Nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn và tạp chuẩn dùng trong kiểm nghiệm terazosin

Nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn và tạp chuẩn dùng trong kiểm nghiệm terazosin.Bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt (BPH) và cao huyết áp là bệnh gặp nhiều ở nam giới trung niên. Theo thống kê, có tới 23% nam giới 45 tuổi và 78% nam giới trong độ tuổi 60 – 85 bị BPH, 50 % nam giới ở tuổi trên 70 bị cao huyết áp, 25% nam giới ở tuổi trên 60 mắc đồng thời cả BPH và cao huyết áp [15], [103]. Terazosin là chất ức chế a1-adrenergic thuộc nhóm -zosin có đồng thời cả hai tác dụng điều trị BPH và điều trị tăng huyết áp. Tác dụng điều trị tắc nghẽn tiểu tiện mà BPH gây ra là do làm giãn cơ tuyến tiền liệt, tác dụng điều trị huyết áp cao là do giãn mạch. Vì vậy, terazosin hay được chỉ định trong điều trị BPH đặc biệt là những trường hợp có kèm theo tăng huyết áp [9], [10], [35], [36], [44], [65], [79], [98]. Ngoài ra, trong một số công bố terazosin còn có tác dụng khác như điều trị ung thư tuyến tiền liệt [37], [57], [59], [63], [71], [95] điều trị chứng xuất tinh sớm [88], làm giảm được triệu chứng đường tiết niệu do BPH gây nên [101], đặc biệt cải thiện được các triệu chứng đau, khó chịu ở các bệnh nhân đặt stent niệu quản và giảm lượng thuốc giảm đau phải sử dụng ở những bệnh nhân này [87]. Sử dụng terazosin cho những bệnh nhân bị BPH có kèm cao huyết áp mà đã cắt bỏ tuyến tiền liệt thì huyết áp được kiểm soát tốt và giảm nhanh các triệu chứng đường tiết niệu [103].

Hiện nay terazosin được lưu hành trong các nước ASEAN và nhiều nước khác trên thế giới dưới nhiều dạng biệt dược khác nhau với nhiều hàm lượng khác nhau. Để đảm bảo chất lượng thuốc cho người sử dụng, việc kiểm tra nguyên liệu đầu vào trước khi sản xuất cũng như kiểm tra chất lượng thành phẩm khi lưu hành là yêu cầu bắt buộc. Khi kiểm tra chất lượng các nguyên liệu và thành phẩm thuốc nói chung đều cần đến chất chuẩn và tạp chuẩn nhưng số lượng chất chuẩn đặc biệt là tạp chuẩn được thiết lập tại Việt Nam hiện nay còn rất hạn chế [ 112], [113] . Trong số vài trăm chất chuẩn được thiết lập tại Việt Nam mới chỉ có gần chục tạp chuẩn, do đó các nghiên cứu đóng góp thêm chất chuẩn, tạp chuẩn cho quỹ chuẩn trong nước là rất cần thiết. Đối với terazoin, khi kiểm tra chất lượng nguyên liệu và thành phẩm chứa terazosin ngoài những yêu cầu về con người, trang thiết bị, thuốc thử cần phải có chất chuẩn terazosin và các tạp chuẩn A, B, C của terazosin để thực hiện các phép thử quan trọng là định tính, định lượng, xác định độ hòa tan và xác định giới hạn tạp chất [48], [60], [89], [90]. Tuy nhiên, các chất chuẩn, tạp chuẩn này chưa được thiết lập tại Việt Nam mà đặt mua ở nước ngoài thì giá thành cao và không chủ động do thời gian đặt hàng lâu. Vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn terazosin và các tạp chuẩn của terazosin góp phần cung cấp thêm chất chuẩn, tạp chuẩn cho quỹ 1chuẩn trong nước và tạo thuận lợi cho việc kiểm nghiệm terazosin cũng như thúc đẩy các nghiên cứu phát triển phương pháp kiểm nghiệm terazosin.
Đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn và tạp chuẩn dùng trong kiểm nghiệm terazosin ” được thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Tổng hợp được các nguyên liệu terazosin hydroclorid (TEZ), tạp chất A của terazosin dạng muối dihydroclorid (IAT), tạp chất B của terazosin (IBT) và tạp chất C của terazosin dạng muối dihydroclorid (ICT) để thiết lập chuẩn.
2. Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng cho các nguyên liệu TEZ, IAT, IBT và ICT tổng hợp được.
3. Thiết lập được chất chuẩn TEZ, tạp chuẩn IAT, tạp chuẩn IBT, tạp chuẩn ICT và ứng dụng trong kiểm nghiệm

MỤC LỤC Nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn và tạp chuẩn dùng trong kiểm nghiệm terazosin
LỜI CAM ĐOAN………………………………………………………………………………………….I
LỜI CẢM ƠN………………………………………………………………………………………………II
MỤC LỤC…………………………………………………………………………………………………. III
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT…………………………………… VII
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU………………………………………………………………..IX
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ T H Ị…………………………………………………XIII
ĐẶT VẤN Đ Ề ……………………………………………………………………………………………….1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN………………………………………………………………………….3
1.1. TỔNG QUAN VỀ TERAZOSIN…………………………………………………………………3
1.1.1. Đặc điểm cấu tạo của terazosin……………………………………………………………….3
1.1.2. Tính chất…………………………………………………………………………………………….. 3
1.1.3. Các tạp chất của terazo sin………………………………………………………………………3
1.1.4. Tác dụng dược lý…………………………………………………………………………………. 5
1.1.5. Chỉ định, liều dùng………………………………………………………………………………. 5
1.1.6. Tác dụng không mong muốn…………………………………………………………………..5
1.1.7. Các sản phẩm chứa terazosin lưu hành trên thị trường……………………………….5
1.1.8. Một số phương pháp tổng hợp terazosin…………………………………………………. 6
1.1.9. Tình hình thiết lập chất chuẩn terazosin trên thế giới……………………………….10
1.2. TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT A CỦA TERAZOSIN………………………………… 11
1.2.1. Thông tin chung về tạp chất A của terazosin theo USP…………………………….11
1.2.2. Quy định về giới hạn tạp chất A của terazosin trong một số dược điển…….11
1.2.3. Một số phương pháp tổng hợp tạp chất A của terazosin và các chất có cấu trúc
tương tự ……………………………………………………………………………………………………….12
1.2.4. Tình hình thiết lập tạp chuẩn A của terazosin trên thế giới……………………….14
1.3. TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT B CỦA TERAZOSIN THEO USP………………..15
1.3.1. Một số thông tin chung về tạp chất B của terazosin…………………………………15
1.3.2. Quy định về giới hạn tạp chất B của terazosin trong một số dược điển..15
1.3.3. Một số phương pháp tổng hợp các chất có cấu trúc tương tự tạp chất B của
terazosin………………………………………………………………………………………………………15
1.3.4. Tình hình thiết lập tạp chuẩn B của terazosin trên thế giới……………………….17
1.4. TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT C CỦA TERAZOSIN THEO USP………………18
1.4.1. Một số thông tin chung về tạp chất C của terazosin…………………………………18
