Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin và acid clavulanic hai lớp giải phóng kéo dài

Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin và acid clavulanic hai lớp giải phóng kéo dài. Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng, tác dụng trên cả 2 loại vi khuẩn gram âm và gram dương nhưng không bền với -lactamase. Để hạn chế β-lactamase phân hủy amoxicilin, đồng thời mở rộng thêm phổ kháng khuẩn đối với nhiều vi khuẩn thông thường đã kháng, amoxicilin thường được phối hợp với chất ức chế -lactamase là acid clavulanic [6], [35].

Theo phân loại Dược động học/Dược lực học (PK/PD), amoxicilin thuộc nhóm -lactam nằm trong nhóm kháng sinh phụ thuộc thời gian, không có tác dụng hậu kháng sinh, thời gian bán thải ngắn, cửa sổ hấp thu hẹp [26]. Muốn sử dụng amoxicilin tối ưu theo nguyên lý PK/PD thì cần phải kéo dài thời gian tiếp xúc của thuốc với vi khuẩn. Để đảm bảo được yêu cầu này thì thời gian duy trì nồng độ thuốc trong máu trên nồng độ ức chế tối thiểu phải dài hơn 40% khoảng đưa liều. Vì vậy, các nhà điều trị phải kê đơn kháng sinh amoxicilin với khoảng cách liều ngắn bằng cách tăng số lần dùng thuốc cho bệnh nhân [47], [64]. Tuy nhiên, khi tăng số lần dùng trong ngày, nồng độ thuốc trong huyết tương không hằng định và thường có hiện tượng đỉnh, đáy [1]. Để khắc phục nhược điểm này, có thể bào chế amoxicilin dưới dạng viên 2 lớp: lớp giải phóng ngay tạo liều ban đầu và lớp giải phóng kéo dài duy trì nồng độ thuốc trong máu.

Hiện nay, trên thế giới có chế phẩm Augmentin SR 1000/62,5 mg giải phóng kéo dài sản xuất tại Anh (nằm trong vùng ôn đới có nhiệt độ và độ ẩm thấp) lưu hành trên toàn thế giới. Tuy nhiên, ở Việt Nam, các doanh nghiệp dược trong nước chưa bào chế được chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài chứa amoxicilin và acid clavulanic.

Mặt khác, Việt Nam nằm trong vùng khí hậu IVB có nhiệt độ và độ ẩm cao nên quá trình nghiên cứu, bào chế sản phẩm này gặp rất nhiều khó khăn do cả hai dược chất rất dễ bị phân hủy. Viên nén chứa amoxicilin và acid clavulanic trong nước lại kém ổn định về hình thức và hàm lượng trong thời gian bảo quản. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin và acid clavulanic hai lớp giải phóng kéo dài” với những mục tiêu sau:2

1. Bào chế được viên nén 2 lớp chứa 1000 mg amoxicilin và 62,5 mg acid clavulanic qui mô 10.000 viên/lô giải phóng kéo dài.

2. Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định của viên nghiên cứu

MỤC LỤC Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin và acid clavulanic hai lớp giải phóng kéo dài

DANH MỤC KÝ HIỆU, VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………………………………………..1

1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN …………………………………………………………………………….3

