Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa, tác động của metformin và inositol ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang
Luận án tiến sĩ y học Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa, tác động của metformin và inositol ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.Hội chứng buồng trứng đa nang là rối loạn nội tiết thường gặp ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Tần suất của hội chứng thay đổi từ 4 -21% tùy thuộc vào các tiêu chuẩn chẩn đoán và quần thể nghiên cứu [104], [194]. Phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang có nguy cơ cao với các vấn đề về sinh sản; chuyển hóa; thể chất và tâm lý. Nhiều tổng quan hệ thống và phân tích gộp chỉ ra rằng hội chứng buồng trứng đa nang liên quan với sự gia tăng tỷ lệ sẩy thai sớm, tần suất xuất hiện hội chứng chuyển hóa, nguy cơ tiên triển bất dung nạp đường và đái tháo đường type 2 [100], [115], [196].
Sự khác biệt toàn cầu về kiểu hình và tỷ lệ mắc các rối loạn chuyển hóa ở các phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang thuộc các nhóm chủng tộc và dân tộc khác nhau đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu [179]. Một tổng quan hệ thống gần đây bao gồm 30 nghiên cứu đã đánh giá và so sánh kết quả chuyển hóa của các phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang thuộc các dân tộc khác nhau trên thế giới, cho thấy phụ nữ Nam Á, Ản Độ và Na Uy có nguy cơ mắc Hội chứng chuyển hóa cao hơn trong khi phụ nữ gốc Tây Ban Nha và Mexico có nguy cơ cao đề kháng insulin [157]. Hướng dẫn quốc tế năm 2018 khuyến cáo rằng các chuyên gia y tế cần xem xét yếu tố chủng tộc trong biểu hiện kiểu hình khi quản lý phụ nữ Hội chứng buồng trứng đa nang [168]. Vì vậy, việc nghiên cứu các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang ở Việt Nam rất quan trọng để xác định các kiểu hình chính, từ đó xác định các nhóm nguy cơ chủ yếu, các yếu tố dự báo để có chiến lược điều trị và quản lý lâu dài nhằm dự phòng các biến chứng dài hạn.
Hội chứng buồng trứng đa nang là nguyên nhân thường gặp gây ra rối loạn phóng noãn dẫn đến vô sinh. 30% các cặp vợ chồng mong con có nguyên nhân là rối loạn không phóng noãn và khoảng 90% các trường hợp không phóng noãn gây ra bởi hội chứng buồng trứng đa nang [167]. Vì vậy, điều trị gây phóng noãn ở các bệnh nhân này là một vấn đề lớn và thường gặp trong thực hành lâm sàng, trong đó điều trị nội khoa được ưu tiên chỉ định. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã được thực hiện so sánh hiệu quả, độ an toàn, tính dung nạp và chi phí của thuốc tăng nhạy cảm insulin, các thuốc kích thích phóng noãn như Clomiphene Citrate, chất ức chế men thơm hóa… Phân tích gộp của Morley và cộng sự gợi ý rằng metformin có thể cải thiện tỷ lệ trẻ sinh ra sống (OR 1,59; 95% CI 1,00 – 2,51); cải thiện tỷ lệ thai lâm sàng (OR 1,93; 95% CI 1,42 – 2,64); tỷ lệ phóng noãn (OR 2,55; 95% CI 1,81 – 3,59) và đều đặn chu kỳ kinh nguyệt (OR 1,72; 95% CI 1,14 – 2,61) so với giả dược [118]. Unfer V. và cộng sự báo cáo rằng bổ sung inositol có thể cải thiện một vài rối loạn nội tiết và chuyển hóa ở phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang [175]. Phân tích gộp của Franik và cộng sự (2018) kết luận tỷ lệ trẻ sinh ra sống và tỷ lệ có thai cao hơn ở nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang kích thích phóng noãn bằng letrozole so với clomiphene citrate [53].