1.4.2. Quy định về giới hạn tạp chất C của terazosin trong một số dược điển..19
iii1.4.3. Một số phương pháp tổng hợp các chất có cấu trúc tương tự tạp chất C của
terazosin…………………………………………………………………………………………………….. 19
1.4.4. Tình hình thiết lập tạp chuẩn C của terazosin trên thế giới……………………… 20
1.5. TỔNG QUAN VỀ KIỂM NGHIỆM TERAZOSIN VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP
XÁC ĐỊNH TẠP CHẤT A, B, C CỦA TERAZOSIN………………………………………. 21
1.5.1. T ổng quan về kiểm nghiệm terazosin…………………………………………………… 21
1.5.2. Một số phương pháp phân tích tạp chất A của terazosin………………………….25
1.5.3. Một số phương pháp phân tích tạp chất B của terazosin………………………….27
1.5.4. Một số phương pháp phân tích tạp chất C của terazosin………………………….27
1.5.5. Nhận xét chung về tình hình kiểm nghiệm terazosin và phân tích các tạp chất
A, B, C của terazosin trên thế giới…………………………………………………………………. 28
1.6. TỔNG QUAN VỀ CHẤT CHUẨN ĐỐI CHIẾU……………………………………….. 29
1.6.1. Khái niệm về chất chuẩn đối chiếu………………………………………………………. 29
1.6.2. Vai trò của chất chuẩn đối chiếu………………………………………………………….. 29
1.6.3. Phân loại chất chuẩn đối chiếu…………………………………………………………….30
1.6.4. Tình hình thiết lập chất chuẩn đối chiếu hóa học tại Việt Nam………………… 31
1.6.5. Quy trình thiết lập chất chuẩn đối chiếu DĐVN…………………………………….. 31
1.7. TỔNG QUAN VỀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH NGUYÊN
LIỆU HÓA DƯỢC………………………………………………………………………………………. 33
1.7.1. Độ đặc hiệu đối với phép thử định lượng và thử tạp chất………………………… 34
1.7.2. Độ tuyến tính…………………………………………………………………………………….34
1.7.3. Độ đúng (Accuracy)…………………………………………………………………………..35
1.7.4. Độ chính xác (Precision)……………………………………………………………………. 35
1.7.5. Khoảng xác định………………………………………………………………………………… 36
1.7.6. Giới hạn phát hiện (LOD) và giới hạn định lượng (LOQ)……………………….. 36
CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU…………………………………………………………………………………………… 37
2.1. NGUYÊN LIỆU……………………………………………………………………………………. 37
2.1.1. Chất chuẩn, tạp chuẩn………………………………………………………………………… 37
2.1.2. Nguyên liệu………………………………………………………………………………………. 37
2.1.3. Dung môi, hóa chất……………………………………………………………………………. 38
2.2. TRANG THIẾT B Ị………………………………………………………………………………… 38
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………………………………………………….. 39
2.3.1. Phương pháp tổng hợp………………………………………………………………………..39
iv2.3.2. Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết của các sản phẩm tổng hợp được……… 41
2.3.3. Phương pháp phân tích cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được………….. 41
2.3.4. Phương pháp kiểm nghiệm các sản phẩm TEZ, IAT, IBT và ICT…………….42
2.3.5. Các phương pháp kiểm nghiệm viên nén TEZ………………………………………. 43
2.3.6. Các phương pháp xử lý số liệu……………………………………………………………..44
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………………46
3.1. TỔNG HỢP TERAZOSIN VÀ CÁC TẠP CHẤT A, B, C…………………………..46
3.1.1. T ổng hợp terazosin hydroclorid……………………………………………………………46
3.1.2. T ổng hợp tạp chất A của terazosin………………………………………………………..48
3.1.3. T ổng hợp tạp chất B của terazosin………………………………………………………..54
