Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen và kết quả điều trị CIBS ở trẻ em

Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen và kết quả điều trị CIBS ở trẻ em.Cường insulin bẩm sinh (CIBS) là một bệnh di truyền gây nên do đột biến các gen định khu trên các NST thường, tham gia điều hòa bài tiết insulin. Khi các gen này bị đột biến gây lên tình trạng mất điều hòa bài tiết insulin của tế bào ß tiểu đảo tụy, gây tăng bài tiết insulin dẫn đến hậu quả hạ glucose máu. Bệnh thường gặp ở trẻ sơ sinh, gây hạ glucose máu nặng kéo dài. Nguy cơ tổn thương não vĩnh viễn ở trẻ bú mẹ bị CIBS là 25% – 50% nếu chẩn đoán muộn và điều trị không hợp lý [1]. Chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời, tích cực, không trì hoãn là rất quan trọng, nhằm hạn chế tối đa những di chứng về thần kinh, thậm chí tử vong do hạ glucose máu tái phát và kéo dài [2-4].

Hiện nay các nghiên cứu cho thấy: bệnh CIBS là do đột biến gen. Các nhà khoa học đã phát hiện ra 11 gen liên quan đến bệnh CIBS là: ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, HNF4A, HNF1A, UCP2, HK1, PGM1. Các gen này có vai trò điều hòa bài tiết insulin. Khi một trong các gen này bị đột biến sẽ gây ra mất điều hòa bài tiết insulin và gây hạ glucose máu dai dẳng, tái phát [1]. Trong đó, đột biến gen ABCC8 hoặc gen KCNJ11 (gen mã hóa kênh KATp) là nguyên nhân thường gặp nhất gây ra CIBS (chiếm 82% các trường hợp CIBS do đột b iến gen) [5]. Tuy nhiên, có khoảng 50% bệnh nhân CIBS không tìm thấy đột biến gen [6].
Chẩn đoán CIBS dựa vào các dấu hiệu lâm sàng, các xét nghi ệm hóa sinh. Sử dụng các phương pháp như xét nghiệm giải trình tự gen để tìm đột biến gen và phương pháp chẩn đoán hình ảnh bằng 18F-DOPA PET/CT để chẩn đoán chính xác thể bệnh (thể khu trú hay lan tỏa), nhằm lựa chọn phương pháp điều trị CIBS thích hợp [7].
Sau khi bệnh được chẩn đoán, quá trình điều trị hạ glucose máu nặng bao gồm: chế độ ăn nhiều glucose, truyền dung dịch glucose tốc độ cao, glucagon, diazoxide hoặc octreotide. Nếu bệnh nhân không đáp ứng với điều trị nội khoa, chỉ định phẫu thuật cắt tụy gần như toàn bộ (95% – 98%) với thể lan tỏa, hoặc cắt tụy có chọn lọc với thể khu trú là cần thiết giúp phòng hạ glucose máu tái phát và kéo dài [8].
Như thế việc xác định đột biến gen ở các bệnh nhân CIBS là rất quan trọng, giúp cho nhà lâm sàng định hướng chẩn đoán được thể lâm sàng (thể lan tỏa hay thể khu trú) từ đó đưa ra quyết định cắt gần như toàn b ộ tụy hay một phần tụy trong trường hợp không đáp ứng với điều trị thuốc.
Khi làm việc tại bệnh viện Nhi Trung ương, qua quan sát, theo dõi, chúng tôi nhận thấy: nhiều bệnh nhân được phát hiện ngay từ tuyến cơ sở là sinh ra có cân nặng lớn, có triệu chứng hạ glucose máu sau sinh thì được xử trí tạm thời bằng glucose tĩnh mạch và chuyển lên tuyến trung ương. Nhưng còn nhiều bệnh nhân, mặc dù có triệu chứng của hạ glucose máu sau sinh nhưng không được phát hiện do vậy không được bổ sung glucose hợp lý. Khi nhập viện nhiều trẻ có tình trạng hạ glucose máu rất nặng, chứng tỏ trẻ không được cung cấp glucose hợp lý trong quá trình vận chuyển, điều này có thể để lại những di chứng thần kinh cho trẻ. Ngoài ra, ở Việt Nam, vẫn chưa có nghiên cứu nào được công bố về các dấu hiệu lâm sàng, đánh giá mức độ ảnh hưởng lâu dài về thần kinh của hạ glucose máu trong giai đoạn sơ sinh và tỷ lệ đột biến gen trên những bệnh nhân CIBS. Xuất phát từ các lý do trên, đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen và kết quả điều trị CIBS ở trẻ em” ở bệnh viện Nhi Trung ương được tiến hành với những mục tiêu cụ thể sau:
1.    Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh cường insulin bẩm sinh ở trẻ sơ sinh.
