HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

Luận án tiến sĩ y học HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1.Thực bào máu (TBM) là một hội chứng hiếm gặp nhưng thường diễn tiến nguy kịch và có tỉ lệ tử vong cao. Bệnh xảy ra có thể do đột biến các gen liên quan chức năng gây độc của tế bào giết tự nhiên (NK: Natural killer), tế bào lympho T gây độc (CTLs: Cytotoxic T lymphocytes), hoặc thứ phát sau một số bệnh lý như nhiễm trùng, ác tính hay tự miễn dẫn đến rối loạn điều hòa hoạt động của tế bào lympho T gây độc và đại thực bào, hậu quả là các cytokine được sản xuất một cách mất kiểm soát gây ra sự tổn thương đa cơ quan và đe dọa tử vong.

Năm 1979, Risdall và cộng sự ghi nhận có mối liên quan giữa TBM và tình trạng nhiễm siêu vi, sau đó các báo cáo của tác giả Nhật Bản, Trung Quốc, Đài Loan, Hàn quốc cho thấy Epstein-Barr virus (EBV) được lưu ý như là một tác nhân khởi phát bệnh thường gặp hơn cả [101], [117], [138], [202], [254]. Từ năm 1994,
Hiệp hội Mô bào thế giới đã thống nhất tiêu chuẩn chẩn đoán TBM và hướng dẫn điều trị áp dụng cho cả TBM nguyên phát và thể thứ phát nặng [95], sau đó được cập nhật trong phác đồ HLH-2004 [96]. Nhờ đó, tỉ lệ tử vong TBM đã cải thiện một cách đáng kể [96].
Bệnh cảnh TBM kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) thường có diễn biến phức tạp, có thể nhẹ nhưng thường là nặng, diễn tiến nguy kịch và đưa đến tử vong. Với phác đồ HLH-94, HLH-2004 nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân TBM-EBV nặng ở cả trẻ em và người lớn phần lớn đáp ứng tốt, do đó được đề nghị là điều trị chuẩn cho TBM-EBV [96], [111], [112], [206], [216]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại chỉ ra rằng bệnh nhân TBM-EBV có thể vẫn tự hồi phục hoặc đáp ứng tốt với những điều trị bảo tồn gồm Corticosteroids hoặc IVIG hoặc Cyclosporine A [30], [35], [117], [147], [206], [217]. Mặc khác việc điều trị TBM-EBV vẫn còn những quan điểm khác nhau trong việc sử dụng thuốc kháng virus, ghép tế bào gốc tạo máu, điều trị Rituximab. Do đó, cho đến hiện nay thế giới vẫn chưa có sự thống nhất về phương thức điều trị tối ưu chuyên biệt cho TBM-EBV [44], [104], [147], [217] và các công thức vẫn còn đang nghiên cứu ở các nước khác nhau.2 Tại Việt Nam, y văn cho thấy từ những năm 2000 đến nay có các nghiên cứu mô tả TBM, đặc biệt là ở trẻ em. Bệnh cảnh thường gặp là sốt kéo dài, gan lách to, tổn thương đa cơ quan tương tự như nhiễm trùng huyết, sốc sốt xuất huyết, lao, nhiễm HIV với tỉ lệ tử vong 40 – 50% [1], [6], [9], [10], [11], [10], [16], [18], [56] và EBV là tác nhân liên quan thường gặp nhất ở TBM trẻ em Việt Nam [4], [10],
[11].
