Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật điều biến liều và hóa chất bổ trợ trong ung thư vòm mũi họng giai đoạn III-IVB

Luận án tiến sĩ y học Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật điều biến liều và hóa chất bổ trợ trong ung thư vòm mũi họng giai đoạn III-IVB.Theo Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) năm 2020, ung thư vòm mũi họng (UTVMH) là bệnh tương đối hiếm gặp ở các nước Âu Mỹ nhưng phổ biến ở Đông Nam Châu Á và Nam Trung Quốc.1 Tại Việt Nam, UTVMH là bệnh đứng hàng thứ 10 ở cả hai giới với tỉ lệ mắc bệnh chuẩn theo tuổi là 5,3/100.000 dân.2 Tại thời điểm chẩn đoán, giai đoạn III-IVB chiếm tỷ lệ hơn 70% và 95% mô bệnh học là ung thư biểu mô không biệt hóa.3 Hiện nay, hóa xạ trị đồng thời với cisplatin có hóa chất bổ trợ hoặc tân bổ trợ là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho UTVMH giai đoạn III-IVB.4-12 Sau hơn 2 thập kỷ áp dụng, xạ trị điều biến liều (XTĐBL) hiện được khuyến cáo ưu tiên trong điều trị UTVMH nhằm tăng kiểm soát tại chỗ-tại vùng và giảm độc tính của xạ trị.11,12 Kỹ thuật xạ trị điều biến liều cho phep tạo ra phân bố liều theo hình dạng khối u tốt hơn kỹ thuật xạ trị 3D-CRT, đặc biệt là các hình dạng lõm, cho phép nâng liều điều trị tại khối u và giảm liều đối với các tổ chức lành xung quanh, tư đó làm tăng khả năng kiểm soát khối u đồng thời làm giảm các biến nghiêm trọng đối với mô lành như khít hàm, hoại tử thùy thái dương, khômiệng.13,14

Trên thế giới, hóa xạ trị đồng thời cho UTVMH giai đoạn III-IVB sử dụng xạ trị điều biến liều có hoặc không hóa trị bổ trợ cho tỷ lệ sống thêm không tái phát tại chỗ-tại vùng 5 năm là 87-95%, tỷ lệ sống thêm không di căn xa 5 năm là 78-84% đồng thời giảm độc tính muộn độ 3-4.15-19 Xạ trị điều biến liều góp phần tăng tỷ lệ kiểm soát tại chỗ-tại vùng 5-8 năm lên khoảng 90%, nhưng di căn xa vẫn là thất bại chủ yếu sau hóa xạ trị đồng thời có hóa trị bổ trợ với tỷ lệ 15-34% ở UTVMH giai đoạn tiến triển.19-23 Mặc dù tỉ lệ hoàn thành phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa chất bổ trợ chỉ khoảng 60% do nhiều độc tính,4,21,24 hóa trị bổ trợ có xu hướng làm giảm tỷ lệ di căn xa.6,24 Hiện tại, hóa trị tân bổ2 trợ trước hóa xạ trị đồng thời được ưa thích hơn hóa trị bổ trợ sau hóa xạ trị đồng thời ở UTVMH giai đoạn tiến triển,8-10 mặc dù vẫn còn ít bằng chứng để khẳng định lợi ích của hóa trị tân bổ trợ so với hóa trị bổ trợ.7,25-27 Năm 2021, Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ và Hội ung thư lâm sàng Trung Quốc đã thống nhất khuyến cáo bệnh nhân UTVMH giai đoạn tiến triển nếu không được hóa trị trước thì nên hóa trị bổ trợ.11
Ở Việt Nam, xạ trị điều biến liều sử dụng hệ thống các ngàm chuyển động độc lập đã được áp dụng tại Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện K tư năm 2008. Tư 11/2013, tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, xạ trị điều biến liều sử dụng bộ chuẩn trưc đa lá đã được áp dụng thường quy trong điều trị UTVMH và bước đầu cho kết quả đáng khích lệ.28 Hiện nay, hầu hết các cơ sở điều trị ung thư trong nước đã triển khai kỹ thuật xạ trị điều biến liều. Tuy nhiên, chưa có nhiều công trình nghiên cứu xạ trị điều biến liều kết hợp với hóa trị trong ung thư vòm mũi họng, do đó chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật điều biến liều và hóa chất bổ trợ trong ung thư vòm mũi họng giai đoạn III-IVB” với các mục tiêu sau:
1. Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật điều biến liều có hóa chất bổ trợ bệnh ung thư vòm mũi họng giai đoạn III-IVB tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, từ tháng 1/2014 đến 10/2020.