2.    Xác định đột biến một số gen thường gặp gây bệnh cường insulin bẩm sinh ở trẻ em.
3.    Đánh giá kết quả điều trị bệnh cường insulin bẩm sinh ở trẻ em. 
CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐÉN LUẬN ÁN
1.    Đặng Ánh Dương, Vũ Chí Dũng, Nguyễn Phú Đạt, Nguyễn Thanh Liêm (2012). “Cường insulin bẩm sinh nặng ở bệnh nhân sơ sinh”. Báo cáo ca bệnh nhân. Tạp chí thông tin y dược, Bộ Y Tế, số 7, tr. 34 – 37.
2.    Đặng Ánh Dương, Vũ Chí Dũng, Cấn Thị Bích Ngọc, Nguyễn Phú Đạt, Trần Minh Điển (2014). “Di truyền phân tử, tương quan kiểu gen – kiểu hình của bệnh cường insulin bẩm sinh”. Tạp chí nghiên cứu y học. Tập 89, số 4, tr. 31 – 38.
3.    Đặng Ánh Dương, Nguyễn Phú Đạt, Vũ Chí Dũng, (2016). “Kết quả kiểm soát glucose máu trên bệnh nhân cường insulin bẩm sinh ở trẻ em”. Tạp chí Y học Việt Nam. Tập 446, số 2, tr. 59 – 64. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen và kết quả điều trị CIBS ở trẻ em
1.    Stanley C. A. (2016). Perspective on the Genetics and Diagnosis of Congenital Hyperinsulinism Disorders. J Clin Endocrinol Metab, 101 (3), 815-826.
2.    Hussain K., Blankenstein O., De Lonlay P. et al (2007).
Hyperinsulinaemic hypoglycaemia:    biochemical basis and the
importance of maintaining normoglycaemia during management. Arch Dis Child, 92 (7), 568-570.
3.    Senniappan S., Shanti B., James C. et al (2012). Hyperinsulinaemic hypoglycaemia: genetic mechanisms, diagnosis and management. J Inherit Metab Dis, 35 (4), 589-601.
4.    Avatapalle H. B., Baneijee I., Shah S. et al (2013). Abnormal Neurodevelopmental Outcomes are Common in Children with Transient Congenital Hyperinsulinism. Front Endocrinol (Lausanne), 4, 60.
5.    Bellanne-Chantelot C., Saint-Martin C., Ribeiro M. J. et al (2010). ABCC8 and KCNJ11 molecular spectrum of 109 patients with diazoxide-unresponsive congenital hyperinsulinism. J Med Genet, 47 (11), 752-759.
6.    James C., Kapoor R. R., Ismail D. et al (2009). The genetic basis of congenital hyperinsulinism. J Med Genet, 46 (5), 289-299.
7.    Hardy O. T., Hernandez-Pampaloni M., Saffer J. R. et al (2007). Diagnosis and localization of focal congenital hyperinsulinism by 18F- fluorodopa PET scan. J Pediatr, 150 (2), 140-145.
8.    Arnoux J. B., Verkarre V., Saint-Martin C. et al (2011). Congenital hyperinsulinism: current trends in diagnosis and therapy. Orphanet J Rare Dis, 6, 63.
9.    Dunne M. J., Cosgrove K. E., Shepherd R. M. et al (2004). Hyperinsulinism in infancy: from basic science to clinical disease. Physiol Rev, 84 (1), 239-275.