3.1.4. Tổng hợp tạp chất C của terazosin………………………………………………………..59
3.2. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO CÁC NGUYÊN LIỆU
TỔNG HỢP ĐƯỢC……………………………………………………………………………………..65
3.2.1. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu terazosin hydroclorid… 65
3.2.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp A …………………………65
3.2.3. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp B …………………………75
3.2.4. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp C …………………………88
3.3. THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN TERAZOSIN VÀ CÁC TẠP CHUẨN A, B, C CỦA
TERAZOSIN………………………………………………………………………………………………99
3.3.1. Xây dựng các thường qui kỹ thuật thiết lập các chất chuẩn, tạp chuẩn……. 100
3.3.2. Thiết lập chất chuẩn terazosin hydroclorid………………………………………….. 100
3.3.3. Thiết lập tạp chuẩn A ……………………………………………………………………….. 103
3.3.4. Thiết lập tạp chuẩn B ……………………………………………………………………….. 107
3.3.5. Thiết lập tạp chuẩn C ……………………………………………………………………….. 111
3.3.6. Đánh giá độ ổn định của các sản phẩm chất chuẩn, tạp chuẩn thiết lập
được…………………………………………………………………………………………………………114
3.3.7. Sử dụng các chất chuẩn, tạp chuẩn thiết lập được trong kiểm nghiệm
terazosin………………………………………………………………………………………………….. 118
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN………………………………………………………………………..121
4.1. VỀ TỔNG HỢP CÁC NGUYÊN LIỆU THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN, TẠP
CHUẨN……………………………………………………………………………………………………121
4.1.1. Bàn luận chung về các quy trình tổng hợp các nguyên liệu thiết lập chuẩn 121
4.1.2. về quy trình tổng hợp terazosin hydroclorid……………………………………….. 122
4.1.3. về quy trình tổng hợp tạp A………………………………………………………………. 123
v4.1.4. Về quy trình tổng hợp tạp B ………………………………………………………………..125
4.1.5. Về quy trình tổng hợp tạp C………………………………………………………………..127
4.2. VỀ CẤU TRÚC CỦA CÁC SẢN PHẨM………………………………………………..128
4.2.1. Về cấu trúc của sản phẩm terazosin hydroclorid……………………………………128
4.2.2. Về cấu trúc của sản phẩm tạp A …………………………………………………………..130
4.2.3. Về cấu trúc của sản phẩm tạp B …………………………………………………………..132
4.2.4. Về cấu trúc của sản phẩm tạp C …………………………………………………………..134
4.3. VỀ VIỆC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO CÁC NGUYÊN
LIỆU THIẾT LẬP CHUẨN………………………………………………………………………..136
4.3.1. Về tiêu chuẩn chất lượng của các sản phẩm………………………………………..136
4.3.2. Bàn luận chung về phương pháp phân tích các sản phẩm IAT, IBT, ICT …137
4.3.3. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp A ……………………..138
4.3.4. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp B ……………………..140
4.3.5. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp C ……………………..141
4.4. VỀ THIẾT LẬP CÁC CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN……………………………….143
4.4.1. Về quy trình thiết lập chất chuẩn, tạp chuẩn………………………………………….143
4.4.2. Về độ ổn định của các sản phẩm………………………………………………………….144
4.5. VỀ ỨNG DỤNG CÁC SẢN PHẨM CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN THIẾT LẬP