2. Đánh giá độc tính của phác đồ

MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ………………………………………………. 3
1.1. Đại cương về giải phẫu vòm mũi họng …………………………………………….. 3
1.1.1. Sơ lược giải phẫu và mối liên quan tới cơ chế xâm lấn của ung thư
vòm mũi họng…………………………………………………………………………………….. 3
1.1.2. Dẫn lưu bạch huyết của vòm mũi họng ………………………………………… 5
1.2. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ của ung thư vòm mũi họng…………….. 6
1.2.1. Dịch tễ học……………………………………………………………………………….. 6
1.2.2. Các yếu tố nguy cơ ……………………………………………………………………. 6
1.3. Triệu chứng lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh ung thư vòm mũi họng…… 8
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng………………………………………………………………… 8
1.3.2. Nội soi tai mũi họng…………………………………………………………………… 9
1.3.3. Hình ảnh cộng hưởng từ trong chẩn đoán và lập kế hoạch xạ trị điều
biến liều ung thư vòm mũi họng …………………………………………………………… 9
1.3.3.1. Kỹ thuật hình ảnh ……………………………………………………………….. 9
1.3.3.2. Cộng hưởng từ trong chẩn đoán bệnh ung thư vòm mũi họng…… 9
1.3.3.3. Hình ảnh cộng hưởng từ chẩn đoán giai đoạn T……………………. 10
1.3.3.4. Hình ảnh cộng hưởng từ chẩn đoán giai đoạn N…………………… 15
1.3.3.5. Hình ảnh cộng hưởng từ xác định thể tích xạ trị điều biến liều.. 16
1.3.4. Hình ảnh PET/CT chẩn đoán ung thư vòm mũi họng …………………… 171.4. Xét nghiệm Epstein-Barr Virus trong chẩn đoán và điều trị ung thư vòm
mũi họng…………………………………………………………………………………………… 19
1.5. Hệ thống xếp loại giai đoạn ung thư vòm mũi họng theo AJCC 2010…. 20
1.6. Giải phẫu bệnh ung thư vòm mũi họng…………………………………………… 22
1.7. Điều trị ung thư vòm mũi họng ……………………………………………………… 22
1.7.1. Xạ trị điều biến liều …………………………………………………………………. 23
1.7.1.1. Kỹ thuật xạ trị điều biến liều ………………………………………………. 23
1.7.1.2. Xạ trị điều biến liều ung thư vòm mũi họng ………………………….. 27
1.7.2. Hóa trị ung thư vòm mũi họng giai đoạn tiến triển………………………. 31
1.8. Yếu tố tiên lượng thể tích u trong ung thư vòm mũi họng…………………. 36
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …….. 39
2.1. Đối tượng nghiên cứu…………………………………………………………………… 39
2.1.1.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân……………………………………………………….. 39
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ………………………………………………………………….. 39
2.2. Phương pháp nghiên cứu ………………………………………………………………. 40
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………….. 40
2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu ……………………………………………………….. 40
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu……………………………………………………………. 40
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu…………………………………………………. 42
2.2.4.1. Thu thập bệnh nhân nghiên cứu ………………………………………….. 42
2.2.4.2. Quy trình điều trị………………………………………………………………. 43
2.2.4.3. Các bước tiến hành kỹ thuật xạ trị điều biến liều ………………….. 44
2.2.4.4. Quy trình truyền hóa chất…………………………………………………… 47
2.3. Các chỉ tiêu đánh giá ……………………………………………………………………. 48
2.3.1. Tiêu chuẩn đánh giá ………………………………………………………………… 48
