………………………….. 32
1.5.2. Gây ĐTĐ týp 2 trên động vật bằng phƣơng pháp di truyền ………. 34
1.5.3. Gây biến chứng thận ĐTĐ trên động vật ……………………………….. 34
CHƢƠNG 2: CH Ấ T LI Ệ U, Đ Ố I TƢ Ợ NG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN C Ứ U … 36
2.1. CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU ……………………………………………………… 36
2.1.1. Bài thuốc nghiên cứu BDHN ………………………………………………… 36
2.1.2. Phƣơng tiện và trang thiết bị nghiên cứu ………………………………… 36
2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ………………………………………….. 37
2.2. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU …………………………………………………….. 37
2.2.1. Động vật thực nghiệm …………………………………………………………. 37
2.2.2. Bệnh nhân nghiên cứu …………………………………………………………. 38
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………………………………………….. 41
2.3.1. Thực nghiệm đánh giá tác dụng của BDHN trên chuột cống trắng …. 41
2.3.2. Thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ……………………………………. 48
2.4. ĐẠO DỨC NGHIÊN CỨU ………………………………………………………… 55
2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU ………………………………………………. 55
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 57
3.1. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG BDHN TRÊN
MÔ HÌNH ĐTĐ TÝP 2 ……………………………………………………………. 57
3.1.1. Tình trạng chuột sau 150 ngày nuôi giàu chất béo …………………… 57
3.1.2. Kết quả của nghiệm pháp dung nạp glucose trên chuột nuôi thƣờng
và chuột nuôi giàu chất béo 150 ngày. ………………………………….. 58
3.1.3. Liều STZ gây ĐTĐ trên chuột nuôi giàu chất béo …………………… 59
3.1.4. Tác dụng của BDHN trên glucose máu chuột bình thƣờng ………. 61
3.1.5. Ảnh hƣởng của BDHN lên nghiệm pháp dung nạp glucose trên
chuột nuôi giàu chất béo 150 ngày ……………………………………….. 61
3.1.6. Tác dụng hạ glucose máu của BDHN trên chuột ĐTĐ …………….. 62
3.1.7. Tác dụng của BDHN sau 90 ngày sử dụng trên chuột ĐTĐ ……… 63
3.1.8. Kết quả giải phẫu bệnh gan thận chuột sau 90 ngày điều trị ……… 70
3.2. TÁC DỤNG CỦA BDHN TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG
TÝP 2 CÓ BIẾN CHỨNG THẬN. ……………………………………………. 76
3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu …………………………………………… 76
3.2.2. Kết quả điều trị …………………………………………………………………… 79
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 87
4.1. VỀ MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM ĐTĐ TÝP 2 ……………………………… 87
4.1.1. Chọn lựa mô hình ……………………………………………………………….. 87
4.1.2. Một số cải tiến mô hình in vivo gây ĐTĐ týp 2 trên chuột cống
trắng bằng chế độ ăn giàu chất béo và streptozocin ………………… 88
4.1.3. Biến chứng thận trên chuột ĐTĐ týp 2 ………………………………….. 90
4.2. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU …………………………………. 92
4.2.1. Về tuổi và giới ……………………………………………………………………. 92
4.2.2. Tình trạ ng bệ nh ĐTĐ và biế n chứ ng thậ n c ủa b ệnh nhân trƣ ớc điề u tr ị . 92
4.2.3. Sự thay đổi các chỉ số huyết áp, BMI và huyết học …………………. 94
4.2.4. Sự thay đổi các triệu chứng cơ năng ……………………………………… 95
4.3. TÁC DỤNG CỦA BDHN TRÊN GLUCOSE MÁU …………………….. 97
4.3.1. Phần thực nghiệm trên động vật ……………………………………………. 97
4.3.2. Phần lâm sàng …………………………………………………………………… 101
4.4. TÁC D Ụ NG C Ủ A BDHN TRÊN R Ố I LO Ạ N LIPID MÁU DO ĐTĐ TÝP 2 .. 104
4.4.1. Phần thực nghiệm trên động vật ………………………………………….. 104
4.4.2. Phần lâm sàng …………………………………………………………………… 105
4.5. TÁC DỤNG CỦA BDHN TRÊN GAN …………………………………….. 106
4.6. TÁC DỤNG CỦA BDHN TRÊN THẬN …………………………………… 108
4.6.1. Phần thực nghiệm trên động vật ………………………………………….. 108
4.6.2. Phần lâm sàng …………………………………………………………………… 112
4.7. TÁC D Ụ NG C Ủ A BÀI THU Ố C B Ổ DƢƠNG HOÀN NGŨ THEO YHCT Error!
4.7.1. Hành trình kỳ lạ của một bài thuốc quý …….
4.7.2. Cơ chế tác dụng của BDHN trong điều trị chứng tiêu khát …
4.7.3. Giá tr ị c ủ a bài thu ố c B ổ dƣơng hoàn ngũ trong đi ề u tr ị ĐTĐ b ằ ng YHCT
………………………………………………. Error! Bookmark not defined.
