Đánh giá độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị rối loạn lipid máu của cao lỏng Bảo mạch an

Luận án tiến sĩ y học Đánh giá độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị rối loạn lipid máu của cao lỏng Bảo mạch an.Rối loạn lipid máu (RLLPM) là một trong những nguy cơ hàng đầu của các bệnh tim mạch, là yếu tố quan trọng cho sự hình thành, phát triển bệnh xơ vữa động mạch (XVĐM), sự lắng đọng lipid trong thành mạch của các động mạch cỡ lớn và trung bình gây ra các hậu quả tiềm tàng đe dọa tính mạng đặc biệt là ở người có bệnh lý tim do mạch vành và đột quỵ [1], [2], [3].
Theo thống kê về gánh nặng bệnh tật toàn cầu vào năm 2019, rối loạn lipid máu, thường được biết tới với tên gọi mỡ máu cao gây ra gần 4.4 triệu ca tử vong, tương đương 7,78% số ca tử vong trên toàn cầu và được xác định là một trong các yếu tố nguy cơ chính của nhiều bệnh mạn tính không lây. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, Rối loạn Lipid máu có liên quan đến 48% trường hợp tai biến mạch máu não và 56% ca thiếu máu cơ tim trên toàn thế giới. Mỗi năm có khoảng 28 triệu người tử vong do các bệnh lý liên quan đến RLLPM [4]. Ở Việt Nam, theo thống kê năm 2016 của Viện Dinh dưỡng Quốc gia có hơn 29% người Việt Nam trưởng thành bị rối loạn lipid máu, trong đó tỷ lệ này ở người dân thành thị lên tới 44,3% . Theo thống kê của Hội Phòng chống tai biến mạch máu não Việt Nam, có 200.000 người Việt đột quỵ mỗi năm do rối loạn mỡ máu [5].

Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy giảm mức cholesterol cao trong máu làm giảm nguy cơ bệnh tim do mạch vành, đối với người bệnh có bệnh tim mạch việc giảm cholesterol có các lợi ích rõ ràng làm giảm tỷ lệ tử vong toàn phần ở cả nam và nữ, trên cả người bệnh tuổi trung niên và người bệnh cao tuổi [5], [6], [7].
Dựa vào tác dụng điều chỉnh lipoprotein, các thuốc được chia thành 2 nhóm chính là thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid; thuốc ức chế sinh tổng hợp lipid. Tuy nhiên, các thuốc này cũng có một số tác dụng không mong muốn như: rối loạn tiêu hóa, tăng enzym gan, tiêu cơ vân, viêm cơ, đau cơ, gây2 quái thai,… Hơn nữa, để đạt được hiệu quả điều trị mong muốn, người bệnh phải dùng thuốc dài ngày với chi phí khá cao [7],[8].
Các kết quả nghiên cứu cho thấy, rối loạn lipid máu có nhiều điểm tương đồng với chứng đàm của Y học cổ truyền [9]. Vì vậy, các phương pháp điều trị chứng đàm bằng một số vị thuốc, bài thuốc đã được ứng dụng trong điều trị rối loạn lipid máu. Với mong muốn sử dụng các vị thuốc nguồn gốc từ thiên nhiên, giá thành rẻ và sẵn có trong nước để có thêm một sản phẩm thuốc y học cổ truyền điều trị rối loạn lipid máu, chúng tôi đã lựa chọn dựa trên kinh nghiệm dùng thuốc trong dân gian 3 vị thuốc nam là Mạch ba góc, Hà diệp và Táo mèo để phối hợp trong sản phẩm cao lỏng Bảo mạch an (BMA) với định hướng điều trị rối loạn lipid máu. Để có cơ sở khoa học về tính an toàn và hiệu quả của BMA trên các chỉ số lipid máu chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị rối loạn lipid máu của cao lỏng Bảo mạch an” với các mục tiêu cụ thể sau:
1. Đánh giá độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của cao lỏng Bảo mạch an trên động vật thực nghiệm
2. Đánh giá tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu của cao lỏng Bảo mạch an trên mô hình động vật thực nghiệm.
3. Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị rối loạn lipid máu của cao lỏng Bảo mạch an trên lâm sàng

MỤC LỤC
Lời cảm ơn ……………………………………………………………………………………………i
Lời cam đoan………………………………………………………………………………………..ii
Danh mục từ viết tắt……………………………………………………………………………..iii
Mục lục……………………………………………………………………………………………….. v
Danh mục bảng…………………………………………………………………………………..viii
Danh mục biểu đồ, sơ đồ……………………………………………………………………….. x
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN………………………………………………………………… 3
1.1. KHÁI NIỆM VỀ LIPID VÀ CHUYỂN HÓA LIPID ……………………… 3
1.1.1. Đại cương về lipid máu và lipoprotein ………………………………….. 3
1.1.2. Chuyển hóa lipoprotein……………………………………………………….. 5
1.2. RỐI LOẠN LIPID MÁU…………………………………………………………….. 7
1.2.1. Định nghĩa rối loạn lipid máu ………………………………………………. 7
1.2.2. Phân loại rối loạn lipid máu…………………………………………………. 7
1.2.3. Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu……………………………………… 9
1.2.4. Chẩn đoán rối loạn lipid máu……………………………………………… 11
1.2.5. Điều trị rối loạn lipid máu………………………………………………….. 12
1.2.6. Một số nghiên cứu YHHĐ về rối loạn lipid máu ………………….. 19
1.3. QUAN NIỆM CỦA Y HỌC CỔ TRUYỀN VỀ RỐI LOẠN LIPID
MÁU …………………………………………………………………………………………. 21
1.3.1. Sự chuyển hóa tân dịch trong cơ thể……………………………………. 22
1.3.2. Chứng đàm ẩm…………………………………………………………………. 23
1.3.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh chứng đàm ẩm ………………… 24
1.3.4. Mối tương quan giữa rối loạn lipid máu và chứng đàm ẩm ……. 26
1.3.5. Nguyên tắc điều trị……………………………………………………………. 27
1.3.6. Các thể lâm sàng và phương pháp điều trị……………………………. 28
1.3.7. Một số nghiên cứu về chẩn đoán và điều trị chứng rối loạn lipid
theo y học cổ truyền…………………………………………………………………….. 31vi
1.4. VỀ CÁC DƯỢC LIỆU TRONG CAO LỎNG BẢO MẠCH AN. ….. 39
1.4.1. Thành phần và liều lượng các dược liệu trong cao lỏng Bảo mạch an…39
1.4.2. Về các vị thuốc trong cao lỏng …………………………………………… 39
CHƯƠNG 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU………………………………………………………………………………….. 44
2.1. NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM…………………………………….. 44
2.1.1. Chất liệu nghiên cứu …………………………………………………………. 44
2.1.2. Hóa chất, phương tiện và trang thiết bị nghiên cứu……………….. 44
2.1.3. Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………….. 45
2.1.4. Phương pháp nghiên cứu …………………………………………………… 46
2.2. NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG …………………………………………… 51
2.2.1. Chất liệu nghiên cứu …………………………………………………………. 51
2.2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu……………………………………….. 51
2.2.3. Phương tiện và trang thiết bị nghiên cứu……………………………… 51
2.2.4. Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………….. 51
2.2.5. Phương pháp nghiên cứu …………………………………………………… 54
2.2.6. Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị………………………………….. 57
2.2.7. Xử lý số liệu…………………………………………………………………….. 58
2.2.8. Phương pháp khống chế sai số……………………………………………. 59
2.2.9. Đạo đức trong nghiên cứu………………………………………………….. 59
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 61
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP VÀ BÁN TRƯỜNG
DIỄN CỦA CAO LỎNG BẢO MẠCH AN……………………………………. 61
3.1.1. Độc tính cấp …………………………………………………………………….. 61
3.1.2. Độc tính bán trường diễn …………………………………………………… 61
3.2. TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN LIPID MÁU CỦA CAO
LỎNG BẢO MẠCH AN TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM………. 71
3.2.1. Mô hình gây tăng lipid máu ngoại sinh ……………………………….. 71
