CÁC KIỂU HÌNH SUY TIM PHÂN SUẤT TỐNG MÁU BẢO TỒN VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC BIẾN CỐ TIM MẠCH TRÊN BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP CÓ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC CÁC KIỂU HÌNH SUY TIM PHÂN SUẤT TỐNG MÁU BẢO TỒN VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC BIẾN CỐ TIM MẠCH TRÊN BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP CÓ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2.Suy tim là giai đoạn cuối của các bệnh lý tim mạch, với tỷ lệ hiện mắc và tử vong khá cao. Thật vậy, khoảng 64,3 triệu người được chẩn đoán suy tim trên toàn cầu, với tỷ lệ tử vong 5 năm là trên 50%.1,2 Tỷ lệ này gần như không đổi trong 40 năm qua. Do đó, trong những năm gần đây, các quan điểm về tiếp cận điều trị suy tim có nhiều thay đổi, đặc biệt với nhóm suy tim phân suất tống máu bảo tồn.
Trước đây, suy tim phân suất tống máu bảo tồn được xem là thể bệnh nhẹ horn so với suy tim phân suất tống máu giảm. Điều này bắt nguồn từ nghiên cứu Framingham năm 2011, khi tỷ lệ tử vong do tim mạch ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm là 69,9%, nhưng chỉ là 44,5% ở nhóm phân suất tống máu bảo tồn.3 Đến năm 2012, khi xét về tử vong do mọi nguyên nhân, nghiên cứu TIME-CHF cho thấy tỷ lệ này tưong tự giữa hai nhóm phân suất tống máu giảm và bảo tồn, nhưng sự khác biệt ở nhóm suy tim phân suất tống máu bảo tồn là tỷ lệ tử vong do nguyên nhân ngoài tim mạch có khuynh hướng cao hon (33%) so với nhóm phân suất tống máu giảm (16%).4 Thật vậy, các nghiên cứu chứng minh, so với nhóm phân suất tống máu giảm, suy tim phân suất tống máu bảo tồn có nhiều bệnh đi kèm ngoài tim mạch hon.5 Số lượng bệnh đi kèm càng nhiều, tỷ lệ nhập viện càng cao, từ đó làm gia tăng nguy co tử vong do mọi nguyên nhân.6 Do đó, điều trị tối ưu bệnh đi kèm giúp cải thiện tiên lượng bệnh nhân suy tim phân suất tống máu bảo tồn.

Năm 2014, Shah nhận thấy các bệnh đi kèm trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu bảo tồn không sắp xếp một cách ngẫu nhiên mà thường tổ hợp thành các nhóm nhất định, gọi chung là kiểu hình.7 Ở thời điểm ban đầu, tiếp cận theo kiểu hình chủ yếu giúp định hướng điều trị.8 Dần dần, các nghiên cứu chứng minh kiểu hình còn gợi ý tiên lượng và dự đoán đáp ứng với điều trị.9-12 Vì vậy, nhiều nghiên cứu về kiểu hình đã được thực hiện trên các dân số khác nhau. Mỗi dân số có kiểu hình đặc trưng, nhưng cũng có nhiều kiểu hình chung.13,14 Trong đó, kiểu hình liên quan tăng huyết áp, đái tháo đường thường gặp và có tiên lượng nặng, có thể do sự liên quan về co chế bệnh sinh.15-18
Từng được gọi chung là kiểu hình “chuyển hoá”, đến nay các nghiên cứu chứng minh có nhiều kiểu hình với các tiên lượng khác nhau trên bệnh nhân tăng huyết áp và đái tháo đường.9’19’20 Điều này quan trọng trên dân số Châu Á, nơi có tỷ lệ cao tăng huyết áp, đái tháo đường. Trong dân số suy tim phân suất tống máu bảo tồn, tăng huyết áp và đái tháo đường thường gặp hơn ở Châu Á (82,9% và 62,1%) so với Châu Âu (67% và 33%) và Bắc Mỹ (78% và 31%).21 Không chỉ là bệnh đi kèm thường gặp, sự đồng mắc của tăng huyết áp và đái tháo đường còn làm gia tăng biến cố tim mạch trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu bảo tồn. Nghiên cứu sổ bộ suy tim ASIAN-HF cho thấy kiểu hình có tỷ lệ tăng huyết áp, đái tháo đường cao nhất (94,2% và 96,7%) là kiểu hình có tiên lượng nặng nhất với tỷ lệ tử vong hoặc nhập viện vì suy tim trong 12 tháng là 28,5%.20 Nghiên cứu này không bao gồm Việt Nam.
