Đánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosine kinase
Luận án tiến sĩ y học Đánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosine kinase.Bệnh ung thư chiếm khoảng 19% tổng số ca tử vong ở Việt Nam, trong đó ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến thứ hai và cũng là nguyên nhân thứ hai gây tử vong do ung thư ở người Việt kể từ năm 2012. Theo Globocan 2020, nước ta ghi nhận 26.262 ca mắc và 23.797 ca tử vong do ung thư phổi.1- 3
UTP được phân thành hai nhóm chính là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ, hai nhóm bệnh này khác nhau về đặc điểm, phương pháp điều trị và tiên lượng.4 Điều trị UTPKTBN nói chung phụ thuộc vào giai đoạn bệnh. Khoảng 40% bệnh nhân UTPKTBN khi được phát hiện đã có di căn xa, không còn khả năng phẫu thuật hoặc hóa xạ đồng thời. Việc điều trị ở những giai đoạn này chủ yếu để giảm nhẹ triệu chứng cũng như kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân. Nếu như không có những bước đột phá để tìm ra các thuốc mới với cơ chế điều trị mới, tỷ lệ sống sót sau 5 năm của bệnh nhân UTPKTBN là rất thấp.5,6
Với những tiến bộ mới trong nghiên cứu, con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào trong đó phải kể đến các thuốc nhắm trúng đích phân tử như các tác nhân ức chế tyrosine kinase (TKIs) tác động lên yếu tố phát triển biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR) đã làm thay đổi đáng kể thực hành điều trị bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn. EGFR là một nhóm protein có chức năng thụ thể ở màng tế bào có nguồn gốc biểu mô, trung mô và thần kinh, được phát hiện lần đầu tiên bởi Carpenter và cộng sự năm 1978. Protein EGFR mang hoạt tính tyrosine kinase, là khởi nguồn của con đường tín hiệu tyrosine kinase trong tế bào và có vai trò quan trọng trong việc điều hòa các quá trình sinh trưởng, phát triển, trao đổi chất và sinh lý của tế bào. Những bệnh nhân UTPKTBN không may phát hiện ở giai đoạn muộn hay những trường hợp tái phát di căn, nếu tế bào ung thư mang đột biến gen nhạy thuốc EGFR sẽ được hưởng lợi ích đáng kể khi sử dụng các thuốc ức chế tyrosine kinase.7
Ra đời từ năm 2004, erlotinib là một trong những thuốc EGFR-TKIs thế hệ đầu tiên được chấp thuận trong điều trị UTPKTBN. Các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm tiến hành nghiên cứu trên số lượng lớn bệnh nhân đã cho thấy erlotinib giúp kéo dài thời gian sống thêm bệnh không tiến triển, cải thiện chất lượng sống, giảm thiểu tác dụng không mong muốn so với hóa trị truyền thống.8-10 Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có công trình khoa học nào nghiên cứu đầy đủ, toàn diện về hiệu quả, tính an toàn cũng như tìm hiểu các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị thuốc EGFR-TKIs trên đối tượng bệnh nhân Việt Nam. Phần lớn những nghiên cứu đã tiến hành chủ yếu thực hiện trên số lượng bệnh nhân chưa lớn, thời gian theo dõi điều trị chỉ vài năm… Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosine kinase” với hai mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosine kinase.