2.3.2. Thời điểm và chỉ tiêu đánh giá ………………………………………………….. 49
2.3.3. Các chỉ tiêu về kết quả điều trị………………………………………………….. 502.3.4. Các chỉ tiêu về độc tính cấp và muộn của phác đồ ……………………… 52
2.4. Phân tích và xử lý số liệu………………………………………………………………. 53
2.5. Địa điểm và thời gian nghiên cứu…………………………………………………… 54
2.6. Đạo đức của nghiên cứu ……………………………………………………………….. 54
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 56
3.1. Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh của bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị.. 56
3.2. Kết quả điều trị ……………………………………………………………………………. 68
3.3. Độc tính của phác đồ ……………………………………………………………………. 89
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN…………………………………………………………………. 95
4.1. Đặc điểm lâm sàng và hình ảnh của bệnh nhân nghiên cứu……………….. 95
4.1.1. Tuổi, giới, giải phẫu bệnh, chỉ số toàn trạng ECOG và tiền sử gia
đình ………………………………………………………………………………………………… 95
4.1.2. Đặc điểm giai đoạn bệnh………………………………………………………….. 96
4.1.3. Triệu chứng lâm sàng………………………………………………………………. 98
4.1.4. Đặc điểm u nguyên phát trên hình ảnh cộng hưởng từ …………………. 99
4.1.5. Đặc điểm di căn hạch trên hình ảnh cộng hưởng từ và PET/CT ….. 102
4.1.6. Đặc điểm về thể tích u nguyên phát, hạch di căn và tổng thể tích u 104
4.2. Kết quả điều trị ………………………………………………………………………….. 107
4.2.1. Đặc điểm điều trị ……………………………………………………………….. 107
4.2.2. Đáp ứng sau điều trị………………………………………………………………. 111
4.2.3. Kết quả sống thêm …………………………………………………………………. 113
4.2.3.1. Tỷ lệ sống thêm tại thời điểm 24 tháng, 36 tháng ………………… 114
4.2.3.2. Sống thêm theo giai đoạn T, N và giai đoạn bệnh………………… 119
4.2.3.3. Ngưỡng tổng thể tích u tối ưu tiên lượng cho kết quả sống thêm
…………………………………………………………………………………………………. 120
4.2.3.4. Sống thêm theo tổng thể tích u ………………………………………….. 122
4.2.4. Phân tích đa biến các yếu tố tiên lượng cho kết quả sống thêm …… 1234.3. Độc tính của phác đồ ………………………………………………………………….. 124
4.3.1. Độc tính cấp………………………………………………………………………….. 124
4.3.2. Độc tính muộn ………………………………………………………………………. 129
KẾT LUẬN ……………………………………………………………………………………. 134
KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………………… 136
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN
QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨUDANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các nghiên cứu xạ trị điều biến liều có kết hợp hóa trị trong…….. 30
ung thư vòm mũi họng giai đoạn tiến triển ……………………………………………. 30
Bảng 1.2. Các nghiên cứu điều trị ung thư vòm mũi họng giai đoạn tiến triển
tại Việt Nam trong 10 năm gần đây………………………………………………………. 36
Bảng 2.1. Thời điểm và các chỉ tiêu đánh giá ………………………………………… 49
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi, giới, chỉ số toàn trạng ECOG và giải phẫu bệnh… 56
Bảng 3.2. Đặc điểm giai đoạn bệnh………………………………………………………. 57
Bảng 3.3. Triệu chứng ở thời điểm chẩn đoán của bệnh nhân ………………….. 58
Bảng 3.4. Các vị trí giải phẫu có sự xâm lấn của u nguyên phát trên hình ảnh