Tại Việt Nam tác giả Cao Ngọc Thành và Lê Minh Tâm lần đầu nghiên cứu trên dân số lớn phụ nữ vô sinh ở miền Trung Việt Nam, bước đầu xác định một vài đặc điểm cơ bản của nhóm phụ nữ này, nhưng chỉ dừng lại ở quan sát mô tả, chưa thực hiện các nghiên cứu can thiệp trên nhóm dân số vô sinh HCBTĐN dường như có những đặc trưng riêng và khác với quần thể HCBTĐN khác trên thế giới. Ngoài ra, mặc dù một số thử nghiệm can thiệp đã được thực hiện nhằm đánh giá kết quả điều trị của thuốc tăng nhạy cảm insulin như metformin ở nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang không chọn lọc [17] hay ở nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang có đề kháng insulin [10] nhưng cỡ mẫu nghiên cứu còn nhỏ, chủ yếu nghiên cứu tỷ lệ có thai hoặc sự thay đổi các thông số liên quan đề kháng insulin mà chưa có thử nghiệm lâm sàng đánh giá toàn diện sự thay đổi các đặc điểm lâm sàng, nội tiết và chuyển hóa; cũng như chưa có can thiệp nào so sánh với các thuốc tăng nhạy cảm insulin khác. Nghiên cứu về hiệu quả các phác đồ kích thích phóng noãn bằng letrozole cũng ít được thực hiện do một thời gian dài thuốc ức chế men thơm hóa không được ưu tiên sử dụng để kích thích phóng noãn, các nghiên cứu so sách các phác đồ sử dụng letrozole khác nhau (letrozole đơn độc, letrozole kết hợp với FSH) cũng còn thiếu bằng chứng. Với những lý do này, tôi thực hiện đề tài “Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa, tác động của metformin và inositol ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang” với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa và hình ảnh siêu âm của phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.
2. Đánh giá kết quả của một số biện pháp can thiệp bằng metformin và inositol; kích thích phóng noãn ở bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Đại cương về hội chứng buồng trứng đa nang 3
1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 3
1.3. Các triệu chứng của hội chứng buồng trứng đa nang 5
1.4. Chẩn đoán, kiểu hình và khía cạnh di truyền của hội chứng buồng trứng đa nang …. 15
1.5. Vô sinh và hội chứng buồng trứng đa nang 22
1.6. Một số biện pháp điều trị vô sinh ở phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang … 25
1.7. Các biến chứng trung hạn và dài hạn của hội chứng buồng trứng đa nang 38
1.8. Các nghiên cứu về hội chứng buồng trứng đa nang trong và ngoài nước 41
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44
2.1. Đối tượng nghiên cứu 44
2.2. Phương pháp nghiên cứu 45
2.3. Thu thập và xử lý số liệu 61
2.4. Đạo đức nghiên cứu 63
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 65
3.1. Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa ở phụ nữ vô sinh có hội chứng
buồng trứng đa nang 65
3.2. Hiệu quả một số biện pháp can thiệp ở phụ nữ vô sinh mắc hội chứng buồng trứng
đa nang 87
Chương 4. BÀN LUẬN 104
4.1. Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa ở phụ nữ vô sinh có hội chứng
buồng trứng đa nang 104
4.2. Hiệu quả một số biện pháp can thiệp ở phụ nữ vô sinh mắc hội chứng buồng trứng
đa nang 126
KẾT LUẬN 145
KIẾN NGHỊ 147
CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI .. 148 TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các tổ chức và hiệp hội có đề xuất định nghĩa về hội chứng chuyển hóa 10
Bảng 1.2. Các tiêu chuẩn chẩn đoán của hội chứng chuyển hóa 11
Bảng 1.3. Các định nghĩa của HCBTĐN 17
Bảng 1.4. Các bệnh lý khác cần phải được xem xét loại trừ trước khi chẩn đoán
HCBTĐN theo hướng dẫn của Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ ACOG 18
