Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của U lympho không Hodgkin vùng đầu cổ và kết quả điều trị theo R-CHOP

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của U lympho không Hodgkin vùng đầu cổ và kết quả điều trị theo R-CHOP.U lympho ác tính không Hodgkin (ULKH) bắt nguồn từ các tế bào lympho dòng B, dòng T hay NK. ULKH chiếm 65-90% của u lympho vùng đầu cổ, sau ung thư biểu mô vảy và ung thư tuyến nước bọt. Bệnh thường xảy ra tại hạch nhưng có một tỷ lệ nhỏ xuất hiện vị trí ngoài hạch và khoảng 33% nếu tính vùng đầu cổ. ULKH vùng đầu cổ xuất hiện ở vòng waldayer, hốc mũi, hốc mắt, tuyến nước bọt hoặc các hạch vùng cổ (các u lympho biểu hiện ở não, da đầu, xương của vùng đầu cổ không xếp vào nhóm này). Đặc biệt, vị trí vòng Waydayer chiếm tỉ lệ cao nhất1. Qua các nghiên cứu trên thế giới, ULKH vùng đầu cổ thì ngoài hạch có thời gian sống thêm toàn bộ dài hơn so với tại hạch2. Loại tế bào phổ biến nhất hay gặp trong vùng đầu cổ là tế bào B lớn lan tỏa (DBLCL), xếp vào loại tế bào độ ác tính cao, thời gian sống thêm chỉ tính bằng tháng. Do vậy, việc phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm ở vùng này và điều trị đóng vai trò hết sức quan trọng.

Bệnh khởi phát ban đầu ở giai đoạn sớm vùng đầu cổ thường giống với các triệu chứng viêm nhiễm thông thường vùng tai mũi họng, gây khó khăn cho việc phát hiện bệnh1. Vì vậy, việc thăm khám tai mũi họng kỹ lưỡng hạn chế bỏ sót tổn thương và luôn nghĩ đến để sinh thiết, chẩn đoán kịp thời là cần thiết 3.
Chẩn đoán xác định dựa không chỉ dựa vào chẩn đoán giải phẫu bệnh mà còn xét nghiệm hoá mô miễn dịch để định dòng tế bào phục vụ cho điều trị phù hợp4. Tiên lượng bệnh phụ thuộc vào typ mô bệnh học, yếu tố lâm sàng và gần đây là đặc điểm sinh học phân tử. Điều này giải thích vì sao trong 80 năm qua, có hơn 50 bảng phân loại mô bệnh học khác nhau được công bố. Phân loại của TCYTTTG năm 2017 đã được sử dụng rộng rãi trên toàn cầu, đặc biệt trong chuyên ngành Tai Mũi Họng vì chi tiết định vị liên quan đến khoang mũi và xoang cạnh mũi, vòm họng, thanh quản, khoang miệng và hầu họng, cổ và các2 tuyến nước bọt đã thể hiện được tính cập nhật và mối liên quan đến kết quả điều trị bệnh.
Điều trị ULKH vùng đầu cổ hiện nay chủ yếu là đa hóa chất và xạ trị, phẫu thuật đóng vai trò thứ yếu, sinh thiết chẩn đoán bệnh. Phác đồ có thể là hóa trị đơn thuần, xạ trị đơn thuần hoặc phối hợp, có hoặc không dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương tùy vào vị trí u nguyên phát, giai đoạn bệnh, mô bệnh học5. Những năm gần đây, phương pháp ghép tủy tự thân cũng là một trong lựa chọn điều trị căn bệnh này 6. Các nghiên cứu về ULKH chuyên biệt vùng đầu cổ ngày càng góp phần nâng cao kết quả điều trị và làm sáng tỏ các yếu tố tiên lượng bệnh. Hóa trị kết hợp kháng thể đơn dòng Rituximab nếu lympho B hoặc xạ trị đồng thời nếu tế bào T/NK hay lympho bào T. Tại Việt Nam, một số nghiên cứu về điều trị bệnh ULKH nói chung có bước tiến như hóa xạ trị, ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, thuốc miễn dịch với kết quả khác nhau phụ thuộc vào nhiều yếu tố6. Tuy nhiên, còn ít nghiên cứu đi sâu về ULKH vùng đầu cổ, đặc biệt với thể bệnh lympho bào B được điều trị bằng kháng thể đơn dòng Rituximab kết hợp hóa chất phác đồ CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristine, Prednisolon). Bên cạnh đó, xạ trị được phối hợp trong bệnh lý vùng này có ảnh hưởng lâu dài đến cơ năng và chức năng chưa được nghiên cứu chú trọng đi sâu phân tích ảnh hưởng chất lượng sống. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm hai mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u lympho không Hodgkin vùng đầu cổ.