cộng hưởng từ……………………………………………………………………………………. 59
Bảng 3.5. Sự khác biệt giữa xâm lấn của u nguyên phát lên nền sọ so với xâm
lấn xuống hầu miệng…………………………………………………………………………… 62
Bảng 3.6. Phân bố các nhóm hạch di căn trên hình ảnh cộng hưởng từ, có kết
hợp với hình ảnh PET/CT……………………………………………………………………. 63
Bảng 3.7. Thể tích u nguyên phát, thể tích hạch di căn và tổng thể tích u….. 64
Bảng 3.8. Thể tích u nguyên phát theo giai đoạn u …………………………………. 65
Bảng 3.9. Thể tích hạch di căn theo giai đoạn hạch ………………………………… 66
Bảng 3.10. Tổng thể tích u theo giai đoạn bệnh……………………………………… 67
Bảng 3.11. Đặc điểm điều trị……………………………………………………………….. 68
Bảng 3.12. Tỷ lệ đáp ứng sau hóa xạ trị 1 tháng …………………………………….. 70
Bảng 3.13. Tỷ lệ đáp ứng sau kết thúc xạ trị 4 tháng ………………………………. 70
Bảng 3.14. Tỷ lệ sống thêm 24 tháng và 36 tháng ………………………………….. 71
Bảng 3.15. Các biến cố tái phát, di căn xa và tử vong …………………………….. 72
Bảng 3.16. Tỷ lệ sống thêm 36 tháng theo giai đoạn T……………………………. 76
Bảng 3.17. Tỷ lệ sống thêm 36 tháng theo giai đoạn N …………………………… 76
Bảng 3.18. Tỷ lệ sống thêm 36 tháng theo giai đoạn bệnh……………………….. 77Bảng 3.19. Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) của tổng thể tích u và giai
đoạn bệnh tiên lượng cho kết quả sống thêm …………………………………………. 82
Bảng 3.20. Ngưỡng tổng thể tích u tối ưu tiên lượng cho kết quả sống thêm 82
Bảng 3.21. Tỷ lệ sống thêm 36 tháng theo tổng thể tích u ……………………….. 83
Bảng 3.22. Phân tích đa biến các yếu tố tiên lượng cho kết quả sống thêm .. 88
Bảng 3.23. Độc tính cấp trên hệ tạo máu và chức năng gan thận………………. 89
Bảng 3.24. Độc tính cấp ngoài hệ tạo máu…………………………………………….. 90
Bảng 3.25. Tổng kết độc tính cấp trên hệ tạo máu và ngoài hệ tạo máu…….. 91
Bảng 3.26. Độc tính muộn…………………………………………………………………… 92
Bảng 3.27. Độc tính khô miệng tại thời điểm 3 tháng sau điều trị và thời điểm
kết thúc theo dõi ………………………………………………………………………………… 93
Bảng 3.28. Viêm tai giữa ứ dịch và viêm xoang trước và sau điều trị ……….. 94
Bảng 4.1. Tỷ lệ hoàn thành hóa xạ trị đồng thời và hóa trị bổ trợ của các thử
nghiệm lâm sàng pha 3 cho UTVMH giai đoạn III-IVB………………………… 109
Bảng 4.2. Tỷ lệ hoàn thành hóa trị tân bổ trợ và hóa xạ trị đồng thời của các thử
nghiệm lâm sàng pha 3 cho UTVMH giai đoạn III-IVB………………………… 110
Bảng 4.3. Các thử nghiệm pha 2, 3 về hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật
điều biến liều có hóa chất bổ trợ hoặc tân bổ trợ…………………………………… 117DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố thể tích u nguyên phát theo giai đoạn u ………………….. 65
Biểu đồ 3.2. Phân bố thể tích hạch di căn theo giai đoạn hạch …………………. 66
Biểu đồ 3.3. Phân bố tổng thể tích u theo giai đoạn bệnh ………………………… 67
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ đáp ứng sau kết thúc xạ trị 1 tháng và 4 tháng …………….. 71
Biểu đồ 3.5. Đường cong sống thêm không tái phát tại chỗ và sống thêm không
tái phát tại vùng …………………………………………………………………………………. 73