3.2.2. Mô hình tăng lipid máu nội sinh…………………………………………. 76vii
3.3. TÁC DỤNG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ TĂNG LIPID MÁU CỦA CAO
LỎNG BẢO MẠCH AN TRÊN LÂM SÀNG………………………………… 78
3.3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ………………………….. 78
3.3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng theo YHCT ………………….. 80
3.3.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng theo YHHĐ …………………. 83
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 97
4.1. SỰ LỰA CHỌN CAO LỎNG BẢO MẠCH AN ĐỂ HỖ TRỢ ĐIỀU
TRỊ NGƯỜI BỆNH RỐI LOẠN LIPID MÁU ……………………………….. 97
4.2. ĐỘC TÍNH CẤP VÀ BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA CAO LỎNG BẢO
MẠCH AN…………………………………………………………………………………. 99
4.2.1. Độc tính cấp …………………………………………………………………….. 99
4.2.2. Độc tính bán trường diễn …………………………………………………. 101
4.3. TÁC DỤNG CỦA CAO LỎNG BẢO MẠCH AN TRÊN MÔ HÌNH
TĂNG LIPID MÁU…………………………………………………………………… 104
4.3.1. Tác dụng điều chỉnh lipid máu của cao lỏng BMA trên mô hình
gây rối loạn lipid máu ngoại sinh…………………………………………………. 105
4.3.2. Tác dụng điều chỉnh lipid máu của cao lỏng BMA trên mô hình
gây rối loạn lipid máu nội sinh ……………………………………………………. 107
4.4. TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ TĂNG LIPID MÁU CỦA CAO LỎNG BẢO
MẠCH AN……………………………………………………………………………….. 109
4.4.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu ………………………………….. 109
4.4.2. Đánh giá hiệu quả điều trị theo y học cổ truyền………………….. 116
4.4.3. Hiệu quả điều trị theo y học hiện đại…………………………………. 118
4.4.4. Các tác dụng không mong muốn của thuốc trên lâm sàng ……. 127
4.4.5. Một số hạn chế của đề tài…………………………………………………. 129
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 130
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 132
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN
NỘI DUNG LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCviii
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại lipoprotein chính trong cơ thể ………………………………….. 4
Bảng 1.1. Phân loại lipoprotein chính trong cơ thể ………………………………….. 5
Bảng 1.2. Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson …………………………… 8
Bảng 1.3. Phân loại rối loạn lipid máu theo De Gennes, tương ứng với các typ
rối loạn lipid máu theo Fredrickson ……………………………………….. 8
Bảng 1.4. Đánh giá các mức độ RLLPM theo NCEP ATP III. …………………… 9
Bảng 1.5. Các dạng tăng lipid máu thứ phát ………………………………………….. 10
Bảng 1.6. Phân tầng nguy cơ tim mạch ………………………………………………… 13
Bảng 1.7. Can thiệp lối sống ……………………………………………………………….. 14
Bảng 1.8. Mối tương đồng về nguyên nhân RLLPM và chứng đàm ẩm…….. 26
Bảng 2.1 Thành phần hỗn hợp dầu cholesterol……………………………………….. 48
Bảng 2.2. Đánh giá các mức độ rối loạn lipid máu theo NCEP ATP III…….. 53
Bảng 3.1. Kết quả độc tính cấp của cao lỏng BMA…………………………………. 61
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của cao lỏng BMA đến thể trọng chuột………………….. 62
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của BMA đến các chỉ số về hồng cầu trong máu chuột
cống trắng………………………………………………………………………….. 63
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của BMA đến số lượng bạch cầu và tiểu cầu trong máu
chuột cống trắng…………………………………………………………………. 64
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của BMA đến các chỉ số đánh giá chức năng gan……. 66
Bảng 3.6. Sự thay đổi cân nặng chuột trong thời gian nghiên cứu…………….. 71
Bảng 3.7. Tác dụng của BMA lên nồng độ lipid máu trên mô hình ngoại sinh.. 72
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của BMA lên hoạt độ transaminase huyết thanh trên mô