2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của thuốc ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Dịch tễ học ung thư phổi 3
1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ 4
1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 5
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng 5
1.3.2. Các phương pháp cận lâm sàng 8
1.4. Chẩn đoán ung thư phổi 11
1.4.1. Chẩn đoán mô bệnh học 11
1.4.2. Chẩn đoán giai đoạn 12
1.5. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 14
1.5.1. Các phương pháp điều trị 14
1.5.2. Điều trị UTPKTBN theo giai đoạn 17
1.6. Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô EGFR 18
1.6.1. Đột biến EGFR 18
1.6.2. Khác nhau giữa đột biến Del19 và đột biến thay thế L858R exon 21 20
1.6.3. Đột biến T790M 22
1.6.4. Cơ chế tác dụng của thuốc EGFR-TKIs 23
1.6.5. Các phương pháp phát hiện đột biến 24
1.7. Hiệu quả các thuốc EGFR-TKIs trong điều trị bước 1 UTPKTBN 26
1.7.1. Các thuốc EGFR-TKIs thế hệ 1 26
1.7.2. Thuốc EGFR-TKIs thế hệ 2 29
1.7.3. Thuốc EGFR-TKI thế hệ 3 30
1.7.4. Tình trạng đề kháng EGFR-TKIs và nguyên nhân 32
1.8. Kết quả một số nghiên cứu hiệu quả erlotinib trong nước 33
1.9. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu 35
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40
2.1. Đối tượng nghiên cứu 40
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 40
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 40
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 41
2.3. Phương pháp nghiên cứu 41
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 41
2.3.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu 41
2.3.3. Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu 41
2.4. Biến số, chỉ số nghiên cứu 41
2.5. Quy trình nghiên cứu 45
2.5.1. Khám lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị 45
2.5.2. Điều trị 47
2.5.3. Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn 49
2.6. Phương pháp thu thập số liệu 56
2.7. Phương pháp xử lý số liệu 56
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu 57
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59
3.1. Đánh giá kết quả điều trị 59
3.1.1. Một số đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 59
3.1.2. Đáp ứng điều trị 68
3.1.3. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 71
3.1.4. Sống thêm toàn bộ 78
3.2. Tác dụng không mong muốn 84
3.2.1. Tác dụng không mong muốn trên da 84
3.2.2. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa 85
3.2.3. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học 85
3.3.4. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận 86
3.2.5. Phân bố các tác dụng không mong muốn 86
3.2.6. Các trường hợp giảm liều và ngừng điều trị 87
Chương 4: BÀN LUẬN 88
4.1. Đánh giá kết quả điều trị 88
4.1.1. Một số đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 88
4.1.2. Kết quả điều trị 99
4.2. Tác dụng không mong muốn 112
4.2.1. Tác dụng không mong muốn trên da 112
4.2.2. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa 115
4.2.3. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học 117
4.2.4. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận 118
4.2.5. Các tác dụng không mong muốn khác 119
KẾT LUẬN 120
KHUYẾN NGHỊ 121
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN
QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 122
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BANG
Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh UTPKTBN theo AJCC phiên bản 8 23 …. 14
Bảng 1.2. Tần suất xuất hiện đột biến kép 33-38 22
Bảng 1.3. Một số thử nghiệm lâm sàng pha III so sánh hiệu quả các thuốc
TKIs so với hóa trị trong điều trị UTPKTBN7 31
Bảng 1.4. Một số nghiên cứu erlotinib trong nước 35
Bảng 1.5. Tỷ lệ các tác dụng không mong muốn độ 3, 4 khi điều trị bằng
EGFR-TKIs qua một số nghiên cứu59 39
Bảng 2.1. Đánh giá các tổn thương đích 51
Bảng 2.2. Đánh giá các tổn thương không phải đích 51
Bảng 2.3. Đánh giá đáp ứng tổng thể 51
Bảng 2.4. Phân độ tác dụng không mong muốn trên da 53
Bảng 2.5. Điều trị tác dụng không mong muốn trên da 54
Bảng 2.6. Phân độ tác dụng không mong muốn tiêu chảy 54
Bảng 2.7. Xử trí tác dụng không mong muốn tiêu chảy 55
Bảng 2.8. Phân độ tác dụng không mong muốn trên gan 55
Bảng 3.1. Đặc điểm tiền sử hút thuốc 60
Bảng 3.2. Tiền sử mắc bệnh nội khoa 60
Bảng 3.3. Chỉ số khối cơ thể (BMI) 61
Bảng 3.4. Lý do vào viện 62
Bảng 3.5. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp 63
Bảng 3.6. Phân bố kích thước và vị trí u nguyên phát 63
Bảng 3.7. Vị trí di căn 64
Bảng 3.8. Số lượng cơ quan di căn 64