ĐƯỢC TRONG KIỂM NGHIỆM………………………………………………………………..146
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN…………………………………………….147
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ…………………………………………………………………..149
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 1.1. Tạp chất của terazosin theo một số dược điển…………………………………….4
Bảng 1.2. Một số viên nén chứa terazosin trên thế giới………………………………………6
Bảng 1.3. Thông tin về chất chuẩn terazosin trên thế giới…………………………………10
Bảng 1.4. Quy định về giới hạn tạp chất A của terazosin trong 1 số dược điển…..12
Bảng 1.5. Thông tin về tạp chuẩn A của terazosin trên thế giới………………………… 14
Bảng 1.6. Quy định về giới hạn tạp chất B của terazosin trong 1 số dược điển…..15
Bảng 1.7. Thông tin về tạp chuẩn B của terazosin trên thế giới…………………………. 18
Bảng 1.8. Quy định về giới hạn tạp chất C của terazosin trong 1 số dược điển…..19
Bảng 1.9. Thông tin về tạp chuẩn C của terazosin trên thế giới…………………………21
Bảng 1.10. Một số phương pháp kiểm nghiệm nguyên liệu TEZ……………………….22
Bảng 1.11. Một số phương pháp kiểm nghiệm viên TEZ………………………………….23
Bảng 1.12. Một số phương pháp định lượng đồng thời TEZ và các thuốc ức chế a1-
adrenergic…………………………………………………………………………………………………..24
Bảng 1.13. Một số phương pháp định lượng TEZ trong dịch sinh học………………..25
Bảng 1.14. Một số phương pháp phân tích tạp chất A của terazosin…………………..26
Bảng 1.15. Một số phương pháp phân tích tạp chất B của terazosin…………………..27
Bảng 1.16. Một số phương pháp phân tích tạp chất C của terazosin…………………..28
Bảng 1.17. Qui định các chỉ tiêu cần thẩm định theo từng qui trình phân tích……33
Bảng 2.1. Các hóa chất, dung môi sử dụng trong nghiên cứu đề tài……………………38
Bảng 2.2. Một số thông số thống kê sử dụng trong nguyên cứu đề tài………………..44
Bảng 3.1. Kết quả kiểm tra một số chỉ tiêu chất lượng TEZ thô theo USP………….46
Bảng 3.2. Hiệu suất tổng hợp IAT khi khảo sát nhiệt độ phản ứng giai đoạn 2 ……49
Bảng 3.3. Hiệu suất tổng hợp IAT khi thay đổi các tỷ lệ mol các chất phản ứng ….50
Bảng 3.4. Hiệu suất tổng hợp IAT khi thay đổi thời gian phản ứng……………………51
Bảng 3.5. Hiệu suất tổng hợp IBT khi thay đổi tỷ lệ mol H2SO4 ………………………..55
Bảng 3.6. Hiệu suất tổng hợp IBT khi thay đổi tỷ lệ mol NaNO2 ……………………….55
Bảng 3.7. Hiệu suất tổng hợp IBT khi thay đổi nhiệt độ thủy phân……………………55
Bảng 3.8. Hiệu suất tổng hợp IBT khi thay đổi thời gian phản ứng……………………56
Bảng 3.9. Hiệu suất tổng hợp ICT khi thay đổi tỷ lệ mol chất phản ứng……………..60
Bảng 3.10. Hiệu suất tổng hợp ICT khi thay đổi thời gian phản ứng…………………..61
Bảng 3.11. Kết quả xác định tỷ lệ mol HCl kết hợp trong sản phẩm ICT……………64
Bảng 3.12. Các chỉ tiêu chất lượng cho nguyên liệu terazosin tổng hợp được…….65
ixBảng 3.13. Kết quả khảo sát tính thích hợp của hệ thống sắc ký định lượng IAT …68
Bảng 3.14. Kết quả khảo sát độ tuyến tính của phương pháp định lượng IAT…….70
Bảng 3.15. Kết quả độ lặp lại và độ chính xác trung gian của phương pháp định lượng
IAT……………………………………………………………………………………………………………71
