Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén metformin giải phóng kéo dài

Luận án Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén metformin giải phóng kéo dài.Đái tháo đường lải mốt bênh mạn tính gây ra do sư thiếu hụt tương đối hoặc tuyết: đối insulin, dân đến rối loạn chuyến hoa carbohydrát. Bênh được đặc trưng bơi tính trạng tặng đương huyết mạn tính vá các rối loạn chuyến hoa kem theo. Bếnh đại thạo đương đạng co xu hương tặng lến ợ nhiếu nước trến thế giơi, ơ Viết: Nạm, đây lạ mốt cặn bếnh thương gặp (1 – 2,5 % dân số) vạ co ty lế tư vong cạo nhât trong cạc bếnh nối tiết, bếnh cân điếu tri keo dại vạ liến tuc [2].

co nhiếu nhom thuốc điếu tri đại thạo đương, trong đo metformin lạ thuốc điển hình trong điều trị bệnh đái tháo đường typ 2. Tuy nhiến, thuốc có thời giạn bán thải ngắn (từ 2 đến 6 giờ) nến nếu dùng dạng thuốc qui ước phải uống nhiều lần trong ngày gây nhiều phiền phức cho bệnh nhân và hiệu quả điều trị khống cạo. Metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn quạ đường tiêu hoá (sinh khả dụng theo đường uống với liều 500 mg vào khoảng 50 – 60 %). Với liều dùng cạo và tác dụng khống mong muốn củạ thuốc trến đường tiếu hoá đòi hỏi bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) để duy trì nồng độ thuốc trong máu, giảm số lần dùng thuốc và cải thiện khả nặng tuân thủ củạ người bệnh. Mặt khác, do đặc tính hoá lý tương đối đặc biệt (thuộc phân nhóm sinh dược học thứ 3) nến việc sử dụng metformin là dược chất để nghiến cứu bào chế còn có giá trị khoạ học. Vì vậy, trong những nãm quạ, trến thế giới đã có nhiều nghiến cứu bào chế dạng thuốc GPKD chứạ metformin.
Ở nươc tạ, mốt số đơn vi đạ sạn xuât thạnh cống viến quy ươc cuạ metformin. Tuy nhiến, dạng thuốc GPKD vân chưạ đươc nghiến cưu vạ phại nhâp khâu cho nhu câu điếu tri. Chính ví thế, viếc nghiến cưu dạng thuốc GPKD chưạ metformin, co chât lương tương đương sạn phâm nhâp ngoại, co tính cấp thiết vài ý- nghĩa đối vơi khoa học bào chế. Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài: “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén metformin giải phóng kéo dài ” đặt ra càc mục tiếu sau:
1. Bào chế được viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài 12 giờ.
2. Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng và bước đầu đánh giá độ ổn định của viên nghiên cứu.
3. Đánh giá được sinh khả dụng viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm. Đế thực hiến 3 mục tiếu đế ra, đề tài luấn àn thực hiện càc nối dung sau:
1. Xây dựng công thức bào chế viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài 12 giờ.
2. Xây dưng qui trình bào chê viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài ử qui mô pilot.
3. Xây dựng tiêu chuan cử sở và đánh giá độ ổn định củà viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài.
4. Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC để định lượng metformin trong huyết tưửng chó.
5. Đành già sinh khà dung viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài trên chó) thực nghiệm, so sánh với viên đối chiếu Glucophàge XR.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
KÉT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
1. Trần Thị Vân Anh, Nguyễn Xuân Đình, Phạm Thị Minh Huệ và cs
(2012), “Nghiên cứu ứng dụng cốt thân nước HPMC bào chế viên nén metformin giải phóng kéo dài”, Tạp chí Dược học, 436 (52), tr. 10 – 13.
2. Trần Thị Vân Anh, Nguyễn Xuân Đình, Phạm Thị Minh Huệ và cs (2014), “Nghiên cứu bào chế viên nén metformin giải phóng kéo dài trên quy mô pilot”, Tạp chí Dược học, 462 (54), tr. 21 – 26.
3. Trần Thị Vân Anh, Phạm Thị Minh Huệ, Nguyễn Thanh Hải (2014), “Nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu”, Tạp chí Y Dược học Quân sự, 39, tr. 7 – 12.
4. Trần Thị Vân Anh, Nguyễn Văn Thịnh, Vũ Tuấn Anh và cs (2014), “Định lượng metformin trong huyết tương chó bằng sắc kí lỏng hiệu năng cao”, Tạp chí YDược học Quân sự, 39 (8), tr. 13 – 21.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
I. TIẾNG VIỆT
1. Bộ môn Bào chế (2006), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại., Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr. 143-169.
2. Bộ Y tế (2010), Bài giảng bệnh học, Nhải xuất ban Y học, Hà Nội, tr. 152.
3. Bô Y tế (2009), Dược điên Viêt Nam IV, Nhả xuất bản Y học, Hà Nội.
4. Bô Y tế (2006), Dược thư quốc gia Viêt Nam, Nhả xuất bản Y học, Hà Nội.
5. Bộ Y tế (2007), Hoá phân tích, tập 2, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 107 – 121, 295 – 318.
6. Bô Y tế (2013), Kỹ thuât bào chế va sinh dược học cảc dạng thuốc, Tập II, Nhả xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 21-32.
