Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm ở trẻ sơ sinh và hiệu quả điều trị dự phòng bằng fluconazole trên trẻ đẻ non
Luận án tiến sĩ y họcĐặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm ở trẻ sơ sinh và hiệu quả điều trị dự phòng bằng fluconazole trên trẻ đẻ non.Nhiễm trùng do nấm là một trong những bệnh lý khá phổ biến trên thế giới, đặc biệt ở Việt Nam với đặc trưng khí hậu nhiệt đới gió mùa là điều kiện sống lý tưởng cho nấm. Nấm tồn tại ở khắp mọi nơi: trong môi trường đất, nước, không khí, trên động thực vật và cả trên cơ thể người. Khi gặp các điều kiện thuận lợi như thời tiết nóng ẩm, sức đề kháng cơ thể giảm… nấm sẽ phát triển và gây bệnh. Bệnh lý do nấm có thể gặp ở cả người lớn, trẻ em và cả trẻ sơ sinh [1], [2], [3], [4].
Nấm lây truyền chủ yếu qua da và niêm mạc. Ở trẻ sơ sinh, bệnh nấm có thể thứ phát do lây truyền mẹ sang con hoặc do nhiễm trùng bệnh viện.
Nhiễm trùng bệnh viện là vấn đề rất thường gặp ở trẻ sơ sinh và đây là nguyên nhân quan trọng hàng đầu làm gia tăng tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian và tăng chi phí điều trị [5]. Đặc biệt, trẻ đẻ non, cân nặng thấp tỷ lệ mắc nhiễm trùng bệnh viện càng cao.
Trẻ sơ sinh non tháng có nhiều nguy cơ mắc nhiễm trùng bệnh viện do nấm như hệ miễn dịch chưa hoàn chỉnh, tăng tính thấm của hàng rào da và niêm mạc, trẻ thường được điều trị kháng sinh phổ rộng kéo dài, đặt catheter nuôi dưỡng tĩnh mạch dài ngày, đo huyết áp động mạch xâm lấn, sử dụng corticosteroids sau sinh và các biện pháp hỗ trợ hô hấp như thở máy, thở NCPAP. Tác nhân gây bệnh chủ yếu là Candida albicans và Candida parapsilosis. Các nhiễm trùng do các loài nấm khác như Aspergillus, Cryptococcus, Kodaemea ohmeri hay Malassezia hiếm gặp hơn. Tuy nhiên nhiễm trùng do nấm thường là diễn biến phức tạp với các biến chứng nặng nề và tỷ lệ tử vong cao [11], [12].
Hiện nay trên thế giới việc tiến hành điều trị dự phòng nhiễm nấm cho trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ đẻ non nằm điều trị nội trú tại bệnh viện bằng các thuốc kháng nấm như fluconazole đã được tiến hành tại nhiều nơi. Nhiều nghiên cứu cho thấy kết quả rõ rệt trong việc làm giảm tỷ lệ nhiễm nấm ở trẻ.
Ở Việt Nam hiện nay chúng tôi chưa thấy nghiên cứu nào mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của nhiễn nấm ở trẻ sơ sinh, cũng như chưa có nghiên cứu nào tiến hành can thiệp điều trị dự phòng nhiễm nấm cho trẻ sơ sinh trong bệnh viện. Hiện tại cũng chưa có hướng dẫn cụ thể nào về việc điều trị dự phòng nhiễm nấm cho trẻ đẻ non tại Việt Nam.
Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm ở trẻ sơ sinh và hiệu quả điều trị dự phòng bằng fluconazole trên trẻ đẻ non” với hai mục tiêu sau:
1. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm ở trẻ sơ sinh điều trị tại Khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi trung ương.
2. Đánh giá hiệu quả dự phòng nhiễm nấm của fluconazole trên trẻ đẻ non.