Bảng 3.16. Kết quả thẩm định độ đúng của phương pháp định lượng IAT…………71
Bảng 3.17. Kết quả khảo sát độ ổn định của chất phân tích khi định lượng IAT ….72
Bảng 3.18. Kết quả khảo sát tính thích hợp của hệ thống sắc ký khi phân tích tạp chất
trong IAT……………………………………………………………………………………………………73
Bảng 3.19. Số liệu phân tích dung dịch thử IAT và dung dịch IAT phân hủy……..74
Bảng 3.20. Các chỉ tiêu chất lượng cho nguyên liệu IAT…………………………………75
Bảng 3.21. Kết quả khảo sát tính thích hợp của hệ thống sắc ký định lượng IBT …78
Bảng 3.22. Kết quả độ lặp lại và độ chính xác trung gian của phương pháp định lượng
IBT……………………………………………………………………………………………………………80
Bảng 3.23. Kết quả khảo sát độ tuyến tính của phương pháp định lượng IBT…….80
Bảng 3.24. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng IBT……………..81
Bảng 3.25. Số liệu độ ổn định của chất phân tích khi định lượng IBT……………….82
Bảng 3.26. Tóm tắt kết quả khảo sát độ thích hợp của hệ thống sắc ký khi phân tích
tạp chất trong IBT……………………………………………………………………………………….83
Bảng 3.27. Số liệu phân tích dung dịch thử IBT và dung dịch thử IBT phân hủy …84
Bảng 3.28. Kết quả độ lặp lại và độ chính xác trung gian tạp IAT trong IBT……….85
Bảng 3.29. Kết quả độ lặp lại và độ chính xác trung gian tạp TEZ trong IBT……….85
Bảng 3.30. Kết quả khảo sát độ tuyến tính của phương pháp định lượng tạp IAT trong
IBT……………………………………………………………………………………………………………86
Bảng 3.31. Kết quả khảo sát độ tuyến tính của phương pháp định lượng tạp TEZ
trong IBT……………………………………………………………………………………………………86
Bảng 3.32. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng tạp IAT và TEZ
trong nguyên liệu IBT………………………………………………………………………………….87
Bảng 3.33. Các chỉ tiêu chất lượng cho nguyên liệu IBT………………………………….88
Bảng 3.34. Chương trình gradient dung môi pha động định tính, định lượng ICT..92
Bảng 3.35. Kết quả khảo sát tính thích hợp hệ thống sắc ký khi định lượng ICT …92
Bảng 3.36. Kết quả khảo sát độ tuyến tính của phương pháp định lượng ICT…….94
Bảng 3.37. Kết quả độ lặp lại và độ chính xác trung gian của phương pháp định lượng
ICT……………………………………………………………………………………………………………95
xBảng 3.38. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp của phương pháp định lượng
ICT…………………………………………………………………………………………………………… 96
Bảng 3.39. Số liệu độ ổn định của chất phân tích khi định lượng ICT……………….96
Bảng 3.40. Kết quả khảo sát độ thích hợp của hệ thống sắc ký khi phân tích tạp chất
trong ICT…………………………………………………………………………………………………… 97
Bảng 3.41. Số liệu phân tích dung dịch thử ICT và dung dịch ICT phân hủy……..98
Bảng 3.42. Các chỉ tiêu chất lượng cho nguyên liệu ICT………………………………….99
Bảng 3.43. Kết quả kiểm tra chất lượng nguyên liệu TEZ………………………………100
Bảng 3.44. Kết quả đánh giá độ đồng nhất hàm lượng chất chuẩn TEZ……………101
Bảng 3.45. Kết quả kiểm tra chất lượng sản phẩm chất chuẩn TEZ………………….102
Bảng 3.46. Số liệu so sánh 2 phương sai của các giá trị hàm lượng TEZ………….. 102
Bảng 3.47. Số liệu so sánh giá trị hàm lượng chuẩn TEZ của 2 khoa thử nghiệm 102
Bảng 3.48. Tập hợp kết quả hàm lượng chuẩn TEZ của các khoa thử nghiệm…..103