Tại Việt Nam, các dữ liệu về suy tim phân suất tống máu bảo tồn bắt đầu công bố vào năm 2021.22-24 Tỷ lệ suy tim phân suất tống máu bảo tồn trên bệnh nhân tăng huyết áp là 12,5%.23 Tỷ lệ suy tim phân suất tống máu bảo tồn trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có tăng huyết áp là 44,4%.24-26 Cùng năm này, chúng tôi cũng công bố nghiên cứu về kiểu hình suy tim phân suất tống máu bảo tồn tại 7 bệnh viện Việt Nam, xác định 4 kiểu hình.22 Trong đó, ba kiểu hình “cao tuổi, ốm, nhiều bệnh đi kèm”, “sung huyết, hội chứng chuyển hoá” và “nam, hút thuốc lá, hội chứng vành mạn” có tỷ lệ tăng huyết áp (75-95,3%), đái tháo đường (20,5-39,3%) cao hơn so với kiểu hình “trẻ, rung nhĩ, bệnh van tim” (7,3% và 5,7%). Các kiểu hình này có tỷ lệ tử vong nội viện khác nhau, dao động từ 0-9,4%, gợi ý sự khác biệt về tiên lượng giữa các kiểu hình liên quan tăng huyết áp và đái tháo đường. Tuy nhiên, do thiết kế cắt ngang mô tả, nghiên cứu không đánh giá biến cố trung hạn và dài hạn.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu đầu tiên tại Việt Nam trên dân số tăng huyết áp và đái tháo đường típ 2 có suy tim phân suất tống máu bảo tồn nhằm xác định các kiểu hình lâm sàng và mối liên quan giữa kiểu hình với thời gian xuất hiện biến cố tim mạch gộp đầu tiên (tử vong do mọi nguyên nhân hoặc nhập viện vì suy tim) trong 12 tháng.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát
– Xác định mối liên quan giữa các kiểu hình suy tim phân suất tống máu bảo tồn trên bệnh nhân có tăng huyết áp và đái tháo đường típ 2 với thời gian xuất hiện biến cố gộp đầu tiên (tử vong do mọi nguyên nhân hoặc nhập viện vì suy tim) trong 12 tháng.
Mục tiêu chuyên biệt
1.    Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tỷ lệ biến cố tử vong và nhập viện do mọi nguyên nhân trong 12 tháng của bệnh nhân suy tim phân suất tống máu bảo tồn có tăng huyết áp và đái tháo đường típ 2.
2.    Xác định kiểu hình suy tim phân suất tống máu bảo tồn trên bệnh nhân có tăng huyết áp và đái tháo đường típ 2.
3.    Xác định mối liên quan giữa kiểu hình và thời gian xuất hiện biến cố tim mạch gộp đầu tiên (tử vong do mọi nguyên nhân hoặc nhập viện vì suy tim) trong 12 tháng trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu bảo tồn có tăng huyết áp và đái tháo đường típ 2.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN    i
MỤC LỤC    ii
DANH MỤC VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT    v
DANH MỤC BẢNG    xiv
DANH MỤC BIỂU ĐỒ    xvi
DANH MỤC SƠ ĐỒ    xviii
DANH MỤC HÌNH    xix
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU    3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU    4
1.1    Thuật ngữ suy tim phân suất tống máu bảo tồn    4
1.2    Dịch tễ học suy tim PSTM bảo tồn    5
1.3    Các nghiên cứu về điều trị suy tim phân suất tống máu bảo tồn theo cơ chế bệnh
sinh    8
1.4    Tiếp cận tiên lượng và điều trị theo kiểu hình STPSTMBT    16
1.5    Cơ chế bệnh sinh STPSTMBT trong THA, ĐTĐ    21
1.6    Các nghiên cứu trong và ngoài nước    28