10.    Faustino E. V., Hirshberg E. L., Bogue C. W. (2012). Hypoglycemia in critically ill children. JDiabetes Sci Technol, 6 (1), 48-57.
11.    Najati N., Saboktakin L. (2011). Prevalence and underlying etiologies of neonatal hypoglycemia. Pak J Biol Sci, 13 (15), 753-756.
12.    Phạm Thị Minh Đức. (2005). Tuyến tụy nội tiết. Sinh Lý Học tập 2, NXB Y học, Hà Nội, 2, 96 -108.
13.    Sperling M. A. (2011). Hypoglycemia. Nelson texbook of pediatrics, 19 th, Elsevier saunders, in the United State of American, 521 – 531.
14.    Huopio H., Shyng S. L., Otonkoski T. et al (2002). K(ATP) channels and insulin secretion disorders. Am J Physiol Endocrinol Metab, 283 (2), E207-216.
15.    Kane C., Shepherd R. M., Squires P. E. et al (1996). Loss of functional
KATP channels in pancreatic beta-cells    causes    persistent
hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Nat Med, 2 (12), 1344-1347.
16.    Nessa A., Rahman S. A., Hussain K. (2016). Hyperinsulinemic Hypoglycemia – The Molecular Mechanisms. Front Endocrinol (Lausanne), 7, 29.
17.    Snider K. E., Becker S., Boyajian L. et al (2013). Genotype and
phenotype correlations in 417 children    with    congenital
hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab, 98 (2), E355-363.
18.    Sang Y., Xu Z., Liu M. et al (2014). Mutational analysis of ABCC8, KCNJ11, GLUD1, HNF4A and GCK genes in 30 Chinese patients with congenital hyperinsulinism. Endocr J, 61 (9), 901-910.
19.    Faletra F., Athanasakis E., Morgan A. et al (2013). Congenital hyperinsulinism: clinical and molecular analysis of a large Italian cohort. Gene, 521 (1), 160-165.
20.    Marquard J., Palladino A. A., Stanley C. A. et al (2011). Rare forms of congenital hyperinsulinism. Semin Pediatr Surg, 20 (1), 38-44.
21.    Stanley C. A. (2004). Hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome: insights into the regulatory role of glutamate dehydrogenase in ammonia metabolism. Mol Genet Metab, 81 Suppl 1, S45-51.
22.    Christesen H. B., Tribble N. D., Molven A. et al (2008). Activating glucokinase (GCK) mutations as a cause of medically responsive congenital hyperinsulinism: prevalence in children and characterisation of a novel GCK mutation. Eur J Endocrinol, 159 (1), 27-34.
23.    Ledermann H. M. (1995). Is maturity onset diabetes at young age (MODY) more common in Europe than previously assumed? Lancet, 345 (8950), 648.
24.    Senniappan S., Arya V. B., Hussain K. (2013). The molecular mechanisms, diagnosis and management of congenital hyperinsulinism. Indian J Endocrinol Metab, 17 (1), 19-30.
25.    Aguilar-Bryan L., Nichols C. G., Wechsler S. W. et al (1995). Cloning of the beta cell high-affinity sulfonylurea receptor: a regulator of insulin secretion. Science, 268 (5209), 423-426.
26.    Inagaki N., Gonoi T., Clement J. P. t. et al (1995). Reconstitution of IKATP: an inward rectifier subunit plus the sulfonylurea receptor. Science, 270 (5239), 1166-1170.
27.    Glaser B., Kesavan P., Heyman M. et al (1998). Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation. N Engl J Med, 338 (4), 226-230.
28.    Dunne M. J., Kane C., Shepherd R. M. et al (1997). Familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy and mutations in the sulfonylurea receptor. N Engl J Med, 336 (10), 703-706.
29.    Kane C., Lindley K. J., Johnson P. R. et al (1997). Therapy for persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Understanding the responsiveness of beta cells to diazoxide and somatostatin. J Clin Invest, 100 (7), 1888-1893.
30.    Shyng S. L., Ferrigni T., Shepard J. B. et al (1998). Functional analyses of novel mutations in the sulfonylurea receptor 1 associated with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Diabetes, 47 (7), 1145-1151.