1.1 Đại cương về amoxicilin và kali clavulanat ……………………………………………………..3

1.1.1 Amoxicilin…………………………………………………………………………………………….3

1.1.2 Kali clavulanat ………………………………………………………………………………………6

1.1.3 Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat…………………………………………….7

1.1.4 Tỷ lệ phối hợp và chế độ liều amoxicilin/acid clavulanic ………………………….11

1.1.5 Dược động học của amoxicilin/acid clavulanic ………………………………………..13

1.2 Phương pháp định lượng amoxicilin và kali clavulanat……………………………………13

1.3 Một số phương pháp đánh giá tương tác dược chất – tá dược …………………………..14

1.4 Đại cương về viên nén nhiều lớp…………………………………………………………………..17

1.4.1 Khái niệm ……………………………………………………………………………………………17

1.4.2 Ứng dụng của viên nén nhiều lớp …………………………………………………………..17

1.4.3 Ưu, nhược điểm của viên nén nhiều lớp ………………………………………………….17

1.5 Hệ tác dụng kéo dài …………………………………………………………………………………….18

1.5.2 Một số nghiên cứu về dạng thuốc viên chứa amoxicilin giải phóng kiểm soát 20

2 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU….25

2.1 Nguyên vật liệu…………………………………………………………………………………………..25

2.1.1 Nguyên liệu tá dược dùng cho bào chế……………………………………………………25

2.1.2 Hóa chất, dung môi, chất chuẩn dùng cho kiểm nghiệm ……………………………26

2.2 Thiết bị nghiên cứu……………………………………………………………………………………..26

2.3 Thuốc đối chiếu, thuốc thử…………………………………………………………………………..28

2.3.1 Thuốc thử ……………………………………………………………………………………………28

2.3.2 Thuốc đối chiếu……………………………………………………………………………………28

2.3.3 Địa điểm nghiên cứu …………………………………………………………………………….282.4 Nội dung nghiên cứu …………………………………………………………………………………..28

2.5 Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………………………..28

2.5.1 Phương pháp xây dựng qui trình bào chế ………………………………………………..28

2.5.2 Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng và độ ổn định của viên ……………..37

2.5.3 Phương pháp xử lý số liệu……………………………………………………………………..44

3 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………………………45

3.1 Kết quả nghiên cứu tiền công thức………………………………………………………………..45

3.1.1 Kết quả đánh giá tương tác dược chất – tá dược……………………………………….45

3.1.2 Khảo sát ảnh hưởng của độ ẩm tá dược đến độ ổn định của dược chất trong viên

……………………………………………………………………………………………57

3.2 Kết quả nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén 2 lớp……………………….60

3.2.1 Kết quả đánh giá giải phóng hoạt chất từ viên đối chiếu……………………………60

3.2.2 Kết quả xây dựng công thức bào chế viên nén 2 lớp …………………………………61

3.3 Nâng cấp qui trình bào chế và đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên…………………….94

3.3.1 Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở viên nén 2 lớp ………………………………………………….94

3.3.2 Xây dựng qui trình bào chế viên nén 2 lớp amoxicilin và acid clavulanic giải

phóng kéo dài qui mô 10.000 viên ………………………………………………………….99

3.3.3 Xác định các yếu tố trọng yếu của qui trình …………………………………………..102

3.3.4 Thẩm định qui trình bào chế viên nén 2 lớp giải phóng kéo dài………………..106

3.4 Kết quả đánh giá độ ổn định của viên nén 2 lớp ……………………………………………115

3.4.1 Kết quả về hình thức cảm quan…………………………………………………………….115

3.4.2 Kết quả về hàm lượng dược chất ………………………………………………………….116

3.4.3 Kết quả về độ hòa tan dược chất …………………………………………………………..118

3.5 Kết quả đánh giá tương đương hòa tan in vitro so với viên đối chiếu ………………120

4 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ……………………………………………………………………………123

4.1 Về đánh giá tương tác dược chất và tá dược …………………………………………………123

4.2 Khảo sát ảnh hưởng độ ẩm tá dược đến độ ổn định của viên nén…………………….125

4.3 Về nghiên cứu xây dựng công thức viên nén 2 lớp giải phóng kéo dài …………….126

4.3.1 Về lựa chọn dạng bào chế ……………………………………………………………………1264.3.2 Về xây dựng công thức viên nén 2 lớp theo phương pháp A ……………………127

4.3.3 Về xây dựng công thức viên nén 2 lớp theo phương pháp B…………………….130

4.3.4 Về xây dựng công thức màng bao bảo vệ ………………………………………………133

4.3.5 Về tối ưu hóa công thức bào chế viên nén……………………………………………..136

4.3.6 Về thành phần công thức viên bào chế và viên đối chiếu…………………………138

4.3.7 Về phương pháp bào chế viên nén 2 lớp………………………………………………..139

4.3.8 Về quá trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên…………………………………….140

4.3.9 Về thẩm định qui trình sản xuất ……………………………………………………………142

4.4 Về theo dõi độ ổn định ………………………………………………………………………………145

4.5 Những đóng góp mới của luận án ……………………………………………………………….148

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT …………………………………………………………………………….150

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ……………………………………………151

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Độ tan của amoxicilin trihydrat trong nước…………………………………………….4