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    35
2.1    Thiết kế nghiên cứu    35
2.2    Thời gian và địa điểm nghiên cứu    35
2.3    Đối tượng nghiên cứu    35
2.4    Cỡ mẫu    36
2.5    Phương pháp thu thập số liệu    38
2.6    Định nghĩa biến số sử dụng trong nghiên cứu    41
2.7    Sơ đồ nghiên cứu    55
2.8    Phương pháp phân tích thống kê    57
2.9    Y đức    59
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ    60
3.1    Đặc điểm dân số THA và ĐTĐ típ 2 có STPSTMBT    61
3.2    Các kiểu hình STPSTMBT trên bệnh nhân THA và ĐTĐ típ 2    75
3.3    Mối liên quan giữa kiểu hình và biến cố tim mạch trên bệnh nhân STPSTMBT
có THA và ĐTĐ típ 2    84
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN    96
4.1    Đặc điểm dân số THA và ĐTĐ típ 2 có STPSTMBT    96
4.2    Các kiểu hình STPSTMBT trên bệnh nhân THA và ĐTĐ típ 2    119
4.3    Mối liên hệ giữa kiểu hình và biến cố tim mạch gộp trên bệnh nhân
STPSTMBT có THA và ĐTĐ típ 2    130
KẾT LUẬN    135
KIẾN NGHỊ    137
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1_Phiếu thu thập dữ liệu
PHỤ LỤC 2 Bản thông tin dành cho người tham gia nghiên cứu và chấp thuận tham
gia nghiên cứu
PHỤ LỤC 3 Chấp thuận của Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học
PHỤ LỤC 4 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy tim mạn tính Bộ Y Tế năm 2020
PHỤ LỤC 5 Danh sách bệnh nhân bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM
PHỤ LỤC 6 Danh sách bệnh nhân bệnh viện Nhân Dân Gia Định
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Các nghiên cứu STPSTMBT trong cộng đồng    6
Bảng 1.2 Các nghiên cứu về điều trị theo cơ chế thần kinh thể dịch    9
Bảng 1.3 Các nghiên cứu điều trị theo cơ chế huyết động và sinh học phân tử    13
Bảng 1.4 Tiếp cận điều trị STPSTMBT theo kiểu hình    14
Bảng 1.5 Nghiên cứu về kiểu hình và kết cục tim mạch trong STPSTM bảo    tồn … 17
Bảng 1.6 Kiểu hình và tiên lượng trong STPSTM giảm và bảo tồn    20
Bảng 1.7 Đặc điểm dân số ĐTĐ trong nghiên cứu STPSTMBT    27
Bảng 1.8 Đặc điểm các kiểu hình A-F trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có
nhóm chứng I-PRESERVE    30
Bảng 1.9 Đặc điểm các kiểu hình 1-5 trong nghiên cứu sổ bộ SwedeHF    32
Bảng 2.1 Các nguyên nhân gây tăng NTproBNP thường gặp    49
Bảng 2.2 Các biến số liên quan điều trị    54
Bảng 3.1 Phân bố nam nữ theo các nhóm tuổi    61
Bảng 3.2 Phân bố chỉ số khối cơ thể theo giới và tuổi    62
Bảng 3.3 Số lượng bệnh đi kèm trên dân số STPSTMBT    64
Bảng 3.4 Đặc điểm cận lâm sàng sinh hoá – huyết học    65
Bảng 3.5 Đặc điểm siêu âm tim trên bệnh nhân STPSTMBT    67
Bảng 3.6 Tỷ lệ sử dụng thuốc trên bệnh nhân STPSTMBT    68
Bảng 3.7 Tỷ lệ bệnh nhân đạt kiểm soát huyết áp, HbA1c và LDL-c    70
Bảng 3.8 Số lần nhập viện do mọi nguyên nhân    73
Bảng 3.9 Nguyên nhân của lần nhập viện đầu tiên    74
Bảng 3.10 So sánh đặc điểm dân số giữa 3 kiểu hình    76Bảng 3.11 So sánh đặc điểm cận lâm sàng sinh hoá – miễn dịch giữa 3 kiểu hình. 78
Bảng 3.12 So sánh đặc điểm siêu âm tim giữa 3 kiểu hình    80