31.    Nestorowicz A., Inagaki N., Gonoi T. et al (1997). A nonsense mutation in the inward rectifier potassium channel gene, Kir6.2, is associated with familial hyperinsulinism. Diabetes, 46 (11), 1743-1748.
32.    Thomas P., Ye Y., Lightner E. (1996). Mutation of the pancreatic islet
inward rectifier    Kir6.2 also leads to familial    persistent
hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Hum Mol Genet, 5 (11), 1809-1812.
33.    Deloukas P., Dauwerse J. G., Moschonas N. K. et al (1993). Three human glutamate dehydrogenase genes (GLUD1, GLUDP2, and GLUDP3) are located on chromosome 10q, but are not closely physically linked. Genomics, 17 (3), 676-681.
34.    MacMullen C.,    Fang    J., Hsu B. Y. et al (2001).
Hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome in children with regulatory mutations in the inhibitory guanosine triphosphate-binding domain of glutamate dehydrogenase. J Clin Endocrinol Metab, 86 (4), 1782-1787.
35.    Hussain K. (2008). Diagnosis and management of hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy. Horm Res, 69 (1), 2-13.
36.    Froguel P., Zouali H., Vionnet N. et al (1993). Familial hyperglycemia due to mutations in glucokinase. Definition of a subtype of diabetes mellitus. N Engl JMed, 328 (10), 697-702.
37.    Njolstad P. R., Sovik O., Cuesta-Munoz A. et al (2001). Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med, 344 (21), 1588-1592.
38.    Vredendaal P. J., van den Berg I. E., Malingre H. E. et al (1996). Human short-chain L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase: cloning and characterization of the coding sequence. Biochem Biophys Res Commun, 223 (3), 718-723.
39.    Li C., Chen P., Palladino A. et al (2010). Mechanism of hyperinsulinism in short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency involves activation of glutamate dehydrogenase. J Biol Chem, 285 (41), 31806-31818.
40.    Clayton P. T., Eaton S., Aynsley-Green A. et al (2001). Hyperinsulinism in short-chain L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency reveals the importance of beta-oxidation in insulin secretion. J Clin Invest, 108 (3), 457-465.
41.    Flanagan S. E., Kapoor R. R., Hussain K. (2010). Genetics of congenital hyperinsulinemic hypoglycemia. Semin Pediatr Surg, 20 (1), 13-17.
42.    Molven A., Matre G. E., Duran M. et al (2004). Familial hyperinsulinemic hypoglycemia caused by a defect in the SCHAD enzyme of mitochondrial fatty acid oxidation. Diabetes, 53 (1), 221-227.
43.    Otonkoski T., Jiao H., Kaminen-Ahola N. et al (2007). Physical exercise-induced hypoglycemia caused by failed silencing of monocarboxylate transporter 1 in pancreatic beta cells. Am J Hum Genet, 81 (3), 467-474.
44.    Zhao C., Wilson M. C., Schuit F. et al (2001). Expression and distribution of lactate/monocarboxylate transporter isoforms in pancreatic islets and the exocrine pancreas. Diabetes, 50 (2), 361-366.
45.    Gupta R. K., Vatamaniuk M. Z., Lee C. S. et al (2005). The MODY1 gene HNF-4alpha regulates selected genes involved in insulin secretion. J Clin Invest, 115 (4), 1006-1015.
46.    Gonzalez-Barroso M. M., Giurgea I., Bouillaud F. et al (2008). Mutations in UCP2 in congenital hyperinsulinism reveal a role for regulation of insulin secretion. PLoS One, 3 (12), e3850.
47.    Chan C. B., De Leo D., Joseph J. W. et al (2001). Increased uncoupling protein-2 levels in beta-cells are associated with impaired glucose- stimulated insulin secretion: mechanism of action. Diabetes, 50 (6), 1302-1310.
48.    Arnoux J. B., de Lonlay P., Ribeiro M. J. et al (2010). Congenital hyperinsulinism. Early Hum Dev, 86 (5), 287-294.