2. Đánh giá kết quả điều trị theo phác đồ R-CHOP

MỤC LỤC Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của U lympho không Hodgkin vùng đầu cổ và kết quả điều trị theo R-CHOP
ĐẶT VẤN ĐỀ ……………………………………………………………………………………… 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ……………………………………………………. 3
1.1. Một số nét lịch sử nghiên cứu về u lympho không Hodgkin …………. 3
1.2. Sự biệt hoá của các tế bào dòng lympho………………………………………. 7
1.2.1. Biệt hoá tế bào B …………………………………………………………………… 7
1.2.2. Biệt hoá tế bào T …………………………………………………………………… 7
1.2.3. Tế bào không B, không T……………………………………………………….. 8
1.3. Bệnh học u lympho không Hodgkin vùng đầu cổ……………………….. 10
1.3.1. Dịch tễ học …………………………………………………………………………. 10
1.3.2. Các yếu tố nguy cơ và bệnh sinh …………………………………………… 10
1.3.3. Phân loại mô bệnh học u lympho không Hodgkin đầu cổ …………. 12
1.3.4. Đặc điểm lâm sàng ………………………………………………………………. 19
1.3.5. Cận lâm sàng ………………………………………………………………………. 26
1.3.6. Chẩn đoán…………………………………………………………………………… 32
1.3.7. Một số yếu tố tiên lượng bệnh……………………………………………….. 33
1.3.8. Điều trị ULKH vùng đầu cổ………………………………………………….. 34
1.4. Một số nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam về ULKH vùng đầu cổ,
phác đồ R-CHOP và một số thành tựu mới……………………………………… 36
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ………….. 39
2.1. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………….. 39
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn …………………………………………………………….. 39
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ………………………………………………………………. 39
2.2. Phương pháp nghiên cứu………………………………………………………….. 39
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………… 39
2.2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ………………………………………….. 39
2.2.3. Công thức tính cỡ mẫu …………………………………………………………. 402.2.4. Biến số nghiên cứu………………………………………………………………. 40
2.2.5. Các bước tiến hành nghiên cứu ……………………………………………… 42
2.3. Xử lý số liệu……………………………………………………………………………… 55
2.4. Đạo đức nghiên cứu………………………………………………………………….. 56
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………………………… 58
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u lympho không Hodgkin
vùng đầu cổ ……………………………………………………………………………………. 58
3.1.1. Tuổi và giới ………………………………………………………………………… 58
3.1.2. Thời gian khởi phát bệnh ……………………………………………………… 59
3.1.3. Vị trí tổn thương………………………………………………………………….. 59
3.1.4. Triệu chứng cơ năng…………………………………………………………….. 59
3.1.5. Triệu chứng toàn thân…………………………………………………………… 61
3.1.6. Triệu chứng thực thể ……………………………………………………………. 61
3.1.7. Đặc điểm cận lâm sàng…………………………………………………………. 62
3.2. Kết quả điều trị………………………………………………………………………… 66
3.2.1. Đáp ứng điều trị…………………………………………………………………… 66
3.2.2. Ảnh hưởng tới vùng tai mũi họng sau khi kết thúc điều trị………… 66
3.2.3. Thời gian sống thêm…………………………………………………………….. 68
3.2.4. Các yếu tố liên quan tới thời gian sống thêm…………………………… 69
3.2.5. Ảnh hưởng của mô bệnh học và giai đoạn đến sống thêm theo phân
tích đa biến ………………………………………………………………………………….. 82
3.2.6. Độc tính các phác đồ RCHOP……………………………………………….. 83
Chương 4: BÀN LUẬN………………………………………………………………………. 85
4.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u lympho không
Hodgkin vùng đầu cổ ……………………………………………………………………… 85
4.1.1. Tuổi và giới tính ………………………………………………………………….. 85