Bảng 1.2. Lựa chọn chế độ dùng theo PK/PD………………………………………………………12

Bảng 1.3. Các loại polyme HPMC ……………………………………………………………………..18

Bảng 2.1. Nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế …………………………………………25

Bảng 2.2. Hóa chất, dung môi, chất chuẩn dùng cho kiểm nghiệm…………………………26

Bảng 2.3. Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu ……………………………………………………….26

Bảng 2.4. Công thức bào chế viên nén khi khảo sát ảnh hưởng của độ ẩm tá dược đến

độ ổn định dược chất trong viên nén………………………………………………………..30

Bảng 2.5. Phương pháp bào chế viên nén 2 lớp ……………………………………………………31

Bảng 2.6 Khối lượng chuẩn thêm vào khi thẩm định độ đúng………………………………..41

Bảng 3.1. Sự thay đổi màu sắc và hàm lượng amoxicilin trong các mẫu khảo sát (nguyên

liệu amoxicilin trihydrat) sau 1 tháng bảo quản (n=3)………………………………..45

Bảng 3.2. Sự thay đổi màu sắc và hàm lượng amoxicilin (nguyên liệu natri amoxicilin)

trong các mẫu khảo sát sau 1 tháng bảo quản (n=3) …………………………………..46

Bảng 3.3. Sự thay đổi màu sắc và hàm lượng kali clavulanat trong các mẫu khảo sát sau

1 tháng bảo quản (n=3)…………………………………………………………………………..48

Bảng 3.4. Pic thu nhiệt của 3 dược chất (n=2) ……………………………………………………..49

Bảng 3.5. Số sóng đặc trưng của một số nhóm chức quan trọng trong hỗn hợp 3 dược

chất tại thời điểm t=0……………………………………………………………………………..51

Bảng 3.6. Các nhóm tá dược đánh giá tương hợp dược chất – tá dược ……………………52

Bảng 3.7. Tần số hấp thụ của các liên kết trong các nhóm chức quan trọng trên phổ IR

của hỗn hợp 3 dược chất tại thời điểm ban đầu (H0), mẫu chứa hỗn hợp 3 dược

chất và các nhóm tá dược, mẫu chứa hỗn hợp 3 dược chất và toàn bộ tá dược53

Bảng 3.8. Hình thức vỉ và màu sắc viên mẫu T1, T2…………………………………………….58

Bảng 3.9. Công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel PH102, talc, magnesi stearat

trong lớp giải phóng ngay ………………………………………………………………………62

Bảng 3.10. Công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dicalci phosphat, natri starch glycolat

trong lớp giải phóng ngay ………………………………………………………………………65Bảng 3.11. Công thức khảo sát tỷ lệ polyme, magnesi stearat lớp giải phóng kéo dài.67

Bảng 3.12. Công thức khảo sát ảnh hưởng của thông số tạo hạt lớp giải phóng kéo dài

……………………………………………………………………………………………………………69

Bảng 3.13. Công thức khảo sát ảnh hưởng của loại nguyên liệu và tỷ lệ polyme ……..72

Bảng 3.14. Công thức bào chế mẫu M23 và M24…………………………………………………73

Bảng 3.15. Công thức khảo sát polyme trong lớp giải phóng kéo dài ……………………..74

Bảng 3.16. Công thức mẫu khảo sát tỷ lệ amoxicilin giữa 2 lớp …………………………….75

Bảng 3.17. Công thức bào chế viên nhân…………………………………………………………….76

Bảng 3.18. Kết quả khảo sát một vài thông số viên nhân ………………………………………77

Bảng 3.19. Công thức màng bao khảo sát thông số bao ………………………………………..78

Bảng 3.20. Thông số bao đối với các loại màng bao …………………………………………….78

Bảng 3.21. Công thức khảo sát ảnh hưởng của công thức màng bao ………………………80

Bảng 3.22. Công thức bào chế viên nén trần và biến đầu vào ………………………………..87

Bảng 3.23. Danh sách và yêu cầu của biến đầu ra ………………………………………………..87

Bảng 3.24. Các giá trị thống kê của phương trình hồi qui ……………………………………..88

Bảng 3.25. Công thức tối ưu viên nén 2 lớp…………………………………………………………92

Bảng 3.26 Thông số dự đoán, xác suất thất bại đối với các biến đầu ra …………………..92