49.    Meissner T., Wendel U., Burgard P. et al (2003). Long-term follow-up of 114 patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol, 149 (1), 43-51.
50.    Rozenkova K., Guemes M., Shah P. et al (2015). The Diagnosis and Management of Hyperinsulinaemic Hypoglycaemia. J Clin Res Pediatr Endocrinol, 7 (2), 86-97.
51.    Glaser B. (1993). Familial Hyperinsulinism. GeneReviews(R), Seattle (WA),
52.    de Lonlay P., Foumet J. C., Touati G. et al (2002). Heterogeneity of persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia. A series of 175 cases. Eur J Pediatr, 161 (1), 37-48.
53.    Aynsley-Green A., Hussain K., Hall J. et al (2000). Practical management of hyperinsulinism in infancy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 82 (2), F98-F107.
54.    Glaser B., Landau H., Permutt M. A. (1999). Neonatal Hyperinsulinism. Trends Endocrinol Metab, 10 (2), 55-61.
55.    Service F. J., O’Brien P. C., McMahon M. M. et al (1993). C-peptide during the prolonged fast in insulinoma. J Clin Endocrinol Metab, 76 (3), 655-659.
56.    Yorifuji T., Masue M., Nishibori H. (2014). Congenital hyperinsulinism: global and Japanese perspectives. Pediatr Int, 56 (4), 467-476.
57.    So A. I., Levitt R. J., Eigl B. et al (2008). Insulin-like growth factor binding protein-2 is a novel therapeutic target associated with breast cancer. Clin Cancer Res, 14 (21), 6944-6954.
58.    Finegold D. N., Stanley C. A., Baker L. (1980). Glycemic response to glucagon during fasting hypoglycemia: an aid in the diagnosis of hyperinsulinism. J Pediatr, 96 (2), 257-259.
59.    Giurgea I., Bellanne-Chantelot C., Ribeiro M. et al (2006). Molecular mechanisms of neonatal hyperinsulinism. Horm Res, 66 (6), 289-296.
60.    Monogenic Disorders of Insulin Secretion (2012). Congenital Hyperinsulinism and Neonatal Diabetes March 15-16, 2012 Faculty Synopses. Pediatr Diabetes, 13 (4), 344-368.
61.    Yorifuji T., Kawakita R., Nagai S. et al (2011). Molecular and clinical analysis of Japanese patients with persistent congenital hyperinsulinism: predominance of paternally inherited monoallelic mutations in the KATP channel genes. J Clin Endocrinol Metab, 96 (1), E141-145.
62.    Kapoor R. R., Flanagan S. E., James C. et al (2009). Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis Child, 94 (6), 450-457.
63.    Ribeiro M.    J., De Lonlay P., Delzescaux T. et al (2005).
Characterization of hyperinsulinism in infancy assessed with PET and 18F-fluoro-L-DOPA. JNucl Med, 46 (4), 560-566.
64.    Treglia G., Mirk P., Giordano A. et al (2012). Diagnostic performance of fluorine-18-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography in diagnosing and localizing the focal form of congenital hyperinsulinism: a meta-analysis. Pediatr Radiol, 42 (11), 1372-1379.
65.    Hardy O. T.,    Hernandez-Pampaloni M., Saffer J. R. et al (2007).
Accuracy of    [18F]fluorodopa positron emission tomography for
diagnosing and localizing focal congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab, 92 (12), 4706-4711.
66.    Pierro A., Nah S. A. (2011). Surgical management of congenital hyperinsulinism of infancy. Semin Pediatr Surg, 20 (1), 50-53.
67.    Bufler P., Ehringhaus C., Koletzko S. (2001). Dumping syndrome: a common problem following Nissen fundoplication in young children. Pediatr Surg Int, 17 (5-6), 351-355.
68.    Palladino A. A., Sayed S., Levitt Katz L. E. et al (2009). Increased glucagon-like peptide-1 secretion and postprandial hypoglycemia in children after Nissen fundoplication. J Clin Endocrinol Metab, 94 (1), 39-44.
69.    Munns C. F., Batch J. A. (2001). Hyperinsulinism and Beckwith- Wiedemann syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 84 (1), F67-69.