Mặc dù TBM-EBV là nhóm bệnh thường gặp nhất trong TBM và thế giới đã có nhiều báo cáo nhưng tại Việt Nam chúng tôi thấy còn ít nghiên cứu tập trung vào nhóm bệnh nhân này. Trong quá trình điều trị người bệnh, nhiều câu hỏi đặt ra cho chúng tôi như: bệnh nhân TBM-EBV có đặc điểm như thế nào? Tải lượng EBVDNA bao nhiêu? Có cần thiết theo dõi động học tải lượng EBV không? Cũng là bệnh cảnh của cơn bão cytokine, làm sao để chẩn đoán phân biệt bệnh nhân TBMEBV nặng với một số bệnh ký khác như Nhiễm trùng huyết, Kawasaki từ đó giúp chẩn đoán sớm? Về điều trị, trong hoàn cảnh chưa thực hiện được ghép tế bào gốc tạo máu thì phác đồ hóa trị liệu miễn dịch HLH-2004 hiệu quả ra sao? Yếu tố lâm sàng, xét nghiệm nào giúp tiên lượng sớm tình trạng nặng của bệnh từ đó lựa chọn thuốc điều trị cho phù hợp giúp giảm tử vong? Bệnh viện Nhi Đồng 1 (BVNĐ1) là bệnh viện chuyên khoa Nhi tuyến cuối ở khu vực phía Nam nơi hàng năm tiếp nhận nhiều bệnh nhân TBM trong đó có TBM-EBV nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân TBM-EBV với mong muốn trả lời các câu hỏi trên nhằm mục đích góp phần nâng cao hiểu biết, tạo tiền đề cho những nghiên cứu tiếp theo, đồng thời hy vọng góp phần cải thiện kết quả điều trị.3
CÂU HỎI NGHIÊN CỨU
1. Bệnh nhân TBM kèm nhiễm EBV có đặc điểm như thế nào về dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng?
2. Kết quả điều trị hóa miễn dịch tại Bệnh viện Nhi Đồng 1? Hiệu quả điều trị Rituximab?
3. Tải lượng EBV thay đổi ra sao khi điều trị? Có giúp đánh giá đáp ứng điều trị?
4. Yếu tố nào giúp tiên lượng tử vong sớm?
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh nhân TBMEBV.
2. Xác định kết quả điều trị giai đoạn tấn công (tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, tử vong sớm) và kết quả điều trị giai đoạn duy trì (tỉ lệ tái hoạt, tử vong, lui bệnh hoàn toàn, bệnh dai dẳng).
3. Xác định mối liên quan giữa tải lượng EBV và đáp ứng điều trị 8 tuần.
4. Xác định các yếu tố tiên lượng tử vong sớm

MỤC LỤC
Trang
Lời cam đoan………………………………………………………………………………………………….i
Mục lục ……………………………………………………………………………………………………….ii
Danh mục các chữ viết tắt………………………………………………………………………………iv
Danh mục đối chiếu các thuật ngữ nước ngoài và tiếng Việt ………………………………vi
Danh mục các bảng ……………………………………………………………………………………. viii
Danh mục các hình…………………………………………………………………………………………x
MỞ ĐẦU ……………………………………………………………………………………………………..1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………………4
1.1 EBV và nhiễm trùng EBV………………………………………………………………………….4
1.2 Hội chứng Thực bào máu…………………………………………………………………………11
1.3 Thực bào máu kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) …………………………………………….22
1.4 Tổng quan các công trình nghiên cứu TBM-EBV……………………………………….34
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………….42
2.1 Đối tượng nghiên cứu………………………………………………………………………………42
2.2 Phương pháp nghiên cứu………………………………………………………………………….43
2.3 Định nghĩa các biến số …………………………………………………………………………….53
2.4 Y đức …………………………………………………………………………………………………….56
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………………..58
3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị…………………………………..58
3.2 Kết quả điều trị giai đoạn tấn công và giai đoạn duy trì ……………………………….74