7. Bô Y tế (2009), Sinh dược học bao chế, Nhả xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 12-22.
8. Nguyễn Thanh Hải, Phạm Thị Minh Huệ, Nguyễn Thị Kiều Anh và
cs. (2013), Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin và glipizid tác dụng kéo dài theo cợ chế bợm thẩm thấu sử dụng kỹ thuật khoan laser, Đề tài cấp Nhà nước, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
9. Lế Thị Thu Huyền (2011), Bước đầu nghiên cứu dược động học của glyxyl funtumin trên động vật thí nghiệm bằng LC – MS/MS, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
10. Lế Duy Hưng (2009), Nghiên cưu bào chê viên nen metformin hỹdroclorid dang cổt giai phong keo dai, Khọả luấn tốt nghiệp Dược sĩ, Trương Đải học Dược Hả Nối, Hà Nội.
11. Phan Quỳnh Lan (2010), Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học và tương đương điêu tri củá viên metformin sán xuất trọng nươc, Luân án tiến sĩ Dược học, Trường Đái học Dược Há Nôi, Hà Nội, tr. 65-75.
12. Bui Tuyết Mai (2012), Nghiên cưủ bao chế viên nen metformin giái phong kéọ dái phổi hợp với glipizid giái phong ngáy, Khọá luân tôt nghiếp Dược sĩ, Trường Đái học Dược Há Nôi, Hà Nội.
13. La Thi Lế Quyến (2008), Nghiên cưủ báo chê pellet metformin dạng cốt giái phong keo dái, Khọá luân tôt nghiếp Dược sĩ, Trường Đái học Dược Há Nôi, Hà Nội.
14. Trinh Phương Thao (2013), Nghiên cưủ báo chê pellet metformin hydroclorid giái phong keo dái, Khọá luân tôt nghiếp Dược sĩ, Trượng Đái học Dược Há Nôi, Hà Nội.
15. Phung Thi Vinh (2000), “Thư sinh khá dụng in vivo – phượng pháp đánh giá chât lượng đích thực”, Táp chỉDươc hoc, 7, tr. 4-6.
II. TIẾNG ANH
16. Akhgari A., Abbaspour M.R., Rezaee S., et al. (2011), “Evaluation of the swelling, erosion and drug release from polysaccharide matrix tablets based on pectin and insulin”, Jundishapur Journal of Natural Pharmaceutical Products, 6(1), pp. 51-58.
17. Al Hawari S., AGaai E., Yusuf A., et al. (2007), “Bioequivalence study of two metformin formulations”, Arzneimittelforschung, 57(4), pp. 192¬5.
18. Amish D.A., Kumar M.R., Tapan S.M. (2011), “Formulation and optimization of extended release metformin hydrochloride tablet: effects of polymers and additives on drug release mechanism”, Asian Journal of Biochemical and Pharmaceutical Research, 1(2), pp. 480-499.
19. Aruna N., Babu K.M. (2011), “Formulation and evaluation of sustained release matrix tablets containing metformin HCl and Syzygium cumini”, International Journal of Pharmaceutical and Biological Archive, 2(3), pp. 900-905.
20. Ashok A.H., Patil V.A. (2012), “Formulation and characterization of metformin hydrochloride floating tablets”, Asian Journal of Pharmaceutical Research, 2(3), pp. 111-117.
21. ACCSQ/PPWG (2004), Asean guidelines for the conduct of bioavailability and bioequivalence studies (Final draft 21 July 2004).
22. ACCSQ/PPWG (2009), Asean guidelines for Validation of Analytical Procedures.
23. ACCSQ/PPWG (2005), Asean guideline on stability study of drug product.
24. Bailey C.J., Path M.R.C., Turner R.C. (1996), “Metformin review article”, The New England Journal of Medicine, 29, pp. 574-580.
25. Becker A., Katzen F., Puhler A., et al. (1998), “Xanthan gum biosynthesis and application: A biochemical/genetic perspective”, Applied Microbiology and Biotechnology, 50(2), pp. 145 – 152.
26. Bharadwaj P., Upaddhyay P.K., Agarwal V., et al. (2012), “Development and characterization of elementary osmotic pump tablets for simultaneous release metformin and glipizide”, Indian drugs, 49(11), pp. 19-29.
27. Bhavesh D., Chetan G., Bhat K.M., et al. (2007), “Estimation and pharmacokinetics of metformin in human volunteers”, Indian Journal Pharmaceutical Education and Research, 41(2), pp. 135-139.
28. Brindha V.S., Sathali A.A.H., Arun K., et al. (2012), “Swellable osmotic drug delivery system of amitriptyline hydrochloride – design and evaluation”, Journal Current Chemical and Pharmaceutical Sciences, 2(1), pp. 55 -68.
29. Chan J.C.N, Tomlinson B., Critchley J.A.J.H., et al. (1993), “Metabolic and hemodynamic effects of metformin and glibenclamide in normotensive NIDDM patients”, Diabetes Care, 16, pp. 1035-1083.
30. Chandan G., Vikrant S. (2013), “Once-daily sustained- release matrix tablets of metformin hydrochloride based on an enteric polyme and chitosan”, Journal of Pharmaceutical Education and Research, 4(1), pp. 92-97.