70.    Tucker O. N., Crotty P. L., Conlon K. C. (2006). The management of insulinoma. Br JSurg, 93 (3), 264-275.
71.    Ismail D., Hussain K. (2010). Role of 18F-DOPA PET/CT imaging in congenital hyperinsulinism. Rev Endocr Metab Disord, 11 (3), 165-169.
72.    Delonlay P., Simon A., Galmiche-Rolland L. et al (2007). Neonatal hyperinsulinism: clinicopathologic correlation. Hum Pathol, 38 (3), 387-399.
73.    Burns C. M., Rutherford M. A., Boardman J. P. et al (2008). Patterns of cerebral injury and neurodevelopmental outcomes after symptomatic neonatal hypoglycemia. Pediatrics, 122 (1), 65-74.
74.    Inder T. (2008). How low can I go? The impact of hypoglycemia on the immature brain. Pediatrics, 122 (2), 440-441.
75.    Jean-Baptiste Arnoux, Cécile Saint-Martin, Françoise Montravers et al (2014). An update on congenital hyperinsulinism: advances in diagnosis and management. Expert Opinion on Orphan Drugs, 2 (8), 779-795.
76.    Vora S., Chandran S., Rajadurai V. S. et al (2015). Hyperinsulinemic Hypoglycemia in Infancy: Current Concepts in Diagnosis and Management. Indian Pediatr, 52 (12), 1051-1059.
77.    Arya V. B., Senniappan S., Guemes M. et al (2014). Neonatal hypoglycemia. Indian J Pediatr, 81 (1), 58-65.
78.    Palladino A. A., Stanley C. A. (2010). A specialized team approach to diagnosis and medical versus surgical treatment of infants with congenital hyperinsulinism. Semin Pediatr Surg, 20 (1), 32-37.
79.    Panten U., Burgfeld J., Goerke F. et al (1989). Control of insulin secretion by sulfonylureas, meglitinide and diazoxide in relation to their binding to the sulfonylurea receptor in pancreatic islets. Biochem Pharmacol, 38 (8), 1217-1229.
80.    Yildizdas D., Erdem S., Kucukosmanoglu O. et al (2008). Pulmonary hypertension, heart failure and neutropenia due to diazoxide therapy. Adv Ther, 25 (5), 515-519.
81.    de Lonlay-Debeney P., Poggi-Travert F., Fournet J. C. et al (1999). Clinical features of 52 neonates with hyperinsulinism. N Engl J Med, 340 (15), 1169-1175.
82.    Yorifuji T., Kawakita R., Hosokawa Y. et al (2013). Efficacy and safety of long-term, continuous subcutaneous octreotide infusion for patients with different subtypes of KATP-channel hyperinsulinism. Clin Endocrinol (Oxf), 78 (6), 891-897.
83.    Laje P., Halaby L., Adzick N. S. et al (2009). Necrotizing enterocolitis in neonates receiving octreotide for the management of congenital hyperinsulinism. Pediatr Diabetes, 11 (2), 142-147.
84.    Le Quan Sang K. H., Arnoux J. B., Mamoune A. et al (2011). Successful treatment of congenital hyperinsulinism with long-acting release octreotide. Eur J Endocrinol, 166 (2), 333-339.
85.    Modan-Moses D., Koren I., Mazor-Aronovitch K. et al (2011). Treatment of congenital hyperinsulinism with lanreotide acetate (Somatuline Autogel). J Clin Endocrinol Metab, 96 (8), 2312-2317.
86.    Khawash P., Hussain K., Flanagan S. E. et al (2015). Nifedipine in Congenital Hyperinsulinism – A Case Report. J Clin Res Pediatr Endocrinol, 7 (2), 151-154.
87.    Senniappan S., Alexandrescu S., Tatevian N. et al (2014). Sirolimus therapy in infants with severe hyperinsulinemic hypoglycemia. N Engl J Med, 370 (12), 1131-1137.
