Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng của curcumin dùng theo đường uống

Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng của curcumin dùng theo đường uống.Curcumin là một thành phần hoạt tính có trong thân rễ một số loài nghệ, đặc biệt là Nghệ vàng (Curcuma longa L.). Hợp chất này có nhiều tác dụng dược lý như chống lại quá trình đông máu, chống nghẽn mạch, chống oxy hóa, chống lại sự tăng sinh,  chống  viêm  và  chống  ung  thư… [11].  Tuy  nhiên, curcumin  thuộc  nhóm  IV trong  hệ thống  phân  loại  sinh  dược  học  (BCS), ít tan và bị  chuyển  hóa,  thải  trừ nhanh khi dùng đường uống [9], [89], [104]. 

Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã đề cập đến một số biện pháp cải thiện sinh khả dụng của curcumin dùng đường uống theo nhiều hướng: tăng độ tan và độ hòa tan của curcumin, tăng tính thấm qua đường tiêu hóa hoặc giảm chuyển hóa,  thải  trừ của curcumin… Để đạt được  những mục  tiêu  trên,  curcumin  có  thểđược bào chế dưới dạng hệ phân tán rắn [84], hệ nano tinh thể [30], hệ tiểu phân nano polyme [72], hệ tiểu phân nano lipid rắn [42], hệ micel chất diện hoạt, hệ tựnhũ hóa [86], phức hợp phospholipid [35], liposome [94]… Trong số các biện pháp trên, bào chế dưới dạng hệ tiểu phân nano được coi là biện pháp làm tăng độ tan và độ hòa  tan  của  curcumin,  hướng  tới  cải  thiện  sinh  khả dụng  đường  uống  của curcumin một cách hiệu quả. Hệ tiểu phân nano có thể dễ dàng ứng dụng vào các dạng thuốc rắn dùng đường uống.

Tại Việt Nam, một số chế phẩm chứa nano curcumin trên thị trường đang được quảng cáo quá mức cần thiết. Trong đó, các đặc tính của tiểu phân nano khả năng hấp thu của curcumin vẫn còn nhiều vấn đề chưa rõ ràng. Do đó, việc tiến hành một nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano mang tính khoa học, trong đó đánh giá được khả năng hấp thu của curcumin dùng đường uống là vấn đề cấp thiết. Xuất  phát  từ thực  tiễn  trên,  đề tài  “Nghiên  cứu bào  chế hệ tiểu  phân  nano nhằm tăng sinh khả dụng của curcumin dùng theo đường uống” được thực hiện với các mục tiêu chính sau:

1.  Xây  dựng  được  công  thức và  quy  trình  bào  chế hệ tiểu  phân  nano chứa curcumin.

2.  Đánh giá được sinh khả dụng của hệ tiểu phân nano curcumin trên chuột thí nghiệm

 MỤC LỤC Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng của curcumin dùng theo đường uống