3.3 Xác định mối liên quan giữa tải lượng EBV và đáp ứng điều trị 8 tuần …………81
3.4 Xác định yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần) ………………………………………..83
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………………..87
4.1 Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị …………………………….87
4.2 Kết quả điều trị……………………………………………………………………………………..110
4.3 Mối liên hệ giữa tải lượng EBV-DNA và đáp ứng điều trị 8 tuần………………..117iii
4.4 Các yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần)……………………………………………… 120
KẾT LUẬN ……………………………………………………………………………………………… 134
KIẾN NGHỊ…………………………………………………………………………………………….. 136
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG
STT Tên bảng Trang
Bảng 1.1 Kết quả huyết thanh học nhiễm EBV ở người bình thường ………………….9
Bảng 1.2 Phân loại TBM……………………………………………………………………………..12
Bảng 1.3 Liên quan sinh lý bệnh và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng …………..18
Bảng 1.4 Phân độ lâm sàng TBM-EBV…………………………………………………………27
Bảng 2.1 Kỹ thuật đo cytokine tại Trung tâm Medic Hòa Hảo …………………………44
Bảng 3.1 Đặc điểm dân số học……………………………………………………………………..59
Bảng 3.2 Đặc điểm thời gian nhập viện, chẩn đoán, điều trị …………………………….60
Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân TBM-EBV……………………………………….60
Bảng 3.4 Tỉ lệ bất thường huyết học và tủy đồ……………………………………………….61
Bảng 3.5 Các chỉ số xét nghiệm huyết học …………………………………………………….62
Bảng 3.6 Tỉ lệ bất thường các xét nghiệm sinh hóa…………………………………………63
Bảng 3.7 Chỉ số các xét nghiệm sinh hóa ………………………………………………………63
Bảng 3.8 Nồng độ cytokine INF- �, IL-6 và IL-10 trong máu ………………………..64
Bảng 3.9 Tỉ lệ bất thường chẩn đoán hình ảnh ……………………………………………….65
Bảng 3.10 Tải lượng EBV trước khi điều trị ……………………………………………………66
Bảng 3.11 Nhiễm trùng phối hợp ở bệnh nhân TBM-EBV………………………………..66
Bảng 3.12 Đánh giá độ nặng TBM-EBV theo Imashuku 2010 …………………………..67
Bảng 3.13 Điều trị hóa miễn dịch giai đoạn 8 tuần……………………………………………69
Bảng 3.14 Đặc điểm bệnh nhân điều trị Rituximab 8 tuần đầu …………………………..70
Bảng 3.15 Thay đổi lâm sàng trước và sau điều trị Rituximab……………………………71
Bảng 3.16 Thay đổi xét nghiệm trước và sau điều trị Rituximab………………………..72
Bảng 3.17 Điều trị hỗ trợ ………………………………………………………………………………73
Bảng 3.18 Thời gian theo dõi các nhóm đáp ứng điều trị…………………………………..74
Bảng 3.19 Số cơ quan tổn thương trong bệnh cảnh tử vong sớm………………………..75
Bảng 3.20 Các cơ quan tổn thương trong bệnh cảnh tử vong sớm………………………75ix
Bảng 3.21 Tỉ lệ bất thường lâm sàng và xét nghiệm khi bệnh khi tái hoạt …………..77
Bảng 3.22 Chỉ số xét nghiệm khi bệnh tái hoạt ………………………………………………..78
Bảng 3.23 Đặc điểm điều trị tái hoạt ………………………………………………………………79
Bảng 3.24 So sánh tải lượng EBV giữa 3 nhóm đáp ứng 8 tuần …………………………81
Bảng 3.25 Phân tích đơn biến tiên lượng tử vong sớm………………………………………83
Bảng 3.26 Phân tích hồi quy Logistic đa biến tiên lượng tử vong sớm………………..85
Bảng 4.1 Tình hình mắc TBM-EBV ở một số trung tâm………………………………….88
Bảng 4.2 Tuổi khởi phát bệnh TBM-EBV qua các nghiên cứu ở trẻ em…………….89
Bảng 4.3 So sánh yếu tố thời gian trong chẩn đoán…………………………………………91
Bảng 4.4 So sánh đặc điểm lâm sàng giữa các nghiên cứu TBM-EBV ……………..92