Bảng 3.27. Kết quả khảo sát viên bao công thức tối ưu…………………………………………93

Bảng 3.28. Thông số quá trình bao phim ở qui mô 1000 viên/lô…………………………….94

Bảng 3.29. Kết quả khảo sát phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu đầu vào và một

số chỉ tiêu chất lượng viên nhân………………………………………………………………95

Bảng 3.30. Kết quả khảo sát thông số máy ảnh hưởng đến chất lượng viên bao……….96

Bảng 3.31. Chỉ tiêu độ đồng đều khối lượng, độ cứng của viên bao qui mô 1000 viên

……………………………………………………………………………………………………………97

Bảng 3.32. Một số đề xuất tiêu chuẩn chất lượng bán thành phẩm cho viên nén hai lớp

amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài……………………………………….98

Bảng 3.33. Một số đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm cho viên nén hai lớp

amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài……………………………………….99

Bảng 3.34. Công thức bào chế viên nén 2 lớp, bao phim qui mô 10.000 viên/lô …….100Bảng 3.35. Một số nguy cơ gây mất ổn định trong qui trình ………………………………..103

Bảng 3.36. Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định……………….105

Bảng 3.37. Độ ẩm tá dược trước và sau khi sấy………………………………………………….107

Bảng 3.38. Hàm lượng dược chất lô 2, lô 3 qui mô 10.000 viên tại thời điểm kết thúc

trộn bột theo thời gian đã chọn (n=6)……………………………………………………..109

Bảng 3.39. Kết quả đo khối lượng riêng biểu kiến của hạt sau khi trộn bột khô lớp giải

phóng ngay, giải phóng kéo dài của 3 lô 10.000 viên……………………………….109

Bảng 3.40. Kết quả đo độ trơn chảy của hạt sau khi trộn bột khô lớp giải phóng ngay

của 3 lô 10.000 viên …………………………………………………………………………….110

Bảng 3.41. Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart Xbar khối lượng viên lớp giải phóng ngay

………………………………………………………………………………………………………….111

Bảng 3.42 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart S lớp giải phóng ngay lô 10.000 viên112

Bảng 3.43. Kết quả khảo sát các chỉ báo hiệu năng khối lượng lớp giải phóng ngay của

3 lô 10.000 viên…………………………………………………………………………………..113

Bảng 3.44. Kiểm soát độ cứng trong quá trình dập viên của 3 lô 10.000 viên (n=20)

………………………………………………………………………………………………………….113

Bảng 3.45. Kết quả mức tăng khối lượng sau khi bao viên ( X ± SD)…………………….114

Bảng 3.46. Hình thức vỉ và màu sắc viên ở 2 điều kiện 30±2oC/75±5%RH và

40±2oC/75±5%RH……………………………………………………………………………….115

Bảng 3.47 Hàm lượng amoxicilin và kali clavulanat của viên 2 lớp bảo quản ở 30±2oC;

75%±5%RH và 40±2oC; 75%±5%RH (n=6, X ± SD)……………………………….117

Bảng 3.48. Tỷ lệ phần trăm giải phóng của kali clavulanat từ viên nén 2 lớp bảo quản ở

điều kiện 30±2oC; 75%±5% (n=6, X ± SD)……………………………………………..118

Bảng 3.49. Tỷ lệ phần trăm giải phóng của amoxicilin từ viên nén 2 lớp bảo quản ở điều

kiện 30±2oC; 75%±5% RH (n=6, X ± SD) ………………………………………………119

Bảng 3.50. Tỷ lệ phần trăm giải phóng của amoxicilin từ viên nén 2 lớp bảo quản sau 1

tháng ở điều kiện 40±2oC; 75%±5%RH (n=6, X ± SD) …………………………….120Bảng 3.51. Tỷ lệ phần trăm giải phóng của kali clavulanat từ viên nén 2 lớp bảo quản

sau 1 tháng ở điều kiện 40±2oC; 75%±5%RH (n=6, X ± SD)…………………….120

Bảng 3.52. Tỷ lệ phần trăm amoxicilin giải phóng từ viên bào chế theo thời gian ở 3 môi

trường pH ( X ±SD, n=12) …………………………………………………………………….12

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Mô hình cấu tạo viên nhiều lớp……………………………………………………………17