31. Chandira M., Venkateswarlu B.S., Shankarrao J., et al. (2010), “Formulation and evaluation of extended release tablets containing metformin HCl”, International Journal of ChemTech Research, 2(2), pp. 1320-1329.
Cheng C.L., Yu L.X., Lee H.L., et al. (2004), ” Biowaiver extension potential to BCS Class III high solubility-low permeability drugs: bridging evidence for metformin immediate-release tablet”, European Journal Pharmaceutical Sciences, 22(4), pp. 297-304.
33. Cheng C.L., Chou C.H. (2001), “Determination of metformin in human plasma by high-performance liquid chromatography with spectrophotometric detection”, Journal Chromatography B Biomedical Sciences and Applications, 762 (1), pp. 51-8.
34. Chou C.H. (2000), “Uptake and dispersion of metformin in the isolated perfused rat liver”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 52 (8), pp. 1011-16.
35. Corti G., Cirri M., Maestrelli F., et al. (2008), “Sustained- release
matrix tablets of metformin hydrochloride in combination with triacetyl- y^-cyclodextrin”, European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics, 68(2), pp. 303-309.
36. Crank J. (1975), The mathematics of diffusion, 2, Oxford: Clarendon Press.
37. Dabbagh M.A., Ford J.L., Rubinstein M.H., et al. (1999), “Release of propranolol hydrochloride from matrix tablets containing sodium carboxymethyl-cellulose and hydroxypropyl methylcellulose”,
Pharmaceutical Development and Technology, 4(3), pp. 313 – 324.
38. Davis S.N. (2011), “Chapter 60: Insulin, oral hypoglycemic agents and the pharmacology of the endocrine pancreas”, In Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, Lazo L.L., Parker J.S., Brunton K.L., pp. 1679-1714.
39. DeFronzo R.A., Goodman A.M. (1995), “The multicenter Metformin Study Group: Efficacy of metformin in patients with non-insulin¬dependent diabetes mellitus”, The New England Journal of Medicine, 333(9), pp. 541-549.
40. Dutta S., Rao S. (2010), “Formulation and evaluation of metformin hydrochloride sustained release matrix tablets”, Journal of Pharmacy Research, 3(4), pp. 781-784.
41. FDA – CDER – CMV (2001), “Guidance for industry: Bioanalytical method validation”.
42. FDA-CVM (2008), Guidance of industry: Drug Stability guidelines.
43. Gupta B.P., Thakur N., Jain N.P., et al. (2010), “Osmotically controlled drug delivery system with associated drugs”, Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 13(4), pp. 571 – 588.
44. Hasan A.A., Madkor H., Wageh S. (2013), “Formulation and evaluation of metformin hydrochloride-loaded niosomes as controlled release drug delivery system”, Drug Delivery, 20(3-4), pp. 120-126.
45. Hermann L.S., Schersten B., Bitzen P.O., et al. (1994), “Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations: A double-blind controlled study”, Diabetes Care, 17(10), pp. 1100-9.
46. Holguin G., Cuesta F., Archbold R., et al. (2011), “Bioavailability and pharmacokinetic comparison of two formulations of metformin 850 mg tablets in healthy colombian volunteers”, Colombia Medica, 42(1), pp. 81-87.
47. ICH Topic Q1A (R2) Stability Testing of new Drug Substances and Products (2003), Stability testing of new drug substances and products.
48. Jackson C., Ofoefule S. (2011), “Use of Xanthan gum and ethylcellulose in formulation of metronidazole for colon delivery”, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 3(2), pp. 11 – 20.
49. Jadhav C.M. (2012), “Formulation and evaluation of sustained release matrix tablet of metformin hydrochloride”, World Journal Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 1(2), pp. 717-730.
50. Johnson J.L., Holinej J., Williams M.D. (1993), “Influence of ionic strength on matrix integrity and drug release from hydroxypropyl methylcellulose compacts”, International Journal of Pharmaceutics, 90(2), pp. 151-159.
51. Joshi S.R. (2005), “Metformin: Old Wine in New Bottle-Evolving Technology and Therapy in Diabetes”, Journal of the Association of Physicians of India, 53, pp. 963-972.
52. Jung S., Chae J., Song B., et al. (2014), “Bioequivalence comparison of two formulations of fixed-dose combination glimepiride/metformin (2/500 mg) tablets in healthy volunteers”, Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 13(2), 365-371.
53. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. (2002), “Metformin: an update”, Annals of Internal Medicine, 137(1), pp. 25-33.
54. Kumar S., Srivastav B., Paul S. (2011), “Formulation and evaluation of extended release metformin HCl tablet”, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 3(4), pp. 861-865.
55. Lee B.-J., Ryu S.-G., Cui J.-H. (1999), “Formulation and release characteristics of hydroxypropyl methylcellulose matrix tablet containing melatonin”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 25(4), pp. 493¬501.
56. Lekkala V.K. (2010), “Formulation and optimization of extended release metformin HCl tablets by osmotic technology”, International Journal Pharmacy and Technology, 1(2), pp. 163-182.
57. Levina M., Rajabi-Siaboomi A.R. (2004), “The influence of excipients on drug release from hydroxypropyl methylcellulose matrices”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 93(11), pp. 2746-2754.
58. Lordi N.G. (1987), “Sustained release dosage forms”, The theory and practice of industrial pharmacy, 3ed, Varghese Publishing House, Bombay, pp. 430-456.