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ……………………………………………………………………………………………… 1
Chương 1. TỔNG QUAN …………………………………………………………………………….. 2
1.1. CURCUMIN ……………………………………………………………………………………….. 2
1.1.1. Nguồn gốc …………………………………………………………………………………….. 2
1.1.2. Công thức ……………………………………………………………………………………… 2
1.1.3. Tính chất lý hóa ……………………………………………………………………………… 2
1.1.4. Độ ổn định …………………………………………………………………………………….. 4
1.1.5. Định tính và định lượng ………………………………………………………………….. 4
1.1.6. Tác dụng dược lý ……………………………………………………………………………. 4
1.1.7. Sinh khả dụng ………………………………………………………………………………… 4
1.2. MỘT SỐ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN SINH KHẢ DỤNG CỦA CURCUMIN 
DÙNG ĐƯỜNG UỐNG ……………………………………………………………………………… 6
1.2.1. Biện pháp làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của curcumin ………………….. 6
1.2.2. Biện pháp làm giảm chuyển hóa và thải trừ của curcumin qua đường tiêu 
hóa ………………………………………………………………………………………………………. 15
1.2.3. Một số chế phẩm nano chứa curcumin sử dụng biện pháp tăng sinh khả
dụng thương mại hóa ……………………………………………………………………………… 22
1.3. MỘT SỐ MÔ HÌNH NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG CỦA CURCUMIN 
DÙNG ĐƯỜNG UỐNG ……………………………………………………………………………. 23
1.3.1. Nghiên cứu in vitro ……………………………………………………………………….. 23
1.3.2. Nghiên cứu ex vivo ……………………………………………………………………….. 26
1.3.3. Nghiên cứu in situ ………………………………………………………………………… 27
1.3.4. Nghiên cứu in vivo………………………………………………………………………… 28
Chương 2. NGUYÊN LIỆU,  TRANG THIẾT BỊ,  NỘI DUNG  VÀ PHƯƠNG 
PHÁP NGHIÊN CỨU ………………………………………………………………………………… 31 
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU ……………………. 31
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ………………………………………………………………… 33
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ………………………………………………………… 34
2.3.1. Thẩm định phương pháp định lượng ……………………………………………….. 34
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu tiền công thức (Preformulation) …………………. 41
2.3.3. Bào chế hệ tiểu phân nano ……………………………………………………………… 46
2.3.4. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định ……………………………………………….. 53
2.3.5. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo trên chuột thí nghiệm ……. 54
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………………………………… 56
3.1. KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG …………………… 56
3.2. NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC ……………………………………………………. 73
3.2.1. Kết quả nghiên cứu tính chất của dược chất …………………………………….. 74
3.2.2. Kết quả nghiên cứu độ ổn định hóa học của dược chất ở trạng thái rắn .. 76
3.2.3. Kết quả nghiên cứu tương tác dược chất-tá dược ……………………………… 77
3.3. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TIỂU PHÂN NANO ……………………………… 79
3.3.1. Xây dựng công thức bào chế hỗn dịch nano curcumin ………………………. 79
3.3.2. Xác định một số thông số trong quy trình bào chế hỗn dịch nano ……….. 84
3.3.3. Xác định một số thông số trong quy trình bào chế bột phun sấy chứa nano
……………………………………………………………………………………………………………. 86
3.3.4. Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về công thức và thông số
trong quy trình bào chế đến đặc tính của tiểu phân nano …………………………….. 86
3.3.5. Tối ưu hóa công thức và một số thông số trong quy trình bào chế ………. 92
3.4. NGHIÊN CỨU NÂNG QUY MÔ BÀO CHẾ VÀ DỰ KIẾN TIÊU CHUẨN 
CHẤT LƯỢNG ……………………………………………………………………………………….. 94
3.4.1. Xây dựng công thức bào chế tiểu phân nano curcumin ở quy mô 5 
gam/mẻ ………………………………………………………………………………………………… 94
3.4.2. Khảo sát các thông số trọng yếu, giai đoạn trọng yếu trong quy trình bào 
chế hệ tiểu phân nano curcumin quy mô 5 g/mẻ ………………………………………… 96
3.4.3. Đánh giá một số đặc tính của hệ tiểu phân nano curcumin quy mô 5 g/mẻ
………………………………………………………………………………………………………….. 102 
3.4.4. Dự kiến tiêu chuẩn chất lượng ……………………………………………………… 109
3.5. THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH ………………………………………………………………… 110
3.6. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG ………………………………………… 114
3.6.1. So sánh sinh khả dụng của hỗn dịch quy ước và hỗn dịch nano curcumin
………………………………………………………………………………………………………….. 114
3.6.2. Xác định các thông số dược động học của chất gốc curcumin và 
tetrahydrocurcumin trên chuột sau khi uống hỗn dịch nano curcumin ………… 118
Chương 4. BÀN LUẬN …………………………………………………………………………….. 122
4.1. VỀ HỆ TIỂU PHÂN NANO CHỨA CURCUMIN ………………………………. 122
4.2. VỀ BÀO CHẾ HỆ TIỂU PHÂN NANO CURCUMIN …………………………. 122
4.2.1. Yếu tố công thức ………………………………………………………………………… 123
4.2.2. Phương pháp và thiết bị bào chế …………………………………………………… 127
4.2.3. Quy trình bào chế ……………………………………………………………………….. 128
4.3. VỀ ĐẶC TÍNH CỦA HỆ TIỂU PHÂN NANO ……………………………………. 133
4.4. VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH ……………………………………………………………………………. 140
4.5.  VỀ  ĐÁNH  GIÁ  SINH  KHẢ  DỤNG  CỦA  HỆ  TIỂU  PHÂN  NANO 
CURCUMIN ………………………………………………………………………………………….. 141
4.5.1. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng ……………………………………………. 141
4.5.2. Nghiên cứu đánh giá SKD in vivo …………………………………………………. 147
4.6. ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ……………………………………………………. 149
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ………………………………………………………………………. 150
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tài liệu tiếng Việt
1.  Bộ Y tế (2009), “Dược điển Việt Nam IV”, tr. PL-182.
2.  Phạm Ngọc Bùng, Lê Thị Thu Trang (2014), “Hấp phụ và chất hoạt động bềmặt”, Hóa lý Dược, tr. 257-260.
3.  Phạm Thị Minh Huệ, Bùi Văn Thuấn, Đặng Việt Hùng (2015), “Nghiên cứubào chế phytosome curcumin”, Tạp chí Dược học, 55(3), tr. 14-18.
4.  Đào Minh Huy, Phạm Thị Minh Huệ (2016), “Pha cubic và cubosome: Kháiniệm, cấu trúc và ứng dụng”, Tạp chí Dược học, 479(56), tr. 59-64.
5.  Võ Xuân Minh, Phạm Thị Minh Huệ (2013), Kĩ thuật nano và liposome ứngdụng trong dược phẩm và mỹ phẩm, Trường Đại Học Dược Hà Nội, Hà Nội,tr. 1-45.
6.  Nguyễn Phúc Nghĩa (2015), “Kỹ thuật xay-nghiền-rây-trộn”, Quá trình vàthiết bị trong công nghệ Dược phẩm, tr. 1-20