Bảng 4.5 So sánh đặc điểm xét nghiệm trong tiêu chuẩn chẩn đoán TBM …………93
Bảng 4.6 Trung vị Ferritin máu qua các nghiên cứu TBM-EBV ………………………95
Bảng 4.7 Trung vị tải lượng EBV-DNA qua các nghiên cứu TBM-EBV…………102
Bảng 4.8 Mô hình tăng cytokine máu ở bệnh nhân TBM qua các nghiên cứu…..103
Bảng 4.9 Đặc điểm điều trị qua các nghiên cứu TBM-EBV …………………………..106
Bảng 4.10 Kết quả 8 tuần điều trị qua các nghiên cứu TBM-EBV ……………………112
Bảng 4.11 Kết quả điều trị lâu dài các nghiên cứu TBM-EBV …………………………116

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
1. Lê Bích Liên, Lâm Thị Mỹ, Trần Cao Dung, Nguyễn Minh Tuấn, Nguyễn Hoàng Mai Anh, Trần Ngọc Kim Anh, Phan Nguyễn Liên Anh, Lương Xuân Khánh, Lương Thúy Vân, Cao Trần Thu Cúc (2016) “Báo cáo loạt ca Hội chứng thực bào máu có nhiễm Epstein-Barr virus điều trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004”, Tạp chí Y học Tp. Hồ Chí Minh, Phụ bản tập 20, số 4, tr.24-32.
2. Lê Bích Liên, Lâm Thị Mỹ, Trần Cao Dung, Nguyễn Minh Tuấn, Trần Ngọc Kim Anh, Phan Nguyễn Liên Anh, Lương Xuân Khánh, Lương Thúy Vân, Cao Trần Thu Cúc, Mã Phương Hạnh (2017) “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị 8 tuần bệnh nhi Hội chứng thực bào máu có nhiễm Epstein-Barr virus tại Bệnh viện Nhi đồng 1”, Tạp chí Y học Tp. Hồ Chí Minh, Phụ bản tập 21, số 4, tr.31-39

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Lê Tấn Bảo, Nguyễn Thanh Hùng, Lâm Thị Mỹ và cộng sự (2005), “Hội chứng thực bào máu: đặc điểm lâm sàng, điều trị 50 bệnh nhân tại Bệnh viện Nhi Đồng 1”, Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 9, tr. 182-188.
2. Trần Quang Bính, Nguyễn Ngọc Sáng, Phùng Mạnh Thắng (2012), “Hội chứng thực bào máu thứ phát sau nhiễm trùng huyết trên bệnh có khối tụ máu trong cơ Poas trái”, Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 16(2), tr. 80-84.
3. Lê Bửu Châu (2016), “Hội chứng thực bào máu ở bệnh nhân người lớn nhiễm Epstein Barr virus”, Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 20(1), tr. 297-304.
4. Cao Trần Thu Cúc (2013), Đặc điểm của Ferritin và Triglyceride ở bệnh nhân
hội chứng thực bào máu trong 8 tuần điều trị tấn công theo phác đồHLH-2004, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú chuyên ngành Nhi, Đại học Y dược Tp. Hồ Chí Minh, Tp. Hồ Chí Minh.
5. Phạm Thị Hoài (2013), Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và bước đầu nhận xét hiệu quả điều trị của Acyclovir trên bệnh nhân mắc hội chứng thực bào máu có nhiễm Epstein Barr virus tại BV Nhi Trung Ương, Luận văn Thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
6. Lã Thị Bích Hồng (2011), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị hội chứng thực bào máu tại bệnh viện Nhi Trung Ương, Luận văn Tốt nghiệp Bác sĩ nội trú, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội
7. Trần Thị Hường, Trần Văn Minh, Trần Thị Mộng Hiệp (2017), “Khảo sát kết *-*-quả điều trị các yếu tố liên quan đến tử vong ở trẻ mắc hội chứng thực bào máu tại Bệnh viện Nhi Đồng 2”, Tạp chí Y học Tp. Hồ Chí Minh, 21(3), tr. 175-181.8. Nguyễn Thị Phương Mai, Ngô Diễm Ngọc, Dương Bá Trực và cộng sự (2012), “Phát hiện đột biến gene PRF1 trên bệnh nhân mắc hội chứng thực bào máu: báo cáo ca bệnh”, Tạp chí Y học Việt Nam, 398(1), tr. 80- 84.