59. Mandal U., Gowda V., Ghosh A., et al. (2007), “Formulation and optimization of sustained release matrix tablet of metformin hydrochloride 500 mg using response surface methodology”, The Pharmaceutical Society of Japan, 127(8), pp. 1281-1290.
60. Mathur R., Alexander C.J., Yano J., et al. (2008), “Use of metformin in polycystic ovary syndrome”, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 199(6), pp. 596-609.
61. Mitchell K., Ford J.L., Armstrong D.J., et al. (1990), “The influence of additives on the cloud point, disintegration and dissolution of hydroxypropyl methylcellulose gels and matrix tablets”, International Journal of Pharmaceutics, 66, pp. 233-243.
62. Najib N., Idkaidek N., Beshtawi M., et al. (2002), “Bioequivalence evaluation of two brands of metformin 500 mg tablets (Dialon & Glucophage) in healthy human volunteers”, Biopharmaceutics and Drug Disposition, 23(7), pp. 301-6.
63. Nanjwade B.K., Mhase S.R., Manvi F.V. (2011), “Formulation extended release metformin hydrochloride matrix tablets”, Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 10(4), pp. 375-383.
64. Narasimharao R., Reddy A.M., Reddy S.N., et al. (2011), “Design and evaluation of metformin hydrochloride extended release tablets by direct compression”, International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 2(3), pp. 1118-1133.
65. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., et al. (2009), “Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes”, Diabetes Care, 32(1), pp. 193-203.
66. Nicklin P., Keates A.C., Page T., et al. (1996), “Transfer of metformin across monolayers of human intestinal Caco-2 cells and across rat intestinal”, International Journal of Pharmaceutics, 128(1-2), pp. 155-162.
67. Nokhodchi A., Ford J.L., Rowe P., et al. (1996), “The effects of compression rate and force on the compaction properties of different viscosity grades of hydroxypropyl methylcellulose 2208”, International Journal of Pharmaceutics, 129 (1), pp. 21-31.
68. Ouyang D., Nie S., Li W., et al. (2005), “Design and evaluation of compound metformin/glipizide elementary osmotic pump tablets”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 57(7), pp. 817-820.
69. Palmer F., Levina M., Rajabi-Siahboomi A. (2005), Investigation of a directly compressible metformin HCl 500 mg extended release formulation, Poster reprint, Controlled release Society Annual Meeting, [Cited 2010 Oct 13]. Available from: www.colorcon.com.
70. Patil S.A., Kuchekar B.S., Chabukswar A.R., et al. (2010), “Formulation and evaluation of extended release solid dispersion of metformin hydrochloride”, Journal of Young Pharmacists, 2(2), pp. 121¬129.
71. Prabu S.L., Suriyaprakash T.N.K. (2012), “Extraction of drug from the biological matrix: A review”, Applied Biological Engineering – Principles and Practice, pp. 479 – 503.
72. Prajapati H.M., Prajapati S.T., Patel C.N. (2012), “A review on recent innovation in osmotically controlled drug delivery system”, International Journal of Pharmaceutical Research and Bio-Science, 1(3), pp. 158 – 194.
73. Qin C., He W., Zhu C., et al. (2014), “Controlled release of metformin hydrochloride and repaglinide from sandwich osmotic pump tablet”, International Journal of Pharmaceutics, 466, pp. 276-285.
74. Rajabi-Siahboomi A.R., Nokhodchi A. (1999), “Compression properties of methylcellulose and hydroxypropyl methylcellulose polymers”, JournalSeek entry for Pharmacy and Pharmacology Communications, 5, pp. 67-71.
75. Rajendran N.N. (2011), “Formulation and evaluation of sustained release bilayer tablets of metformin hydrochloride and Pioglitazone hydrochloride”, International Journal of Current Pharmaceutical Research, 3(3), pp. 118-122.
76. Rajat K., Mohapatra S., Bhanja S., et al. (2010), “Formulation and in vitro characterization of xanthan gum based sustained release matrix tablets of Isosorbide – 5 – Mononitrate”, Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 9(1), pp. 13 – 19.
77. Rajesh M., Kumar M., Kumar KRSC.B., et al. (2012), “Formulation and evaluation of extended release tablets of metformin hydrochloride”,
International Journal of Pharmaceutical, Chemical and Biological Sciences, 2(3), pp. 318-324.
78. Rao K.V.R., Devi K.P., Buri P. (1990), “Influence of molecular size and water solubility of solute on its release from swelling and erosion controlled polymeric matrices”, Journal of Controlled Release, 12(2), pp. 133-141.
79. Rashid A., Ahmad M., Minhas M.U., et al. (2014), “Pharmacokinetics studies of metformin and glibenclamide in normal human volunteers”, Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences, 27(1), pp. 153-159.
80. Rasool B.K.A., Fahmy S.A., Galeel O.W.A. (2012), “Impact of chitosan as a disintegrant on the bio-availability of furosemide tablets: in vitro evaluation and in vivo simulation of novel formulations”, Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences, 25(1), pp. 815-22.
81. Reddy A.M., Siddika A., Rao P.S.B., et al. (2013), “Formulation and evaluation of sustained release matrix tablets of metformin hydrochloride”, Indian Journal of Research in Pharmacy and Biotechnology, 1(2), pp. 197-200.