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 123
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Tác dụng các vị thuốc bài BDHN theo YHCT …………………….. 28
Bảng 2.1: Thành phần của thức ăn giàu chất béo ……………………………….. 37
Bảng 2.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán albumin niệu …………………………………… 39
Bảng 2.3: Mục tiêu điều trị ĐTĐ ……………………………………………………… 48
Bảng 2.4: Phân loại tăng huyết áp theo JNC VII ở ngƣời > 18 tuổi ………. 49
Bảng 2.5: Đánh giá kết quả BMI theo tiêu chuẩn của IDF 2005 áp dụng
cho ngƣời trƣởng thành khu vực châu Á …………………………….. 50
Bảng 2.6. Khuyến cáo về lựa chọn thuốc hạ glucose máu trên tiến triển của
bệnh thận ĐTĐ ……………………………………………………………….. 54
Bảng 3.1. Thay đổi trọng lƣợng chuột (g) sau 150 ngày nuôi bằng thức ăn
thƣờng và thức ăn giàu chất béo ………………………………………… 57
Bảng 3.2. Thay đổi glucose máu chuột sau 150 ngày nuôi bằng thức ăn
thƣờng và thức ăn giàu chất béo ………………………………………… 57
Bảng 3.3: Kết quả của nghiệm pháp dung nạp glucose trên chuột nuôi
thƣờng và nuôi giàu chất béo 150 ngày ……………………………… 58
B ả ng 3.4: Tác d ụ ng h ạ glucose máu(mmol/l) c ủ a BDHN trên chu ộ t bình thƣ ờ ng .. 61
Bảng 3.5: Tác dụng hạ glucose máu của BDHN trên chuột ĐTĐ ………… 62
Bảng 3.6: Tác dụng trên cân nặng của BDHN sau 90 ngày sử dụng trên
chuột ĐTĐ ……………………………………………………………………… 63
Bảng 3.7: Tác dụng hạ lipid máu của BDHN sau 90 ngày sử dụng trên
chuột ĐTĐ ……………………………………………………………………… 65
Bảng 3.8: Tác dụng của BDHN trên AST, ALT máu sau 90 ngày sử dụng
trên chuột ĐTĐ ……………………………………………………………….. 67
Bảng 3.9: Tác dụng của BDHN trên ure, creatinin máu sau 90 ngày sử
dụng trên chuột ĐTĐ ……………………………………………………….. 67
Bảng 3.10: Tác dụng của BDHN trên glucose niệu và protein niệu sau 90
ngày sử dụng trên chuột ĐTĐ …………………………………………… 68
Bảng 3.11: Phân bố bệnh nhân theo tuổi …………………………………………….. 76
Bảng 3.12: Phân bố bệnh nhân theo giới …………………………………………….. 76
Bảng 3.13: Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh ĐTĐ……………….. 77
Bảng 3.14: Glucose máu lúc đói, HbA1
C của bệnh nhân trƣớc điều trị ….. 77
Bảng 3.15: Mức độ kiểm soát glucose máu trƣớc điều trị …………………….. 78
Bảng 3.16: Mức độ biến chứng thận ĐTĐ trƣớc điều trị……………………….. 78
Bảng 3.17: Thay đổi các triệu chứng cơ năng trƣớc sau điều trị. ……………. 79
Bảng 3.18: Chỉ số huyết áp và BMI trƣớc sau điều trị ………………………….. 80
Bảng 3.19: Thay đổi các chỉ số huyết học trƣớc và sau điều trị. …………….. 80
Bảng 3.20: Glucose máu bình quân của bệnh nhân trƣớc và sau điều trị …. 81
Bảng 3.21: Mức độ kiểm soát glucose máu trƣớc và sau điều trị …………… 81
Bảng 3.22: Lipid máu (mmol/L) của bệnh nhân trƣớc và sau điều trị …….. 82
Bảng 3.23: Mức độ kiểm soát cholesterol máu trƣớc và sau điều trị ……… 82
Bảng 3.24: Mức độ kiểm soát triglycerid máu trƣớc và sau điều trị ………. 83
Bảng 3.25: Mức độ kiểm soát HDL-C máu trƣớc và sau điều trị ………….. 83
Bảng 3.26: Mức độ kiểm soát LDL – C máu trƣớc và sau điều trị ……….. 84
Bảng 3.27: Men gan (UI/L) của bệnh nhân trƣớc và sau điều trị ……………. 84
Bảng 3.28: Ure máu và creatinin máu của bệnh trƣớc và sau điều trị …….. 85