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1. ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC NẤM GÂY BỆNH Ở NGƯỜI 3
1.1.1. Hình dạng đại thể của nấm 3
1.1.2. Cấu tạo của tế bào nấm 4
1.1.3. Đặc điểm cấu trúc và sinh sản của nấm 8
1.1.4. Phân loại nấm, bệnh do nấm gây ra và cơ chế gây bệnh 12
1.2. DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG NHIỄM NẤM Ở TRẺ SƠ SINH 16
1.2.1. Các nghiên cứu về nhiễm nấm ở trẻ sơ sinh 16
1.2.2. Nhiễm trùng do nấm ở trẻ sơ sinh 20
1.3. CÁC THUỐC KHÁNG NẤM 33
1.3.1. Lịch sử phát triển 33
1.3.2. Tổng quan về dược lý học của thuốc kháng nấm 34
1.4. DỰ PHÒNG NẤM CHO TRẺ ĐẺ NON 41
1.4.1. Thuốc điều trị dự phòng 41
1.4.2. Một số nghiên cứu dự phòng nhiễm nấm cho trẻ đẻ non bằng fluconazole 43
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 46
2.1. ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 46
2.2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 46
2.2.1. Mục tiêu 1 46
2.2.2. Mục tiêu 2 55
2.2.3. Xử lý và phân tích số liệu 61
2.2.4. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 62
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU 1 63
3.1.1. Các đặc điểm chung 63
3.1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 68
3.1.3. Thời gian điều trị thuốc kháng nấm 77
3.1.4. Phân bố các yếu tố nguy cơ 77
3.1.5. Tình trạng đáp ứng với thuốc chống nấm 79
3.1.6. Tình trạng sống chết 80
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU 2 81
3.2.1. Đặc điểm chung 81
3.2.2. Chẩn đoán lúc vào viện 86
3.2.3. Phân bố các yếu tố nguy cơ 87
3.2.4. Kết quả dự phòng 89
Chương 4: BÀN LUẬN 93
4.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG NHIỄM NẤM Ở TRẺ SƠ SINH 93
4.1.1. Giới tính 93
4.1.2. Cân nặng lúc sinh 93
4.1.3. Tiền sử sản khoa 95
4.1.4. Tuổi thai và tuổi lúc nhập viện 96
4.1.5. Triệu chứng lâm sàng 97
4.1.6. Cận lâm sàng 99
4.1.7. Đặc điểm trẻ sơ sinh nhiễm nấm 101
4.1.8. Các yếu tố nguy cơ 115
4.2. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ DỰ PHÒNG NẤM BẰNG FLUCONAZOLE TRÊN TRẺ ĐẺ NON 119
4.2.1. Đặc điểm chung của hai nhóm nghiên cứu 119
4.2.2. Các can thiệp trên hai nhóm nghiên cứu 120
4.2.3. Tình trạng nhiễm khuẩn phối hợp 121
4.2.4. Sử dụng kháng sinh 122
4.2.5. Kết quả dự phòng 123
4.2.6. Kết quả khác 130
KẾT LUẬN 131
KIẾN NGHỊ 133
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Tiền sử sản khoa và dinh dưỡng của trẻ 65
Bảng 3.2. Liên quan giữa tuổi thai và tuổi nhập viện 66
Bảng 3.3. Lý do vào viện 67
Bảng 3.4. Các can thiệp điều trị tại tuyến trước 67
Bảng 3.5. Công thức máu 70
Bảng 3.6: Số lượng tiểu cầu 71
Bảng 3.7: Số bệnh nhân có tiểu cầu giảm 71
Bảng 3.8: Đông máu 72
Bảng 3.9: Khí máu và lactat máu 72
Bảng 3.10: Một số chỉ số sinh hóa máu 73
Bảng 3.11. Thời gian điều trị thuốc kháng nấm 77
Bảng 3.12. Các can thiệp xâm lấn 77
Bảng 3.13. Thời gian nằm viện 78
Bảng 3.14. Thời gian điều trị kháng sinh 79
Bảng 3.15. Đáp ứng với thuốc chống nấm 79
Bảng 3.16. Kháng sinh đồ – MIC 1 80
Bảng 3.17. Bệnh lý của mẹ 81
Bảng 3.18. Sử dụng steroids 81
Bảng 3.19. Hình thức chuyển dạ 82
Bảng 3.20. Hình thức sinh 82
Bảng 3.21. Hình thức và thời gian vỡ ối 83
Bảng 3.22. Tình trạng nước ối 83