88.    Unal S., Gonulal D., Ucakturk A. et al (2016). A novel homozygous mutation in the KCNJ11 gene p.F315I of a neonate with congenital hyperinsulinism and succesful management by sirolimus. J Clin Res Pediatr Endocrinol,
89.    Minute M., Patti G., Tornese G. et al (2015). Sirolimus Therapy in Congenital Hyperinsulinism: A Successful Experience Beyond Infancy. Pediatrics, 136 (5), e1373-1376.
90.    Leibiger I. B., Leibiger B., Moede T. et al (1998). Exocytosis of insulin promotes insulin gene transcription via the insulin receptor/PI-3 kinase/p70 s6 kinase and CaM kinase pathways. Mol Cell, 1 (6), 933-938.
91.    Fraenkel M., Ketzinel-Gilad M., Ariav Y. et al (2008). mTOR inhibition by rapamycin prevents beta-cell adaptation to hyperglycemia and exacerbates the metabolic state in type 2 diabetes. Diabetes, 57 (4), 945-957.
92.    Fekete C. N., de Lonlay P., Jaubert F. et al (2004). The surgical management of congenital hyperinsulinemic hypoglycemia in infancy.
J Pediatr Surg, 39 (3), 267-269.
93.    Yorifuji T. (2014). Congenital hyperinsulinism: current status and future perspectives. Ann Pediatr Endocrinol Metab, 19 (2), 57-68.
94.    Liem N. T., Son T. N., Hoan N. T. (2009). Laparoscopic near-total pancreatectomy for persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy: report of two cases. J Laparoendosc Adv Surg Tech A, 20 (1), 115-117.
95.    Bax K. N., van der Zee D. C. (2007). The laparoscopic approach toward hyperinsulinism in children. Semin Pediatr Surg, 16 (4), 245-251.
96.    Redkar R., Karkera P. J., Krishnan J. et al (2015). Subtotal Pancreatectomy for Congenital Hyperinsulinism: Our Experience and Review of Literature. Indian J Surg, 77 (Suppl 3), 778-782.
97.    Flanagan S. E., Kapoor R. R., Mali G. et al (2010). Diazoxide- responsive hyperinsulinemic hypoglycemia caused by HNF4A gene mutations. Eur J Endocrinol, 162 (5), 987-992.
98.    Cuesta-Munoz A. L., Huopio H., Otonkoski T. et al (2004). Severe persistent hyperinsulinemic hypoglycemia due to a de novo glucokinase mutation. Diabetes, 53 (8), 2164-2168.
99.    Lord K., Dzata E., Snider K. E. et al (2013). Clinical presentation and management of children with diffuse and focal hyperinsulinism: a review of 223 cases. J Clin Endocrinol Metab, 98 (11), E1786-1789.
100.    Beltrand J., Caquard M., Arnoux J. B. et al (2012). Glucose metabolism in 105 children and adolescents after pancreatectomy for congenital hyperinsulinism. Diabetes Care, 35 (2), 198-203.
101.    Arya V. B., Senniappan S., Demirbilek H. et al (2014). Pancreatic endocrine and exocrine function in children following near-total pancreatectomy for diffuse congenital hyperinsulinism. PLoS One, 9 (5), e98054.
102.    Beltrand J., Caquard M., Arnoux J. B. et al (2011). Glucose metabolism in 105 children and adolescents after pancreatectomy for congenital hyperinsulinism. Diabetes Care, 35 (2), 198-203.
103.    Filan P. M., Inder T. E., Cameron F. J. et al (2006). Neonatal hypoglycemia and occipital cerebral injury. J Pediatr, 148 (4), 552-555.
104.    Gataullina S., De Lonlay P., Dellatolas G. et al (2013). Topography of brain damage in metabolic hypoglycaemia is determined by age at which hypoglycaemia occurred. Dev Med Child Neurol, 55 (2), 162-166.
105.    Menni F., de Lonlay P., Sevin C. et al (2001). Neurologic outcomes of 90 neonates and infants with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia. Pediatrics, 107 (3), 476-479.
106.    Bahi-Buisson N., Roze E., Dionisi C. et al (2008). Neurological aspects of hyperinsulinism-hyperammonaemia syndrome. Dev Med Child Neurol, 50 (12), 945-949.