4.1.2. Thời gian khởi bệnh …………………………………………………………….. 86
4.1.3. Vị trí tổn thương………………………………………………………………….. 874.1.4. Triệu chứng cơ năng và kích thước tổn thương ……………………….. 89
4.1.5. Giai đoạn bệnh ……………………………………………………………………. 91
4.1.6. Triệu chứng toàn thân…………………………………………………………… 92
4.1.7. Đặc điểm cận lâm sàng…………………………………………………………. 93
4.2. Kết quả điều trị và một số yếu tố tiên lượng…………………………….. 101
4.2.1. Phương pháp điều trị ………………………………………………………….. 101
4.2.2. Ảnh hưởng điều trị tới triệu chứng chức năng vùng tai mũi họng102
4.2.3. Đáp ứng điều trị…………………………………………………………………. 103
4.2.4. Độc tính của hóa chất …………………………………………………………. 106
4.2.5. Một số tác dụng không mong muốn khác của phác đồ R-CHOP 107
4.2.6. Thời gian sống thêm sau điều trị ………………………………………….. 109
KẾT LUẬN ……………………………………………………………………………………… 117
KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………………….. 119
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số kháng nguyên hữu ích để chẩn đoán phân biệt một số u tế
bào B và T ………………………………………………………………………….. 9
Bảng 1.2. Phân loại ULKH của WHO 2008 ……………………………………………. 15
Bảng 1.3. Tóm tắt các đặc điểm mô học, kiểu hình miễn dịch, sinh học phân tử
và tiên lượng của một số u lympho vùng đầu cổ …………………….. 17
Bảng 1.4. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm và các yếu tố tiên lượng. ………. 34
Bảng 2.1. Đánh giá đáp ứng theo International Working Group 2006 ……….. 51
Bảng 2.2. Bộ câu hỏi EORTC-HN35 tiếng việt……………………………………….. 52
Bảng 2.3. Xếp loại độc tính theo Tổ chức Y tế thế giới 2000…………………….. 53
Bảng 2.4. Một số tác dụng không mong muốn khác…………………………………. 54
Bảng 3.1. Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên tới khi chẩn đoán…………. 59
Bảng 3.2. Sự phân bố vị trí tổn thương ở vùng đầu cổ ……………………………… 59
Bảng 3.3. Phân bố các triệu chứng cơ năng theo vị trí tổn thương ……………… 60
Bảng 3.4. Biểu hiện hội chứng B theo giai đoạn bệnh………………………………. 61
Bảng 3.5. Phân bố giai đoạn bệnh theo vị trí …………………………………………… 61
Bảng 3.6. Phân bố dòng tế bào lympho theo hóa mô miễn dịch…………………. 62
Bảng 3.7. Phân bố mô bệnh học theo phân loại WF …………………………………. 63
Bảng 3.8. Mối liên quan loại mô bệnh học và vị trí tổn thương …………………. 64
Bảng 3.9. Tình trạng thiếu máu……………………………………………………………… 64
Bảng 3.10. Tình trạng tủy xương …………………………………………………………… 65
Bảng 3.11. Nồng độ LDH và β2-microglobulin……………………………………….. 65
Bảng 3.12. Mức độ đáp ứng với điều trị …………………………………………………. 66
Bảng 3.13. Những ảnh hưởng tới vùng tai mũi họng trước và sau khi kết thúc
điều trị ………………………………………………………………………………. 66
Bảng 3.14. Ảnh hưởng tới vùng tai mũi họng sau khi kết thúc điều trị với giai
đoạn bệnh………………………………………………………………………….. 67Bảng 3.15. Mối liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo tuổi ……………….. 69
Bảng 3.16. Mối liên quan thời gian sống thêm không bệnh theo tuổi …………. 70
Bảng 3.17. Mối liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo giới ……………….. 71
Bảng 3.18. Mối liên quan thời gian sống thêm không bệnh theo giới …………. 71
Bảng 3.19. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo giai đoạn ……………… 72
Bảng 3.20. Mối liên quan thời gian sống thêm không bệnh theo giai đoạn…………… 73
Bảng 3.21. Mối liên quan thời gian sống thêm toàn bộ và hội chứng B………. 74
Bảng 3.22. Liên quan thời gian sống thêm không bệnh theo hội chứng B ….. 75