82. Reynolds T.D., Mitchelle S.A., Balwinski K.M. (2002), “Investigation of the effect of tablet surface area/volume on drug release from hydroxypropyl methylcellulose controlled release matrix tablets”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 28, pp. 457-477.
83. Rojas J., Gonzalez C., Rico C., et al. (2011), “Formulation of a modified release metformin.HCl matrix tablet: influence of some hydrophilic polymers on release rate and in-vitro evaluation”, Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 47(3), pp. 483-493.
84. Rowe R.C., Sheskey P.J., Owen S.C. (2006), Handbook of pharmaceutical exicipients, 5ed, The Pharmaceutical Press, London, UK.
85. Roy H., Brahma C.K., Nandi S., et al. (2013), “Formulation and design of sustained release matrix tablets of metformin hydrochloride: Influence of hypromellose and polyacrylate polymes”, International Journal of Applied and Basic Medical Research, 3(1), pp. 55-63.
86. Ruff M.D., Kalidindi S.R., Sutton J.J.E. (1994), “Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and an inorganic acid stabilizer”, United States Patent, 5, 358, pp. 970.
87. Saenz A., Fernandez-Esteban I., Mataix A., et al. (2005), “Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus”, Cochrane Database of Systematic Review, 3, CD002966.
88. Sanford B., Bon C. (2010), “Pharmaceutical Statistics – Practical and Clinical Application”, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 203, pp. 163-164.
89. Santos-Caballero N., Flores-Murrieta F.J. (2012), “Comparative pharmacokinetic study between metformin alone and combined with orlistat in healthy Mexican volunteers”, Pharmacology & Pharmacy, 3(3), pp. 300-306.
90. Sarkar N. (1979), “Thermal gelation properties of methyl and hydroxypropyl methylcellulose”, Journal of Applied Polymer Science, 24(4), pp. 1073-1087.
91. Senthilkumar DRK.L., Ehizilmuthu R.P. (2011), “Formulation, development and evaluation of metformin hydrochloride of sustained release tablets”, International Journal of Pharma and Bio Sciences, 2(2), pp. 77-82.
92. Shah N., Zhang G., Apelian V., et al. (1993), “Prediction of drug release from hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) matrices: effect of polymer concentration”, Pharmaceutical Research, 10(11), pp. 1693-95.
93. Shaikh A., Shaikh P., Pawar Y., et al. (2011), “Effect of gums and excipients on drug release and swelling of ambroxol HCl sustained release matrices”, Journal of Current Pharma Research, 6, pp. 11 – 15.
94. Shao Y., Li L., Gu X., et al. (2015), “Evaluation of chitosan – anionic polymers based tablets for extended release of highly water-soluble drugs”, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 10(1), pp. 24 – 30.
95. Shokri J., Ahmadi P., Rashidi P., et al. (2008), “Swellable elementary osmotic pump (SEOP): An effective device for delivery of poorly water – soluble drugs”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 68(2), pp. 289 – 297.
96. Stepensky D., Friedman M., Srour W., et al. (2001), “Preclinical evaluation of pharmacokinetic-pharmacodynamic rationale for oral CR metformin formulation”, Journal of Control Release, 71(1), pp. 107-15.
97. Sweetman S.C. (2009), “The complete drug reference”, Martindale, London: Pharmaceutical Press, pp. 2756.
98. Tamilselvi M., Srinivas A. (2014), “Bioequivalence and
pharmacokinetic of metformin hydrochloride 1000 mg tablet extended formulation in healthy Indian male volunteers”, Journal of Pharmaceutical and BioSciences, 2(2), pp. 44-49.
99. Tatavarti A.S., Hoag S.W. (2006), “Microenvironmental pH modulation based release enhancement of a weakly basic drug from hydrophilic matrices”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 95 (7), pp. 1459-1468.
100. United States Pharmacopoeia (2012), United states pharmacopeianational formulary (USP35/NF30). Rockville: United States Pharmacopeial Convention.
101. Valizadeh H., Nayyeri-Maleki P., Ghanbardeh S., et al. (2014), “Pharmacokinetics and bioequivalence of two brands of metformin 500 mg tablets in Iranian healthy volunteers”, Journal of Pharmaceutical Investigation, 44(1), pp. 61-68.
102. Velasco M.V., Ford J.L., Rowe P., et al. (1999), “Influence of drug: hydroxypropyl methylcellulose ratio, drug and polyme particle size and compression force on the release of diclofenac sodium from HPMC tablets”, Journal of Control Release, 57(1), pp. 75-85.
103. Wadher K.J., Kakde R.B., Umekar M.J. (2011), “Development of a sustained -release tablet of metformin hydrochloride containing hydrophilic Eudragit and ethylcellulose polyme”, Pharmacie Globle International Journal of Comprehensive Pharmacy, 5(7), pp. 1-6.
104. Wadher K.J., Kakde R.B., Umekar M.J. (2011), “Formulation and evaluation of sustained release matrix tablets of metformin hydrochloride using pH dependent and pH independent methacrylate polymes”, British Journal of Pharmaceutical Research, 1(2), pp. 29-45.
105. Wadher K.J., Kakde R.B., Umekar M.J. (2010), “Formulation of sustained release metformin hydrochloride tablet using combination of lipophilic waxes by melt granulation technique”, African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 4(8), pp. 555-561.