Bảng 3.49. Kết quả kiểm tra chất lượng nguyên liệu IAT………………………………104
Bảng 3.50. Kết quả đánh giá độ đồng nhất hàm lượng tạp chuẩn IAT……………… 105
Bảng 3.51. Kết quả kiểm tra chất lượng sản phẩm tạp chuẩn IAT……………………105
Bảng 3.52. Số liệu so sánh 2 phương sai của các giá trị hàm lượng IAT…………..106
Bảng 3.53. Số liệu so sánh giá trị hàm lượng tạp chuẩn IAT của 2 khoa thử nghiệm
106
Bảng 3.54. Tập hợp kết quả hàm lượng tạp chuẩn IAT của các khoa thử nghiệm 106
Bảng 3.55. Kết quả kiểm tra chất lượng nguyên liệu IBT………………………………..107
Bảng 3.56. Kết quả đánh giá độ đồng nhất hàm lượng tạp chuẩn IBT……………… 108
Bảng 3.57. Kết quả kiểm tra chất lượng sản phẩm tạp chuẩn IBT…………………….109
Bảng 3.58. Số liệu so sánh 2 phương sai của các giá trị hàm lượng IBT…………..109
Bảng 3.59. Số liệu so sánh giá trị hàm lượng tạp chuẩn IBT của 2 khoa thử nghiệm
110
Bảng 3.60. Tập hợp kết quả hàm lượng tạp chuẩn IBT của các khoa thử nghiệm 110
Bảng 3.61. Kết quả kiểm tra nguyên liệu ICT……………………………………………….. 111
Bảng 3.62. Kết quả đánh giá độ đồng nhất hàm lượng tạp chuẩn ICT………………112
Bảng 3.63. Kết quả đánh giá chất lượng sản phẩm tạp chuẩn ICT……………………112
Bảng 3.64. Số liệu so sánh 2 phương sai các giá trị hàm lượng ICT………………..113
Bảng 3.65. Số liệu so sánh giá trị hàm lượng tạp chuẩn ICT của 2 khoa thử nghiệm
……………………………………………………………………………………………………………….. 113
Bảng 3.66. Tập hợp kết quả hàm lượng tạp chuẩn ICT của các khoa thử nghiệm 113
xiBảng 3.67. Kết quả đánh giá độ ổn định chất chuẩn TEZ 0 tháng đến 9 tháng.115
Bảng 3.68. Kết quả đánh giá độ ổn định tạp chuẩn ICT 0 tháng – 6 tháng………. 115
Bảng 3.69. Kết quả đánh giá độ ổn định tạp chuẩn IAT 0 tháng – 15 tháng…….. 116
Bảng 3.70. Kết quả đánh giá độ ổn định tạp chuẩn IBT 0 tháng – 15 tháng……..117
Bảng 3.71. Thông tin các mẫu viên nén TEZ kiểm nghiệm theo USP 40………….. 118
Bảng 3.72. Kết quả kiểm nghiệm các mẫu viên nén TEZ theo USP 40…………….. 118
Bảng 3.73. Thông tin các mẫu viên nén TEZ kiểm nghiệm theo TCNSX…………. 119
Bảng 3.74. Kết quả kiểm nghiệm các mẫu viên nén TEZ theo TCNSX……………. 119
Bảng 3.75. Thông tin các mẫu nguyên liệu TEZ kiểm nghiệm theo USP 4 0 …….119
Bảng 3.76. Kết quả kiểm nghiệm các mẫu nguyên liệu TEZ theo USP 40………… 120
Bảng 4.1. So sánh một số chỉ tiêu chất lượng giữa TEZ thô và TEZ đã tinh chế ..123
Bảng 4.2. Dữ liệu phân tích phổ NMR của TEZ (dung môi: DMSO-J6)………….. 130
Bảng 4.3. Dữ liệu phân tích phổ NMR của IAT(dung môi: DMSO-J6)……………. 131
Bảng 4.4. Dữ liệu phân tích phổ NMR của IBT (dung môi: DMSO-J6)…………… 133
Bảng 4.5. Dữ liệu phân tích phổ NMR của ICT (dung môi: DMSO-J6)…………… 135
Bảng 4.6. So sánh kết quả đánh giá độ ổn định hàm lượng của các sản phẩm chuẩn
với giá trị công b ố ……………………………………………………………………………………..145
Bảng 4.7. So sánh kết quả đánh giá tạp chất của chất chuẩn TEZ với giá trị công bố
………………………………………………………………………………………………………………. 145
Bảng 4.8. So sánh kết quả đánh giá tạp chất của các tạp chuẩn IAT, IBT, ICT với giá
trị công bố…………………………………………………………………………………………………1