Bảng 3.29: Bình quân mức lọc cầu thận (ml/phút) của bệnh nhân trƣớc và
sau điều trị ……………………………………………………………………… 85
Bảng 3.30: Tình trạng biến chứng thận của bệnh nhân trƣớc và sau điều trị .. 86
Bảng 3.31: Protein niệu (mg/L) của bệnh nhân trƣớc và sau điều trị ………. 86
B ả ng 4.1: Tác d ụ ng c ủ a Hoàng k ỳ trên c hu ộ t ĐTĐ theo nghiên c ứ u c ủ a YuanW . 100
Bảng 4.2: Tác dụng của saponin từ Hoàng kỳ lên độ dày màng đáy tiểu cầu
thận chuột cống ĐTĐ …………………………………………………….. 110
Bảng 4.3: Tác dụng của saponin từ Hoàng kỳ lên nồng độ AGE trong máu
và vỏ thận của chuột cống ĐTĐ ………………………………………. 111
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Test dung nạp glucose trên chuột đực ………………………………. 59
Biểu đồ 3.2: Liều STZ gây ĐTĐ trên chuột đực ………………………………….. 59
Biểu đồ 3.3: Liều STZ gây ĐTĐ trên chuột cái ……………………………………. 60
Biểu đồ 3.4: Ảnh hƣởng của BDHN lên nghiệm pháp dung nạp glucose trên
chuột nuôi giàu chất béo…………………………………………………. 61
Biểu đồ 3.5: Tác dụng của BDHN trên glucose máu sau 90 ngày điều trị .. 64
Biểu đồ 3.6: Tác dụng của BDHN trên cholesterol máu ……………………….. 66
Biểu đồ 3.7: Tác dụng của BDHN trên triglycerid máu ………………………… 66
Biểu đồ 3.8: Tác dụng của BDHN trên ure máu sau 90 ngày sử dụng …….. 68
Biểu đồ 3.9: Tác dụng của BDHN trên protein niệu …………………………….. 69
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Mối liên quan giữa sự đề kháng insulin, các yếu tố viêm và tình
trạng béo phì ……………………………………………………………………….. 7
Hình 1.2: Các cơ chế có kh ả năng gây bi ế n chứ ng ĐTĐ do tăng glucose máu …….. 8
Hình 1.3: Sơ đồ siêu cấu trúc màng lọc cầu thận ………………………………….. 13
Hình 1.4: Bài thuốc Bổ dƣơng hoàn ngũ thang …………………………………….. 29
Hình 1.5: Thành phần hóa học chính của bài thuốc BDHN ……………………. 29
Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu đánh giá tác dụng của BDHN …………………….. 41
Hình 2.2: Thao tác đo glucose máu tại đuôi chuột. ……………………………….. 46
Hình 2.3: Dụng cụ lấy nƣớc tiểu chuột ………………………………………………… 46
Hình 2.4: Sơ đồ nghiên cứu đánh giá tác dụng BDHN trên chuột ĐTĐ …… 47
Hình 2.5: Sơ đồ nghiên cứu tác dụng BDHN trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có
biến chứng thận ………………………………………………………………….. 55
Hình 3.1: Chuột sau tiêm STZ rất khát nƣ ớc, uống nƣớc liên tục và tiểu nhiều 60
Hình 3.2: Hình ảnh vi thể gan chuột nhóm chứng sinh lý ………………………. 70
Hình 3.3: Hình ảnh vi thể gan chuột nhóm ĐTĐ …………………………………. 71
Hình 3.4: Hình ảnh vi thể gan chuột nhóm điều trị BDHN 6g/kg ……………. 71
Hình 3.5: Hình ảnh vi thể gan chuột nhóm điều trị BDHN 12g/kg ………….. 72
Hình 3.6: Hình ảnh vi thể gan chuột nhóm điều trị metformin 150mg/kg … 72
Hình 3.7: Hình ảnh vi thể thận chuột nhóm thƣờng ………………………………. 73
Hình 3.8: Hình ảnh vi thể thận chuột nhóm ĐTĐ …………………………………. 73
Hình 3.9: Hình ảnh vi thể thận chuột nhóm điều trị BDHN 6g/kg. …………. 74
Hình 3.10: Hình ảnh vi thể thận chuột nhóm điều trị BDHN 12g/kg ………… 74
Hình 3.11: Hình ảnh vi thể thận chuột nhóm điều trị metformin 150mg/kg .. 75
Hình 4.1: Tác dụng tăng tiết adiponectin của Hoàng kỳ trên tế bào mỡ …. 101
Hình 4.2: Liên quan giữ a các giai đoạ n bệ nh ĐTĐ với các quá trình b ệ nh lý