106. Wadher K.J., Bagde A., Ailwar S., et al. (2013), “Formulation and evaluation of sustained release gastroretentive dosage form of metformin HCl”, Der Pharmacia Lettre, 5(2), pp. 264-271.
107. WHO (2006), Stability testing of active substances and pharmaceutical products.
108. Yuen K.H., Peh K.K., Tan B.L. (1999), “Relating in vitro/in vivo data of two controlled-release metformin formulations”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 25(5), pp. 613-618.

MỤC LỤC
Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục
Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt trong luận án Danh mục bảng Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ METFORMIN HYDROCLORID 3
1.1.1. Cấu trúc hoá học 3
1.1.2. T ính chất lý hoá và đặc tính sinh dược học 3
1.1.3. Phương pháp định lượng 4
1.1.4. Dược động học 4
1.1.5. Tác dụng và cơ chế tác dụng 5
1.1.6. Chỉ định 6
1.1.7. Chống chỉ định 6
1.1.8. Tác dụng không mong muốn 7
1.1.9. Liều dùng 7
1.1.10. Một số biệt dược giải phóng kéo dài chứa metformin 7
hydroclorid
1.2. TỔNG QUAN VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 8
1.2.1. Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài 8
1.2.2. Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước 8
1.2.3. Hệ thẩm thấu dùng đường uống 15
1.2.4. Một số nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng 20 kéo dài
1.3. ĐỊNH LƯỢNG METFORMIN TRONG DỊCH SINH HỌC 28
1.3.1. Kỹ thuật xử lý mẫu 29
1.3.2. Phương pháp phân tích metformin trong dịch sinh học 31
1.3.3. Thẩm định phương pháp định lượng metformin trong dịch 33 sinh học
CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG 35 PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35
2.1.1. Nguyên liệu 35
2.1.2. Thiết bị và dụng cụ 37
2.1.3. Thuốc đối chiếu và thuốc thử 38
2.1.4. Động vật thí nghiệm 38
2.1.5. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 38
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu bào chế 39
2.2.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng và độ ổn 43
định của viên nén metformin 500 mg giải phóng kéo dài
2.2.3. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo trên chó thực 50 nghiệm
2.2.4. Xử lý và biểu thị các kết quả nghiên cứu 57
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ 58
3.1.1. Định lượng metformin bằng phương pháp quang phổ UV- 58 VIS
3.1.2. Thử hoà tan viên đối chiếu 59
3.1.3. Nghiên cứu xây dựng công thức viên metformin 500 mg 61 giải phóng kéo dài
3.2. XÂY DỰNG QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN METFORMIN 79
500 mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Ở QUY MÔ PILOT
3.2.1. Lựa chọn kích thước viên caplet 79
3.2.2. Xây dựng qui trình bào chế viên nén metformin 500 mg 81 giải phóng kéo dài ở qui mô phòng thí nghiệm
3.2.3. Xây dựng qui trình bào chế viên nén metformin 500 mg 86 giải phóng kéo dài ở qui mô pilot
3.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẩN CƠ Sở 92
VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN METFORMIN 500
mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
3.3.1. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén metformin 500 mg 92 giải phóng kéo dài
3.3.2. Đánh giá độ ổn định 93
3.4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG 98
3.4.1. Đánh giá tương đương hoà tan in vitro viên nén metformin 98 500 mg giải phóng kéo dài và viên đối chiếu
3.4.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo viên nén metformin 500 mg 100 giải phóng kéo dài
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 120
4.1. XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN METFORMIN 500 120
mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
4.1.1. Viên dạng cốt thân nước 120
4.1.2. Viên thẩm thấu quy ước 123
4.1.3. So sánh viên thẩm thấu và viên cốt 129

4.2. XÂY DỰNG QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN METFORMIN 131
500 mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
4.2.1. Lựa chọn kích thước viên và đánh giá động học giải phóng 131 metformin từ viên
4.2.2. Qui trình bào chế viên nén metformin 500 mg giải phóng 131 kéo dài
4.3. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ 135
ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN METFORMIN 500 mg GIẢI PHÓNG KÉO
DÀI
4.3.1. Tiêu chuẩn chất lượng của hạt bán thành phẩm và viên nén 135 metformin 500 mg giải phóng kéo dài
4.3.2. Đánh giá độ ổn định viên nén metformin 500 mg giải 135 phóng kéo dài
4.4. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG 136
4.4.1. Kết quả xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC để 136 định lượng metformin trong huyết tương chó
4.4.2. Sinh khả dụng viên nén metformin 500 mg giải phóng kéo 139 dài