Hình 1.2. Mô hình cấu tạo viên nổi giải phóng kéo dài …………………………………………21

Hình 2.1. Sơ đồ dập viên 2 lớp…………………………………………………………………………..33

Hình 3.1. Sự suy giảm hàm lượng amoxicilin sau 1 tháng trong điều kiện 30oC/75%,

40oC/75% (nguyên liệu amoxicilin trihydrat) ……………………………………………47

Hình 3.2. Sự suy giảm hàm lượng amoxicilin sau 1 tháng trong điều kiện 30oC/75%,

40oC/75% (nguyên liệu natri amoxicilin)………………………………………………….47

Hình 3.3. Sự suy giảm hàm lượng acid clavulanic sau 1 tháng trong điều kiện 30oC/75%,

40oC/75%……………………………………………………………………………………………..49

Hình 3.4. Giản đồ nhiệt vi sai của hỗn hợp amoxicilin trihydrat – kali clavulanat ở tỷ lệ

7 : 3 về số mol (mẫu H4)………………………………………………………………………..50

Hình 3.5. Giản đồ nhiệt vi sai của hỗn hợp amoxicilin trihydrat – natri amoxicilin – kali

clavulanat ở tỷ lệ 1:1:1 về số mol (mẫu H5) ……………………………………………..50

Hình 3.6. Phổ IR của hỗn hợp 3 dược chất tại thời điểm ban đầu, mẫu chứa hỗn hợp 3

dược chất và các nhóm tá dược, mẫu chứa hỗn hợp 3 dược chất và toàn bộ tá

dược sau 1 tháng bảo quản ……………………………………………………………………..54

Hình 3.7. Phổ IR của mẫu H0, N1T, N1S ……………………………………………………………55

Hình 3.8. Phổ IR của mẫu H0, N2T, N2S ……………………………………………………………56

Hình 3.9. Độ ẩm tá dược trước và sau sấy …………………………………………………………..57

Hình 3.10. Hàm lượng dược chất ở sau 6 tháng ở điều kiện 30±2oC/75±5%RH ………59

Hình 3.11. Hàm lượng dược chất sau 2 tháng ở điều kiện 40±2oC/75±5%RH………….59

Hình 3.12. Đồ thị giải phóng hoạt chất từ viên đối chiếu (n=12) ……………………………60

Hình 3.13. Ảnh hưởng tỷ lệ Avicel PH102 (GPN) lên giải phóng dược chất (n=6)…..63

Hình 3.14. Ảnh hưởng tỷ lệ talc lên giải phóng dược chất (n=6) ……………………………63

Hình 3.15. Ảnh hưởng tỷ lệ magnesi stearat (GPN) lên giải phóng dược chất (n=6)…64

Hình 3.16. Ảnh hưởng tỷ lệ dicalci phosphat lên giải phóng dược chất (n=6) ………….65

Hình 3.17. Ảnh hưởng tỷ lệ natri starch glycolat lên giải phóng dược chất (n=6) …….66

Hình 3.18. Ảnh hưởng tỷ lệ polyme lên giải phóng dược chất ……………………………….67Hình 3.19. Ảnh hưởng tỷ lệ magnesi stearat (GPKD) lên giải phóng dược chất (n=6)68

Hình 3.20. Ảnh hưởng tỷ lệ magnesi stearat trong/ngoài (GPKD) lên giải phóng dược

chất (n=6) …………………………………………………………………………………………….69

Hình 3.21. Ảnh hưởng của cỡ rây khi tạo hạt lên giải phóng dược chất (n=6)………….71

Hình 3.22. Ảnh hưởng tỷ lệ Avicel trong/ngoài (GPKD) lên giải phóng dược chất (n=6)

……………………………………………………………………………………………………………71

Hình 3.23. Ảnh hưởng của loại nguyên liệu amoxicilin lên giải phóng dược chất (n=6)

……………………………………………………………………………………………………………73

Hình 3.24. Ảnh hưởng tỷ lệ polyme lên giải phóng dược chất (n=6) ………………………74

Hình 3.25. Ảnh hưởng tỷ lệ amoxicilin giữa hai lớp lên giải phóng dược chất (n=6)..76

Hình 3.26. Tỷ lệ tăng phần trăm khối lượng viên do hút ẩm khi thay đổi loại polyme