Biểu đồ 3.6. Đường cong sống thêm không di căn xa và sống thêm không tái
phát tại chỗ-tại vùng …………………………………………………………………………… 74
Biểu đồ 3.7. Đường cong sống thêm toàn bộ và …………………………………….. 75
sống thêm không tiến triển ………………………………………………………………….. 75
Biểu đồ 3.8. Đường cong sống thêm không tái phát tại chỗ-tại vùng theo giai
đoạn bệnh………………………………………………………………………………………….. 78
Biểu đồ 3.9. Đường cong sống thêm không di căn xa theo giai đoạn bệnh … 79
Biểu đồ 3.10. Đường cong sống thêm không tiến triển theo giai đoạn bệnh . 80
Biểu đồ 3.11. Đường cong sống thêm toàn bộ theo giai đoạn bệnh…………… 81
Biểu đồ 3.12. Đường cong ROC của giai đoạn bệnh và tổng thể tích u tiên lượng
cho kết quả sống thêm ………………………………………………………………………… 83
Biểu đồ 3.13. Đường cong sống thêm không tái phát tại chỗ-tại vùng theo
ngưỡng tổng thể tích u………………………………………………………………………… 84
Biểu đồ 3.14. Đường cong sống thêm không di căn xa theo ngưỡng tổng thể
tích u ………………………………………………………………………………………………… 85
Biểu đồ 3.15. Đường cong sống thêm không tiến triển theo ngưỡng tổng thể
tích u ………………………………………………………………………………………………… 86
Biểu đồ 3.16. Đường cong sống thêm toàn bộ theo ngưỡng tổng thể tích u .. 87
Biểu đồ 3.17. Tỷ lệ độc tính cấp của 57 bệnh nhân nghiên cứu………………… 91Biểu đồ 3.18. Tỷ lệ viêm tai giữa ứ dịch và viêm xoang trước và sau điều trị
………………………………………………………………………………………………………… 93DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Giải phẫu vòm mũi họng ………………………………………………………… 3
Hình 1.2. Hình ảnh giải phẫu cắt ngang của vòm mũi họng trên CHT ………… 4
Hình 1.3. Hình ảnh cộng hưởng từ u nguyên phát giai đoạn T1 ……………….. 10
Hình 1.4. Hình ảnh cộng hưởng từ phân biệt giai đoạn T1, N1 và T2……….. 11
Hình 1.5. Hình ảnh nền sọ bình thường và bệnh lý trên CHT xung T1W ….. 12
Hình 1.6. Hình ảnh cộng hưởng từ u nguyên phát giai đoạn T3, T4………….. 13
Hình 1.7. Hình ảnh cộng hưởng u nguyên phát giai đoạn T4 …………………… 14
Hình 1.8. Hình ảnh cộng hưởng và PET/CT chẩn đoán hạch cổ di căn……… 18
Hình 1.9. Hình ảnh so sánh xạ trị 3D-CRT với xạ trị điều biến liều………….. 25
Hình 2.1. Hệ thống máy xạ trị Varian CX2300 và TrueBeam STx …………… 41
Hình 2.2. Hệ thống máy chụp cắt lớp vi tính mô phỏng và mặt nạ cố định 5
điểm …………………………………………………………………………………………………. 41
Hình 2.3. Phân bố liều của kế hoạch xạ trị điều biến liều ………………………… 45
Hình 2.4. Hình ảnh kiểm chuẩn liều tương đối của kế hoạch xạ trị …………… 45
Hình 2.5. Kiểm tra vị trí bệnh nhân trước xạ trị điều biến liều …………………. 46
Hình 3.1. Hình ảnh u nguyên phát xâm lấn xương nền sọ, các khe, lỗ nền sọ và
xâm lấn thần kinh trên cộng hưởng từ…………………………………………………… 61
Hình 3.2. Hình ảnh hạch di căn trên cộng hưởng từ và PET/CT……………….. 62
Hình 3.3. Hình ảnh minh họa 2 bệnh nhân cùng giai đoạn T4 nhưng có thể tích
u nguyên phát rất khác nhau trên cộng hưởng từ và PET/CT …………………… 64
Hình 3.4: Hình ảnh u nguyên phát đáp ứng sau kết thúc xạ trị 1 tháng và 4 tháng
………………………………………………………………………………………………………… 69
Hình 3.5. Hình ảnh tái phát hạch sau hầu………………………………………………. 7