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 142
Danh mục công trình công bố kết quả nghiên cứu của đề tài luận án Tài liệu tham khảo Phụ lục
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ
1 AIC The Akaike information criterion
(Tiêu chuan thông tin Akaike)
2 ASEAN Association of Southeast Asian Nations
(Hiệp hội các Quốc gia Đông Nam Á)
3 AUC Area Under the Curve
(Diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian)
4 BCS Biopharmaceutics Classification System
(Hê thống phân loai sinh dược học)
5 CI Confidence intervals
(Khoảng tin cậy)
6 Cmax Nồng đô thuốc tối đa
7 DĐH Dược đồng học
8 DĐVN Dược điển Việt Nam
9 DSC Differential scanning calorimetry
(Phân tích năng lượng nhiệt vi sai)
10 ĐC Đối chiếu
11 FDA Food and Drug Administration
(Cợ quan quan ly thực pham va dược pham Hoa Kỳ)
12 f2 Similarity factor
(Hệ số tượng đồng)
13 GPDC Giải phóng dược chất
14 GPKD Giải phóng kéọ dài

PEG Polyethylen glycol
PEO Polyethylen oxyd
PVC Polyvinyl clorid
PVP Polyvinyl pyrolidon
PTN Phòng thí nghiệm
RAN Ranitidin
R2HC Hệ số hiệu chỉnh
RSD Relative Standard Deviation
(Độ lệch chuẩn tương đối)
SD Standard Deviation
(Độ lệch chuẩn)
SKD Sinh khả dung
TCCL Tiêu chuẩn chất lượng
TD Tá dược
t1/2 Thời giản bán thải củả thuốc
Tmax Thời điểm đạt được nồng độ cực đại
USP United States Pharmacopoeia (Dược điến Mỹ)
WHO World Health Organization
(Tổ chức Y tế Thế giới)
X Giá trị trung bình

31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
 
7
35
40
55
58
59
60
60
62
62
63
64
65
DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng
Môt số biệt: dược giải phóng kéo dài chưa metformin hydroclorid
Các nguyện liệu và hoá chất sử dụng trong nghiện cứu
Kế hoạch lấy mẫu ở qui mô pilot
Mô hình thử thuốc trện chó thí nghiệm
Kết quả đo mật độ quang của dung dịch metformin trong
nước cất và đệm phosphat pH 6,8 (n = 6)
Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ viện đối chiếu theo thời gian (n=12)
Yệu cầu về độ hoà tan viện metformin 500 mg giải phóng kéo dài theo Test 10 – USP 35
Phân tích mô hình động học giải phóng của viện đối chiếu Cống thức viện dạng cốt với các loại polyme khac nhau Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ các viện chứa polyme khác nhau
Công thức viện dạng cốt với tá dược độn khác nhau
Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ các viện có tá dược độn
khác nhau
Công thức viện có tỷ lệ HPMC K100M và PVP K90 thay đổi 
Bảng Tên bảng Trang
3.10 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng theo thời gian của các mẫu 65
viên cốt
3.11 Công thức viên thẩm thấu có bề dày màng bao và kích thước miệng giải phóng khác nhau 67
3.12 Độ hòa tan của viên metformin giải phóng kéo dài dạng
thẩm thấu có độ dày màng bao và kích thước miệng giải phóng khác nhau 68
3.13 Phân tích động học giải phóng metformin từ các mẫu viên thẩm thấu 71
3.14 Công thức viên thẩm thấu có tỷ lệ NaLS thay đổi 72
3.15 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng theo thời gian từ các viên chứa tỷ lệ NaLS khác nhau (n = 6) 73
3.16 Công thức bột bao lớp giải phóng nhanh 75
3.17 Độ đồng đều hàm lượng trong lớp giải phóng nhanh 75
3.18 Kết quả thử hoà tan các công thức lớp bao giải phóng nhanh 75
3.19 Tỷ lệ (%) metformin được giải phóng từ viên nghiên cứu và viên đối chiếu (n = 12) 76
3.20 So sánh một số đặc điểm của viên CapL và CapS (n = 5) 79
3.21 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ các viên caplet (n = 12) 80
3.22 Phân tích động học giải phóng metformin từ viên caplet 81
3.23 Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu metformin 82
3.24 Độ đồng đều hàm lượng metformin khi trộn bột kép ở qui mô phòng thí nghiệm 82

Bảng Tên bảng Trang
3.25 Phân bố kích thước tiểu phân của hạt ở quy mô phòng thí nghiệm 83
3.26 Một số đặc tính của cốm ở quy mô phòng thí nghiệm 84
3.27 Đặc tính của viên ở quy mô phòng thí nghiệm 84
3.28 Đặc tính của cốm ở 3 lô quy mô phòng thí nghiệm 85
3.29 Đặc tính của viên ở 3 lô quy mô phòng thí nghiệm 85
3.30 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ 3 lô ở quy mô phòng thí nghiệm (n = 12) 86
3.31 Độ đồng đều hàm lượng metformin ở quy mô pilot 87
3.32 Một số đặc điểm của quá trình sửa hạt 88
3.33 Hàm ẩm của hạt trong quá trình sấy ở quy mô pilot (%, n=9) 89
3.34 Phân bố kích thước tiểu phân của cốm ở quy mô pilot 89
3.35 So sánh một số đặc tính của cốm ở quy mô pilot và phòng thí nghiệm 89
3.36 Đặc tính của viên tại các thời điểm dập viên ở quy mô pilot 90
3.37 Đặc tính của cốm và viên ở quy mô pilot 91
3.38 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ 3 lô ở quy mô pilot (n=12) 91
3.39 Đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho cốm bán thành phẩm 92