Bảng 3.23. Tình trạng trẻ sau sinh 84
Bảng 3.24. Phân bố giới tính 84
Bảng 3.25. Cân nặng của hai nhóm nghiên cứu 85
Bảng 3.26. Phân bố tuổi thai 85
Bảng 3.27. Tình trạng dinh dưỡng 86
Bảng 3.28. Chẩn đoán lúc vào viện 86
Bảng 3.29. Các can thiệp ở hai nhóm nghiên cứu 87
Bảng 3.30. Thời gian duy trì các can thiệp 87
Bảng 3.31. Nhiễm vi khuẩn phối hợp ở hai nhóm nghiên cứu 88
Bảng 3.32. Sử dụng kháng sinh 89
Bảng 3.33. So sánh tỷ lệ nhiễm nấm giữa hai nhóm 89
Bảng 3.34. Nguy cơ nhiễm nấm ở hai nhóm nghiên cứu 90
Bảng 3.35. Kháng sinh đồ – MIC 2 92
Bảng 3.36. Tỷ lệ tử vong ở hai nhóm nghiên cứu 92
Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ nhiễm nấm theo cân nặng 94
Bảng 4.2. Các chủng nấm gây bệnh theo một số nghiên cứu 104
Bảng 4.3. So sánh tỷ lệ nhiễm nấm với các nghiên cứu khác 123
Bảng 4.4. Phân tích hồi quy Cox về tỷ số nhiễm nấm 130
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ nam/ nữ 63
Biểu đồ 3.2. Cân nặng lúc sinh 64
Biểu đồ 3.3. Tuổi thai 66
Biểu đồ 3.4. Thân nhiệt của bệnh nhân nhiễm nấm 68
Biểu đồ 3.5. Triệu chứng thần kinh 68
Biểu đồ 3.6. Triệu chứng tuần hoàn 69
Biểu đồ 3.7. Triệu chứng hô hấp 69
Biểu đồ 3.8. Triệu chứng tiêu hóa 70
Biểu đồ 3.9. Phân bố nhiễm nấm theo thời gian nằm viện 75
Biểu đồ 3.10. Vị trí nhiễm nấm 76
Biểu đồ 3.11. Chủng nấm gây bệnh 76
Biểu đồ 3.12. Bệnh lý trẻ đang điều trị 78
Biểu đồ 3.13. Kết quả điều trị 80
Biểu đồ 3.14. Vị trí nhiễm nấm ở hai nhóm nghiên cứu 90
Biểu đồ 3.15. Chủng loại nấm nhiễm ở 2 nhóm nghiên cứu 91
Biểu đồ 3.16. Thời gian nhiễm nấm theo tuần nghiên cứu 91
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu tạo tế bào nấm 4
Hình 1.2. Cấu trúc thành tế bào nấm 5
Hình 1.3. Vị trí của lomasome 6
Hình 1.4. Cấu tạo sợi nấm 9
Hình 1.5. Sinh sản vô tính và sinh sản hữu tính ở lớp Ascomycetes 10
Hình 1.6. Phân loại nấm 12
Hình 1.7. Phân loại vi nấm 13
Hình 1.8. Đáp ứng miễn dịch chống lại nấm ở trẻ sơ sinh 20
Hình 1.9. Candida albicans 25
Hình 1.10. Aspergillus fumigatus 28
Hình 1.11. Cryptococcus neoformans 29
Hình 1.12. Kodamaea Ohmeri 30
Hình 1.13. Zygomycota 31
Hình 1.14. Malassezia furfur 32
Hình 1.15. Lịch sử nghiên cứu bệnh nấm và phát triển các thuốc kháng nấm 33
Hình 1.16. Vị trí tác động của các thuốc kháng nấm 35
Hình 1.17. Cơ chế tác động của thuốc kháng nấm nhóm Azole 37
Hình 1.18. Cơ chế tác động của thuốc kháng nấm nhóm Polyene 38
Hình 1.19. Cơ chế tác động của thuốc kháng nấm nhóm Echinocandin 39
Hình 1.20. Phổ tác dụng của thuốc kháng nấm toàn thân 40
Hình 1.21. Công thức hóa học của fluconazole 42
Hình 3.1. Hình ảnh X quang phổi của bệnh nhân Nguyễn Gia K. nhiễm Candida albicans phổi 74
Hình 3.2. Hình ảnh X quang phổi của bệnh nhân Nguyễn Đức Nhật M. nhiễm Candida albicans phổi 74
Hình 3.3. Hình ảnh X quang phổi của bệnh nhân Nguyễn Thị A. nhiễm Candida tropicalis phổi 75
Hình 4.1. Tỷ lệ nhiễm nấm ở nhóm trẻ cân nặng rất thấp 95
Hình 4.2. Đáp ứng với thuốc điều trị nấm theo Montagna 109
Hình 4.3. Tỷ lệ kháng thuốc theo A.Nazir và T. Masoodi 109
Hình 4.4. Đáp ứng của C. parapsilosis với thuốc điều trị nấm theo Carmine Garzillo 111
Hình 4.5. Đáp ứng của C. pelliculosa với thuốc điều trị nấm theo Carolina Maria da Silva 113