Bảng 3.9. Xét nghiệm đột biến gen EGFR 65
Bảng 3.10. Tình trạng xuất hiện đột biến thứ phát T790M 65
Bảng 3.11. Đột biến T790M thứ phát và một số yếu tố 66
Bảng 3.12. Thời gian sử dụng thuốc 67
Bảng 3.13. Các phương pháp điều trị phối hợp 67
Bảng 3.14. Các phương pháp điều trị sau kháng erlotinib 68
Bảng 3.15. Tỷ lệ bệnh nhân theo mức độ đáp ứng khách quan 69
Bảng 3.16. Liên quan đáp ứng khách quan với tác dụng không mong muốn . .70
Bảng 3.17. Liên quan đáp ứng khách quan với tình trạng hút thuốc 70
Bảng 3.18. Liên quan đáp ứng khách quan với tình trạng đột biến EGFR. 71
Bảng 3.19. Sống thêm bệnh không tiến triển 72
Bảng 3.20. Sống thêm bệnh không tiến triển theo tuổi 73
Bảng 3.21. Sống thêm bệnh không tiến triển theo giới 74
Bảng 3.22. Sống thêm bệnh không tiến triển theo tiền sử hút thuốc 75
Bảng 3.23. Sống thêm bệnh không tiến triển theo toàn trạng PS 76
Bảng 3.24. Sống thêm bệnh không tiến triển theo đột biến gen EGFR 77
Bảng 3.25. Sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng di căn não …. 78
Bảng 3.26. Thời gian sống thêm toàn bộ 79
Bảng 3.27. Sống thêm toàn bộ theo tiền sử hút thuốc 80
Bảng 3.28. Sống thêm toàn bộ theo toàn trạng PS 81
Bảng 3.29. Thời gian sống thêm toàn bộ theo đột biến gen EGFR 82
Bảng 3.30. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng di căn não 83
Bảng 3.31. Sống thêm toàn bộ theo các phương pháp điều trị bước 2 84
Bảng 3.32. Tác dụng không mong muốn trên da 84
Bảng 3.33. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa 85
Bảng 3.34. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học 85
Bảng 3.35. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận 86
Bảng 3.36. Giảm liều và ngừng điều trị 87
Bảng 4.1. Tỷ lệ đột biến T790M thứ phát qua một số nghiên cứu 98
Bảng 4.2. Tỷ lệ đáp ứng và kiểm soát bệnh qua một số nghiên cứu 101
Bảng 4.3. Tỷ lệ đáp ứng giữa đột biến exon 19 và exon 21 104
Bảng 4.4. Sống thêm bệnh không tiến triển trong một số nghiên cứu…. 105
Bảng 4.5. Sống thêm bệnh không tiến triển giữa đột biến exon 19 và 21 108
Bảng 4.6. Tóm tắt kết quả một số thử nghiệm lâm sàng 110
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ bệnh nhân theo tuổi 59
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân theo giới 60
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân theo đặc điểm về chỉ số toàn trạng 61
Biểu đồ 3.4. Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập
viện 62
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ bệnh nhân theo mức độ đáp ứng chủ quan 68
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ kiểm soát bệnh 69
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 71
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tuổi 72
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giới 73
Biểu đồ 3.10. Sống thêm bệnh không tiến triển theo tiền sử hút thuốc 74
Biểu đồ 3.11. Sống thêm bệnh không tiến triển theo toàn trạng PS 75
Biểu đồ 3.12. Sống thêm bệnh không tiến triển theo đột biến gen EGFR.. 76
Biểu đồ 3.13. Sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng di căn não 77
Biểu đồ 3.14. Thời gian sống thêm toàn bộ 78
Biểu đồ 3.15. Sống thêm toàn bộ theo tiền sử hút thuốc 79
Biểu đồ 3.16. Sống thêm toàn bộ theo toàn trạng PS 80
Biểu đồ 3.17. Thời gian sống thêm toàn bộ theo đột biến gen EGFR 81
Biểu đồ 3.18. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng di căn não 82
Biểu đồ 3.19. Sống thêm toàn bộ theo các phương pháp điều trị bước 2 … 83
Biểu đồ 3.20. Phân bố các tác dụng không mong muốn 86
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Phân bố vùng mắc ung thư phổi 3
Hình 1.2. Tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư tại Việt Nam 4
Hình 1.3. Đánh giá khối u phổi trên phim chụp cắt lớp vi tính 8
Hình 1.4. Đánh giá tổn thương di căn não trên MRI 9
Hình 1.5. Điều trị nhắm trúng đích trong UTPKTBN 15
Hình 1.6. Các dạng đột biến gen EGFR quyết định tính đáp ứng với các
thuốc EGFR-TKIs 19
Hình 1.7. Cấu trúc của phân tử EGFR 20
Hình 1.8. Vị trí khoang gắn kết của Del 19 và L858R 21
Hình 1.9. Tỷ lệ xuất hiện đột biến kháng thuốc giữa 2 loại đột biến 21
Hình 1.10. Cơ chế gây kháng thuốc của đột biến T790M 23
Hình 1.11. Cơ chế tác dụng của thuốc EGFR-TKIs 23
Hình 1.12. Các bệnh phẩm sử dụng trong xét nghiệm gen 24
Hình 1.13. Giải trình tự gen thế hệ mới NGS 25
Hình 1.14. Kỹ thuật real-time PCR 26
Hình 1.15. Sự ra đời các thuốc EGFR-TKIs 26
Hình 1.16. Một số nguyên nhân gây kháng thuốc EGFR-TKIs 33
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu 58
Nguồn: https://luanvanyhoc.com