Bảng 1.5. Đặc điểm các kiểu hình chính của HCBTĐN [132] 20
Bảng 1.6. Các gen nhạy cảm với GWAS của HCBTĐN 21
Bảng 2.1. Phân độ trưởng thành vú theo Tanner 51
Bảng 2.2. Các nhóm kiểu hình của hội chứng buồng trứng đa nang 54
Bảng 2.3. Phân loại BMI của WHO cho người châu Á 59
Bảng 2.4. Các tiêu chuẩn và điểm cắt chẩn đoán HCCH theo NCEP ATP III 2005 60
Bảng 2.5. Các tiêu chuẩn và điểm cắt chẩn đoán hội chứng đề kháng insulin 61
Bảng 2.6. Ý nghĩa của diện tích dưới đường biểu diễn ROC (AUC) 63
Bảng 3.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu 65
Bảng 3.2. Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 66
Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng của phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN 67
Bảng 3.4. Đặc điểm nội tiết của phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN 68
Bảng 3.5. Đặc điểm siêu âm tử cung phần phụ các bệnh nhân vô sinh mắc HCBTĐN …. 69
Bảng 3.6. Sự phân bố kiểu hình của phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN 70
Bảng 3.7. Đặc điểm lâm sàng theo phân nhóm kiểu hình của phụ nữ vô sinh mắc
HCBTĐN 70
Bảng 3.8. Đặc điểm nội tiết theo phân nhóm kiểu hình của phụ nữ vô sinh mắc
HCBTĐN 71
Bảng 3.9. Đặc điểm chuyển hóa theo phân nhóm kiểu hình phụ nữ vô sinh mắc
HCBTĐN 73
Bảng 3.10. Đặc điểm chuyển hóa của phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN 74
Bảng 3.11. Đặc điểm lâm sàng, nội tiết, chuyển hóa của các phụ nữ HCBTĐN theo nhóm
HCCH 75
Bảng 3.12. Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến các yếu tố dự báo hội chứng chuyển hóa ở phụ nữ vô sinh HCBTĐN 78
Bảng 3.13. Giá trị dưới đường cong ROC của cân nặng, BMI, vòng bụng, vòng mông trong dự báo HCCH ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN 79
Bảng 3.14. Giá trị dưới đường cong ROC của Cholesterol, Triglycerid, LDL-Cholesterol và HDL-Cholesterol trong dự báo HCCH ở phụ nữ HCBTĐN 81
Bảng 3.15. Giá trị dưới đường cong ROC của Testosterone trong dự báo HCCH ở phụ nữ vô sinh HCBTĐN 82
Bảng 3.16. Đặc điểm lâm sàng, nội tiết, chuyển hóa của các phụ nữ vô sinh mắc
HCBTĐN theo phân nhóm đề kháng insulin 82
Bảng 3.17. Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến các yếu tố dự báo đề kháng insulin ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN 85
Bảng 3.18. Giá trị dưới đường cong ROC của Testosterone trong dự báo đề kháng insulin ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN 86
Bảng 3.19. Sự thay đổi đặc điểm lâm sàng sau 3 tháng điều trị metformin ở nhóm bệnh nhân vô sinh mắc HCBTĐN và các dưới nhóm có thừa cân/béo phì và không thừa cân/béo phì 87
Bảng 3.20. Sự thay đổi đặc điểm nội tiết chuyển hóa sau 3 tháng điều trị metformin ở nhóm bệnh nhân vô sinh HCBTĐN và các dưới nhóm thừa cân/béo phì và không thừa cân/béo phì 88
Bảng 3.21. Phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố dự báo có thai sau điều trị metformin ở các phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN 89
Bảng 3.22. Sự thay đổi đặc điểm lâm sàng sau 3 tháng điều trị inositol ở nhóm bệnh nhân vô sinh HCBTĐN và các dưới nhóm thừa cân/béo phì và không thừa cân/béo phì 91
Bảng 3.23. Sự thay đổi đặc điểm nội tiết, chuyển hóa sau 3 tháng điều trị inositol ở nhóm bệnh nhân vô sinh HCBTĐN và các dưới nhóm thừa cân/béo phì – không thừa cân/béo phì 92
Bảng 3.24. Phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố dự báo có thai sau điều trị inositol ở các phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN 93Bảng 3.25. So sánh sự thay đổi lâm sàng, nội tiết và chuyển hóa sau 3 tháng điều trị với