Bảng 3.23. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo tổn thương ngoài hạch. 76
Bảng 3.24. Liên quan thời gian sống thêm không bệnh theo biểu hiện tổn thương . 77
Bảng 3.25. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo vị trí biểu hiện tổn
thương ………………………………………………………………………………. 78
Bảng 3.26. Liên quan thời gian sống thêm không bệnh theo vị trí biểu hiện tổn
thương ………………………………………………………………………………. 80
Bảng 3.27. Mối liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo đáp ứng với điều trị…. 81
Bảng 3.28. Ảnh hưởng của mô bệnh học và giai đoạn đến sống thêm của
ULKH vùng đầu cổ…………………………………………………………….. 82
Bảng 3.29. Các độc tính của phác đồ trên hệ tạo huyết …………………………….. 83
Bảng 3.30. Các độc tính lên chức năng gan, thận …………………………………….. 83
Bảng 3.31. Một số tác dụng không mong muốn khác……………………………….. 84DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Sự phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới ……………………………….. 58
Biểu đồ 3.2. Phân bố theo giai đoạn bệnh……………………………………………….. 62
Biểu đồ 3.3. Thời gian sống thêm toàn bộ ………………………………………………. 68
Biểu đồ 3.4. Thời gian sống thêm không bệnh ………………………………………… 68
Biểu đồ 3.5. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và theo tuổi ….. 69
Biểu đồ 3.6. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh và độ tuổi . 70
Biểu đồ 3.7. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ theo giới………. 71
Biểu đồ 3.8. Liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh theo giới ……… 72
Biểu đồ 3.9. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và giai đoạn bệnh .. 73
Biểu đồ 3.10. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh theo giai
đoạn bệnh ………………………………………………………………………… 74
Biểu đồ 3.11. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và hội chứng B …. 75
Biểu đồ 3.12. Liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh và hội chứng B . 76
Biểu đồ 3.13. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và tổn thương ngoài
hạch ………………………………………………………………………………… 77
Biểu đồ 3.14. Liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh và biểu hiện tổn
thương …………………………………………………………………………….. 78
Biểu đồ 3.15. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ theo vị trí biểu
hiện tổn thương ………………………………………………………………… 79
Biểu đồ 3.16. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh theo vị trí
biểu hiện tổn thương …………………………………………………………. 80
Biểu đồ 3.17. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và đáp ứng điều trị…..81DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Sự biệt hóa các dòng tế bào máu……………………………………………….. 9
Hình 1.2. Hình ảnh tổn thương trên CT scan có cản quang ……………………….. 22
Hình 1.3. Hình ảnh tổn thương trên CT- scan có cản quang………………………. 22
Hình 1.4. CT xoang có cản quang ULKH mũi xoang xâm lấn ổ mắt và nền sọ… 23
Hình 1.5. ULAKH tế bào B lớn lan tỏa…………………………………………………… 29
Hình 1.6.U lympho nguyên tương bào……………………………………………………. 29
Hình 1.7. U lympho thể nang. ……………………………………………………………….. 29
Hình 1.8. Hình ảnh trên CT – scan …………………………………………………………. 30
Hình 1.9. Hình ảnh khối đồng nhất lớn tỉ trọng tương tự với mô amidan. …… 31
Hình 2.1. Phân nhóm hạch của Memorial Sloan-Kettering Cancer. ……………. 44
Hình 2.2. Hình ảnh nội soi u lympho Amidan bên Trái. BN Lê Văn Kh. ……. 46
Hình 2.3. Hình ảnh nội soi u lympho hốc mũi bên phải. BN Đỗ Xuân Ph. ….. 4