Bảng 3.13 So sánh điều trị thuốc giữa 3 kiểu hình    82
Bảng 4.1 Đặc điểm bệnh đi kèm trên dân số STPSTMBT kèm ĐTĐ    101
Bảng 4.2 Điều trị thuốc THA trên dân số STPSTMBT kèm ĐTĐ    108
Bảng 4.3 Điều trị thuốc ĐTĐ trên dân số STPSTMBT kèm ĐTĐ    110
Bảng 4.4 So sánh kiểu hình “tim-thận” với nghiên cứu SwedeHF và CHECK-HF
    124
Bảng 4.5 So sánh kiểu hình “hội chứng vành mạn” với nghiên cứu SwedeHF và
CHECK-HF    125
Bảng 4.6 So sánh kiểu hình “rung nhĩ” với nghiên cứu SwedeHF và CHECK-HF
    126
Bảng 4.7 So sánh kiểu hình “tim-thận” với nghiên cứu ASIAN-HF    128
Bảng 4.8 So sánh kiểu hình “hội chứng vành mạn” với nghiên cứu ASIAN-HF.. 128 
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1 Sự tiến triển của rối loạn chức năng thất trái    23
Biểu đồ 1.2 Mối liên hệ giữa kiểu hình và biến cố trong nghiên cứu I-PRESERVE
    29
Biểu đồ 1.3 Mối liên hệ giữa kiểu hình và biến cố trong nghiên cứu CHARM-
Preserved    31
Biểu đồ 1.4 Mối liên hệ giữa kiểu hình và biến cố tim mạch trên dân số
STPSTMBT trong nghiên cứu SwedeHF    33
Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ bệnh đi kèm trên dân số STPSTMBT    63
Biểu đồ 3.2 Sự phân bố NTproBNP    66
Biểu đồ 3.3 Sự phân bố trị số huyết áp tâm thu    70
Biểu đồ 3.4 Sự    phân bố trị số huyết áp    tâm trương    71
Biểu đồ 3.5 Sự    phân bố trị số LDL-c    71
Biểu đồ 3.6 Sự    phân bố trị số HbA1c    72
Biểu đồ 3.7 Tỷ    lệ kiểm soát ít nhất 1 yếu    tố, 2 yếu tố và 3 yếu tố    72
Biểu đồ 3.8 Đường cong Kaplan Meier biểu diễn biến cố gộp tử vong do mọi
nguyên nhân hoặc nhập viện vì suy tim trong 12 tháng ở 3 nhóm kiểu hình 84 Biểu đồ 3.9 Đường cong Kaplan Meier biểu diễn biến cố gộp tử vong do mọi
nguyên nhân hoặc nhập viện vì suy tim trong 12 tháng ở kiểu hình 1 và 2.. 85 Biểu đồ 3.10 Đường cong Kaplan Meier biểu diễn biến cố gộp tử vong do mọi
nguyên nhân hoặc nhập viện vì suy tim trong 12 tháng ở kiểu hình 1 và 3.. 86 Biểu đồ 3.11 Đường cong Kaplan Meier biểu diễn biến cố gộp tử vong do mọi
nguyên nhân hoặc nhập viện vì suy tim trong 12 tháng ở kiểu hình 2 và 3.. 87
Biểu đồ 3.12 Đường cong Kaplan Meier biểu diễn biến cố tử vong do mọi nguyên
nhân trong 12 tháng ở 3 nhóm kiểu hình    88 Biểu đồ 3.13 Đường cong Kaplan Meier biểu diễn biến cố tử vong do mọi nguyên
nhân trong 12 tháng ở kiểu hình 1 và 2    89
Biểu đồ 3.14 Đường cong Kaplan Meier biểu diễn biến cố tử vong do mọi nguyên
nhân trong 12 tháng ở kiểu hình 1 và 3    90
Biểu đồ 3.15 Đường cong Kaplan Meier biểu diễn biến cố tử vong do mọi nguyên
nhân trong 12 tháng ở kiểu hình 2 và 3    91
Biểu đồ 3.16 Đường cong Kaplan Meier biểu diễn biến cố nhập viện vì suy tim
trong 12 tháng ở 3 nhóm kiểu hình    92
Biểu đồ 3.17 Đường cong Kaplan Meier biểu diễn biến cố nhập viện vì suy tim
trong 12 tháng ở kiểu hình 1 và 2    93
Biểu đồ 3.18 Đường cong Kaplan Meier biểu diễn biến cố nhập viện vì suy tim
trong 12 tháng ở kiểu hình 1 và 3    94
Biểu đồ 3.19 Đường cong Kaplan Meier biểu diễn biến cố nhập viện vì suy tim
trong 12 tháng ở kiểu hình 2 và 3    95