(n=6) ……………………………………………………………………………………………………79

Hình 3.27. Tỷ lệ tăng phần trăm khối lượng viên do hút ẩm khi thay đổi tỷ lệ talc (n=6)

……………………………………………………………………………………………………………80

Hình 3.28 Ảnh hưởng tỷ lệ talc lên hàm lượng hoạt chất trong viên (n=3)………………81

Hình 3.29. Tỷ lệ tăng phần trăm khối lượng viên do hút ẩm khi thay đổi tỷ lệ acid stearic

(n=6) ……………………………………………………………………………………………………82

Hình 3.30. Ảnh hưởng tỷ lệ acid stearic lên hàm lượng hoạt chất trong viên (n=3)…..83

Hình 3.31. Tỷ lệ tăng phần trăm khối lượng viên do hút ẩm khi thay đổi tỷ lệ PEG 6000

(n=6) ……………………………………………………………………………………………………84

Hình 3.32. Ảnh hưởng tỷ lệ PEG lên hàm lượng hoạt chất trong viên (n=3) ……………84

Hình 3.33. Tỷ lệ tăng phần trăm khối lượng viên do hút ẩm khi thay đổi tỷ lệ màng bao

so với viên nhân (n=6)……………………………………………………………………………85

Hình 3.34. Ảnh hưởng tỷ lệ màng bao so với viên nhân lên hàm lượng hoạt chất trong

viên (n=3) …………………………………………………………………………………………….86

Hình 3.35. Đường đồng mức biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ magnesi stearat và SSG lớp

giải phóng ngay đến tỷ lệ phần trăm giải phóng amoxicilin và kali clavulanat tại

1 giờ (X3=130 mg, X4=8 mg)………………………………………………………………….89Hình 3.36. Đường đồng mức biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC và magnesi stearat

đến tỷ lệ phần trăm giải phóng amoxicilin tại 1 giờ (X1=12 mg, X2=12 mg)…89

Hình 3.37. Đường đồng mức biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ magnesi stearat lớp giải

phóng kéo dài và HPMC đến tỷ lệ phần trăm giải phóng amoxicilin tại 3 giờ

(X1=8 mg, X2=12 mg) ……………………………………………………………………………90

Hình 3.38. Đường đồng mức biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC và SSG đến chỉ số

f2a (X1 = 12 mg, X4=8 mg)………………………………………………………………………91

Hình 3.39. Đường đồng mức biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC và SSG đến chỉ số

f2c (X1 = 12 mg, X4=8 mg) ……………………………………………………………………..91

Hình 3.40 Vùng không gian thiết kế khi xây dựng công thức ………………………………..93

Hình 3.41. Đồ thị giải phóng dược chất từ viên lựa chọn theo công thức tối ưu……….93

Hình 3.42. Đồ thị giải phóng dược chất từ 3 lô ở qui mô 1000 viên ……………………….98

Hình 3.43. Sơ đồ bào chế viên nén 2 lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo

dài qui mô 10.000 viên…………………………………………………………………………101

Hình 3.44. Sơ đồ lấy mẫu trong giai đoạn trộn hoàn tất ………………………………………107

Hình 3.45. Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng dược chất trong quá trình trộn khô

lớp giải phóng ngay và lớp giải phóng kéo dài lô 1 qui mô 10.000 viên……..108

Hình 3.46. Biểu đồ Shewhart XbarS khối lượng lớp giải phóng ngay của lô 1 qui mô

10.000 viên (n=20) ………………………………………………………………………………111

Hình 3.47. Biểu đồ tần suất các chỉ báo hiệu năng khối lượng lớp giải phóng ngay của

lô 1…………………………………………………………………………………………………….112

Hình 3.48. Đồ thị giải phóng dược chất của viên nén bao phim từ 3 lô ở qui mô 10.000

viên ……………………………………………………………………………………………………115

Hình 3.49. Tỷ lệ phần trăm hoạt chất giải phóng từ viên 2 lớp trong môi trường pH 1,2

………………………………………………………………………………………………………….121

Hình 3.49. Tỷ lệ phần trăm hoạt chất giải phóng từ viên 2 lớp trong môi trường pH 4,5

………………………………………………………………………………………………………….122

Hình 3.49. Tỷ lệ phần trăm hoạt chất giải phóng từ viên 2 lớp trong môi trường pH 6,8

………………………………………………………………………………………………………….12