9. Lâm Thị Mỹ (2007), “Các thách thức trong xử trí Hội chứng thực bào máu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 TPHCM”, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, 11, tr. 29-45.
10. Lâm Thị Mỹ (2009), “Hội chứng thực bào máu: đặc điểm chẩn đoán và kết quả điều trị tại Bệnh viện Nhi Đồng 1”, Tạp chí Y học TpHCM, tr. 114- 124.
11. Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Wenchuan Hsieh và cộng sự (2010), “Phân tích tổng hợp và đặc điểm hội chứng thực bào máu ở trẻ em Việt Nam”, Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 13(5).
12. Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Nguyễn Minh Tuấn và cộng sự (2011), “Phân tích yếu tố liên quan đến tử vong trên bệnh nhi mắc hội chứng thực bào máu nhập bệnh viện Nhi Đồng 1 từ 2007-2011”, Tạp chí y học TpHCM, 13, tr. 230-240.
13. Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Nguyễn Thanh Hùng và cộng sự (2012), “Đáp ứng của bệnh nhân bị hội chứng thực bào máu kèm nhiễm Epstein Barr virus với phác đồ HLH-2004 trong giai đoạn ban đầu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1”, Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 16(2), tr. 120-127.
14. Lâm Thị Mỹ (2013), “Hội chứng thực bào máu”, in: Tăng Chí Thượng, Phác đồ điều trị Nhi Khoa Bệnh viện Nhi Đồng 1 năm 2013, Xuất bản lần thứ
8, Nhà xuất bản Y học Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, tr. 917-923.15. Nguyễn Thị Minh Phương (2013), “Kinh nghiệm qua 10 trường hợp hội chứng thực bào tế bào máu ở người lớn tại khoa huyết học lâm sàng Bệnh viện Trung Ương Quân đội 108”, Tạp chí Y dược lâm sàng 108, 8(2), tr. 8-14.
16. Nguyễn Ngọc Sáng (2009), Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu tại Bệnh viện Nhi Đồng 2, Luận văn Cao học chuyên ngành Nhi, Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh, Tp. Hồ Chí Minh.
17. Nguyễn Thị Minh Thy, Hồ Thị Tuyết, Nguyễn Thị Bạch Huệ (2011), “Nhânhai trường hợp chẩn đoán hội chứng thực bào máu tại bệnh viện đa khoa trung ương Cần Thơ”, Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 15(4), tr. 342-350.
18. Nguyễn Đức Toàn, Trần Thị Mộng Hiệp (2010), “Yếu tố tiên lượng tử vong ởtrẻ mắc hội chứng thực bào máu tại bệnh viện Nhi Đồng 2 (2002-2008)”,Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 14(4), tr. 1-6.
19. Lương Thúy Vân (2011), Hội chứng thực bào máu: tổn thương gan và kết quả điều trị trong giai đoạn đầu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 1/2010 -8/2010, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú chuyên ngành Nhi, Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh, Tp. Hồ Chí Minh.
20. Hoàng Anh Vũ, Nguyễn Văn Tân Minh, Phan Thị Xinh (2012), “Phát hiện đột biến gen perforin gây hội chứng thực bào máu ở trẻ em bằng kĩ thuật giải trình tự chuỗi DNA”, Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 396, tr. 152-157.
21. Hoàng Anh Vũ, Nguyễn Văn Tân Minh, Phan Thị Xinh (2013), “Phát hiện đột biến gen UNC13D gây hội chứng thực bào máu ở trẻ em bằng kỹ thuật giải trình tự chuỗi DNA.”, Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh, 17(3), tr. 150-155