metformin và inositol 96
Bảng 3.26. Tác dụng ngoại ý, tính dung nạp và tỷ lệ có thai tự nhiên với metformin và inositol … 97 Bảng 3.27. Đặc điểm và kết cục chu kỳ IUI 98
Bảng 3.28. So sánh đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân vô sinh mắc
HCBTĐN đáp ứng và không đáp ứng với KTPN 99
Bảng 3.29. Giá trị dưới đường cong ROC của BMI trong dự báo không đáp ứng với LET
ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN 101
Bảng 3.30. So sánh đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân vô sinh mắc
HCBTĐN có thai và không có thai 102
Bảng 3.31. Đặc điểm các chu kỳ IUI có thai và không có thai 103
Bảng 4.1. So sánh tuổi bệnh nhân giữa các nghiên cứu 106
Bảng 4.2. So sánh nồng độ LH và tỷ số LH/FSH giữa các nghiên cứu 109
Bảng 4.3. So sánhnồng độ FSH và nồng độ Testosterone toàn phần với các nghiên cứu khác 110
Bảng 4.4. Giá trị nồng độ AMH trung bình ở các nghiên cứu 111
Bảng 4.5. So sánh thể tích buồng trứng giữa các nghiên cứu 112
Bảng 4.6. Tỷ lệ phân bố kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang 113
Bảng 4.7. Tóm tắt các tác động có lợi của MI lên chuyển hóa, nội tiết và rối loạn phóng
noãn ở phụ nữ HCBTĐN 133
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tần suất xuất hiện các bất thường về chuyển hóa ở các phụ nữ vô sinh
HCBTĐN mắc và không mắc HCCH 77
Biểu đồ 3.2. Sự hiện diện các yếu tố HCCH ở phụ nữ vô sinh HCBTĐN mắc và không
mắc HCCH 77
Biểu đồ 3.3. So sánh đường cong ROC của cân nặng, BMI, vòng bụng và vòng mông
trong dự báo HCCH ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN 79
Biểu đồ 3.4. Đường cong ROC của Cholesterol, Triglycerid, LDL-Cholesterol (a) và
đường cong ROC của HDL-Cholestererol (b) trong dự báo HCCH ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN 80
Biểu đồ 3.5. Đường cong ROC Testosterone trong dự báo hội chứng chuyển hóa ở phụ
nữ vô sinh mắc hội chứng buồng trứng đa nang 81
Biểu đồ 3.6. Tần suất xuất hiện các bất thường về chuyển hóa ở các phụ nữ vô sinh mắc
HCBTĐN có và không có đề kháng insulin 84
Biểu đồ 3.7. Sự hiện diện các yếu tố HCCH ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN có và
không có đề kháng insulin 84
Biểu đồ 3.8. Đường cong ROC Testosterone trong dự báo đề kháng insulin ở phụ nữ vô
sinh mắc HCBTĐN 86
Biểu đồ 3.9. So sánh sự thay đổi lâm sàng, nội tiết, chuyển hóa sau 3 tháng điều trị với
metformin và inositol 95
Biểu đồ 3.10. Đường cong ROC của BMI trong dự báo đáp ứng với LET ở phụ nữ vô
sinh mắc HCBTĐN 101
DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Sinh lý bệnh học hội chứng buồng trứng đa nang 5
Hình 1.2. Hệ bảng điểm rậm lông của Ferriman và Gallwey 7
Hình 1.3. Thang điểm Ludwig 8
Hình 1.4. Kiểu hình HCBTĐN dựa trên 3 tiêu chuẩn chẩn đoán Rotterdam 19
Hình 1.5. Vai trò của MI và DCI trong con đường chuyển hóa glucose điêu hòa bởi insulin
nội bào 26
Hình 1.6. Cơ chế tác động của metformin 29
Hình 1.7. Cơ chế tác động của letrozole 32
Hình 1.8. Các phác đồ kích thích phóng noãn trong HCBTĐN 35
Hình 1.9. Hội chứng buồng trứng đa nang: Một căn bệnh kéo dài suốt đời 41
Hình 2.1. Hệ bảng điểm rậm lông của Ferriman và Gallwey cải tiến 49
Hình 2.2. Thang điểm Ludwig 50
Hình 2.3. Hình ảnh gai đen ở bệnh nhân HCBTĐN 20 tuổi 50
Hình 2.4. Phân độ trưởng thành vú theo Tanner 51
Hình 2.5. Siêu âm hai buồng trứng trên đầu dò âm đạo 53
Hình 2.6. Siêu âm tử cung mặt cắt dọc giữa 53
Hình 2.7. Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu 64
Nguồn: https://luanvanyhoc.com