3.40 Đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén metformin 500 mg giải phóng kéo dài 93

Bảng Tên bảng Trang
3.41 Kết quả phân tích nhiệt vi sai 94
3.42 Sự biến đổi hàm lượng metformin theo thời gian trong các mẫu viên bảo quản ở điều kiện lão hoá cấp tốc (n = 3) 95
3.43 Sự biến đổi hàm lượng metformin theo thời gian trong các 95
mẫu viên khi theo dõi dài hạn (n = 3)
3.44 Độ hoà tan của viên nén metformin 500 mg giải phóng kéo dài theo dõi ở điều kiện lão hoá cấp tốc (%±SD, n=12) 97
3.45 Độ hoà tan của viên nén metformin 500 mg giải phóng kéo dài theo dõi dài hạn (%±SD, n=12) 98
3.46 Độ hoà tan của thuốc thử và thuốc đối chiếu trong các môi trường 99
3.47 Kiểm tra sự phù hợp của hệ thống sắc ký 101
3.48 Kiểm tra độ đặc hiệu – chọn lọc của phương pháp 102
3.49 Sự phụ thuộc giữa tỷ lệ diện tích pic metformin/ranitidin và nồng độ metformin chuẩn trong huyết tương chó 103
3.50 Xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ) 104
3.51 Khảo sát độ đúng và độ lặp lại trong ngày (n = 6) 105
3.52 Khảo sát độ đúng và độ lặp lại khác ngày 106
3.53 Hiệu suất chiết nội chuẩn ranitidin (n=5) 107
3.54 Hiệu suất chiết metformin (n = 5) 107
3.55 Độ ổn định trong thời gian ngắn của dung dịch chuẩn gốc và nội chuẩn gốc (n = 4) 108

 
Tên bảng
Độ ổn định dài ngày của dung dịch chuẩn gốc, nội chuẩn gốc Độ ổn định của mẫu sau 3 chu kì đông – rã đông (n = 4)
Xác định độ ổn định trong quá trình xử lý mẫu (n=4)
Kết quả kiểm tra độ ổn định dài ngày của mẫu huyết tương Nồng độ metformin trong huyết tương chó của từng cá thể sau khi uống liều đơn thuốc thử (T) (n=6)
Nồng độ metformin trong huyết tương chó của từng cá thể sau khi uống liều đơn thuốc đối chứng (R) Glucophage XR 500 mg (n=6)
Các thông số dược động học của chế phẩm thử (n=6)
Các thông số dược động học của chế phẩm đối chiếu (n=6) Phân tích phương sai với biến phụ thuộc là ln[Cmax]
Phân tích phương sai với biến phụ thuộc là ln[AUC0-<x>]
Phân tích phương sai với biến phụ thuộc là ln[MRT]
Trang
109
110
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
So sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê phi tham số
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình Tên hình Trang
1.1 Đồ thị nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của dạng 8 viên giải phóng kéo dài so với dạng viên quy ước
1.2 Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt ăn mòn và cốt thân nước 11
1.3 Mô hình hệ bơm thẩm thấu quy ước 17
2.1 Sơ đồ nguyên tắc hoạt động của máy khoan laser 42
3.1 Đồ thị mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của dung 59
dịch metformin trong môi trường nước cất (a) và pH 6,8 (b)
3.2 Đồ thị giải phóng metformin từ viên đối chiếu ở pH 6,8 60
3.3 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ viên chứa polyme khác 62
nhau
3.4 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ các viên có tá dược độn 63 khác nhau
3.5 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng theo thời gian từ các viên có 69 kích thước miệng giải phóng 0,6 mm (a), 0,8 mm (b), 1,0 mm
(c) và 1,2 mm (d)
3.6 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng theo thời gian từ các viên có 70 độ dày màng bao bán thấm là 4 % (i), 6 % (ii), 10 % (iii) và 12
% (iv)
3.7 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng theo thời gian từ các viên thẩm 73 thấu có tỷ lệ NaLS khác nhau
3.8 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ viên nghiên cứu và viên đối 76 chiếu theo thời gian
Hình Tên hình Trang
3.9 Hình ảnh viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài dạng bơm 77 thẩm thấu sau thời gian hoà tan 15 phút (a), 30 phút (b) và 60
phút (c)
3.10 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ các viên caplet và viên đối 80 chiếu theo thời gian
3.11 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ 3 lô quy mô phòng thí 86 nghiệm theo thời gian
3.12 Kết quả phân tích nhiệt vi sai DSC 94
3.13 Đường hồi qui giá trị trung bình và tiệm cận để dự đoán tỷ lệ 96 (%) metformin trong viên của lô 1 (a), lô 2 (b), lô 3 (c) còn lại
so với ban đầu khi theo dõi dài hạn
3.14 Đường biểu diễn độ hoà tan của metformin từ thuốc thử và 99 thuốc đối chứng trong môi trường pH 1,2 (a), pH 4,5 (b) và pH
6,8 (c)
3.15 Sắc ký đồ huyết tương trắng (a), huyết tương có chứa nội 101 chuẩn (b) và huyết tương có chứa chuẩn và nội chuẩn (c)
3.16 Phổ hấp thụ của các pic có tR=3,33 phut (ranitidin – a) và 102 tR=4,26 phut (metformin – b)
3.17 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa tỷ lệ diện tích pic 103 metformin/ranitidin với nồng độ metformin
3.18 Đường cong nồng độ thuốc trung bình theo thời gian của 6 chó 113 sau khi uống liều đơn thuốc thử và thuốc đối chiếu