hình ngoại sinh sau 4 tuần……………………………………………………. 75
Bảng 3.9. Mức độ rối loạn lipid máu do Poloxamer 407 gây ra………………… 76
Bảng 3.10. Tác dụng của BMA lên các chỉ số lipid máu trên mô hình nội sinh 76
Bảng 3.11. Phân bốngười bệnh theo nhóm tuổi………………………………………. 78ix
Bảng 3.12. Thói quen sinh hoạt của đối tượng nghiên cứu ………………………. 79
Bảng 3.13. Phân bố người bệnh rối loạn lipid máu theo De Gennes………….. 79
Bảng 3.13. Triệu chứng lâm sàng theo YHCT trước và sau điều trị ………….. 80
Bảng 3.14. Giá trị trung bình điểm đánh giá triệu chứng lâm sàng theo YHCT …..82
Bảng 3.15. Thay đổi chỉ số cân nặng và BMI trước và sau điều trị …………… 83
Bảng 3.16. Sự thay đổi chỉ số lipid máu theo phân loại NCEP ATP III và Bộ
Y tế…………………………………………………………………………………… 87
Bảng 3.17. Phân bố người bệnh theo nguy cơ mắc bệnh tim mạch do xơ vữa
dựa trên chỉ số AIP …………………………………………………………….. 91
Bảng 3.18. Sự thay đổi các chỉ số non HDL-C, AI, CRI-I ……………………….. 92
Bảng 3.19. Sự thay đổi chỉ số huyết áp trước và sau điều trị ……………………. 92
Bảng 3.20. Phân độ tăng huyết áp trước và sau điều trị …………………………… 93
Bảng 3.21. Sự thay đổi một số chỉ số xét nghiệm công thức máu sau điều trị…… 94
Bảng 3.22. Một số tác dụng không mong muốn được ghi nhận sau điều trị .. 96
Bảng 4.1. Sự thay đổi nồng độ lipid máu của một số chế phẩm trên mô hình
gây rối loạn lipid máu ngoại sinh ……………………………………….. 107
Bảng 4.2. Sự thay đổi nồng độ lipid máu của một số chế phẩm trên mô hình
gây rối loạn lipid máu nội sinh …………………………………………… 108
Bảng 4.3. So sánh tác dụng điều chỉnh RLLPM của một số thuốc YHCT .. 123x
DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Cơ chế bệnh sinh chứng đàm thấp theo YHCT……………………….. 26
Sơ đồ 2.2. Cơ chế điều chỉnh lipid của một số vị thuốc y học cổ truyền ……. 36
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ thiết kế mô hình nghiên cứu………………………………………… 60
Biểu đồ 3.1. Mức gia tăng trọng lượng chuột ở các lô nghiên cứu ……………. 62
Biểu đồ 3.2. Ảnh hưởng của BMA đến tỷ lệ bạch cầu lympho của chuột cống. 65
Biểu đồ 3.3. Ảnh hưởng của BMA đến tỷ lệ bạch cầu trung tính của chuột
cống………………………………………………………………………………… 65
Biểu đồ 3.4. Ảnh hưởng của BMA đến nồng độ creatinin trong máu chuột.. 67
Biểu đồ 3.5. Mức thay đổi nồng độ lipid máu so với lô mô hình tại các lô
uống atorvastatin và BMA…………………………………………………. 73
Biểu đồ 3.6. Sự thay đổi các chỉ số lipid máu ở các lô được điều trị so với lô
mô hình trên mô hình rối loạn lipid máu nội sinh …………………. 77
Biểu đồ 3.7. Phân bố người bệnh theo giới…………………………………………….. 78
Biểu đồ 3.8. Điểm đánh giá triệu chứng lâm sàng theo YHCT…………………. 81
Biểu đồ 3.9. Phân loại hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu theo YHCT …….. 82
Biểu đồ 3.10. Phân loại tình trạng thừa cân, béo phì dựa trên BMI …………… 84
Biểu đồ 3.11. Sự thay đổi nồng độ lipid máu ở các nhóm nghiên cứu sau 30
ngày điều trị …………………………………………………………………….. 85
Biểu đồ 3.12. Mức thay đổi nồng độ các chỉ số lipid máu tại thời điểm D30 so
với D0 …………………………………………………………………………….. 86
Biểu đồ 3.13. Phân bố người bệnh có hiệu quả điều trị tốt dựa theo số lượng
tiêu chí đạt được sau 30 ngày điều trị………………………………….. 88
Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ người bệnh đạt được hiệu quả điều trị tốt theo từng tiêu
chí đánh giá theo YHHĐ sau 30 ngày nghiên cứu ………………… 89
Biểu đồ 3.15. Sự thay đổi chỉ số AIP sau 30 ngày điều trị ……………………….. 90
Biểu đồ 3.16. Sự thay đổi một số chỉ số xét nghiệm sinh hoá máu sau điều trị .. 9