107.    WHO (2006). WHO Child Growth Standards WHO, Geneva.
108.    Titi Sularyo B. E., Tri Lestari H1, et al (2012). Role of Denver II and Development Quotients in the management of several pediatric developmental and behavioral disorders. Paediatrica Indonesiana, 52 (1), 51-56.
109.    Gong C., Huang S., Su C. et al (2015). Congenital hyperinsulinism in Chinese patients: 5-yr treatment outcome of 95 clinical cases with genetic analysis of 55 cases. Pediatr Diabetes, 17, 227-234.
110.    Banerjee I., Skae M., Flanagan S. E. et al (2011). The contribution of rapid KATP channel gene mutation analysis to the clinical management of children with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol, 164 (5), 733-740.
111.    Mazor-Aronovitch K., Gillis D., Lobel D. et al (2007). Long-term neurodevelopmental outcome in conservatively treated congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol, 157 (4), 491-497.
112.    Park S. E., Flanagan S. E., Hussain K. et al (2011). Characterization of ABCC8 and KCNJ11 gene mutations and phenotypes in Korean patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol, 164 (6), 919-926.
113.    Thomas L. (1998). Clinical Laboratory Diagnosis- Use and Assessment of Clinical Laboratory Results, Frankfurt.
114.    Martinez R., Fernandez-Ramos C., Vela A. et al (2016). Clinical and genetic characterization of congenital hyperinsulinism in Spain. Eur J Endocrinol, 174 (6), 717-726.
115.    Ludwig A., Ziegenhorn K., Empting S. et al (2011). Glucose metabolism and neurological outcome in congenital hyperinsulinism.
Semin Pediatr Surg, 20 (1), 45-49.
116.    Sandal T., Laborie L. B., Brusgaard K. et al (2009). The spectrum of
ABCC8 mutations in Norwegian    patients with    congenital
hyperinsulinism of infancy. Clin Genet, 75 (5), 440-448.
117.    Kapoor R. R., Flanagan S. E., Arya V. B. et al (2013). Clinical and
molecular characterisation of 300 patients with    congenital
hyperinsulinism. Eur J Endocrinol, 168 (4), 557-564.
118.    Sogno Valin P., Proverbio M. C., Diceglie C. et al (2013). Genetic analysis of Italian patients with congenital hyperinsulinism of infancy. Horm Res Paediatr, 79 (4), 236-242.
119.    Al-Agha A. E., Ahmad I. A. (2013). Characterization of the ABCC8 gene mutation and phenotype in patients with congenital hyperinsulinism in western Saudi Arabia. Saudi Med J, 34 (10), 1002-1006.
120.    Welters A., Lerch C., Kummer S. et al (2015). Long-term medical treatment in congenital hyperinsulinism: a descriptive analysis in a large cohort of patients from different clinical centers. Orphanet J Rare Dis, 10, 150.
121.    Kumaran A., Kar S., Kapoor R. R. et al (2010). The clinical problem of hyperinsulinemic hypoglycemia and resultant infantile spasms. Pediatrics, 126 (5), e1231-1236.
122.    Koh T. H., Aynsley-Green A., Tarbit M. et al (1988). Neural dysfunction during hypoglycaemia. Arch Dis Child, 63 (11), 1353-1358.
123.    Lucas A., Morley R., Cole T. J. (1988). Adverse neurodevelopmental outcome of moderate neonatal hypoglycaemia. BMJ, 297 (6659), 1304-1308.
 ĐẶT VẤN ĐỀ    1

Chương 1: TỔNG QUAN    3
1.1.    Một số định nghĩa    3
1.2.    Nguyên nhân hạ glucose máu ở trẻ sơ sinh    3
1.3.    Tụy nội tiết và bài tiết insulin    3
1.3.1.    Đặc điểm cấu tạo của tụy nội tiết    3
1.3.2.    Điều hòa bài tiết insulin    4
1.4.    Hạ glucose máu do CIBS    5
1.4.1.    Dịch tễ học    5
1.4.2.    Nguyên nhân của cường insulin bẩm sinh    5
1.4.3.    Cơ chế bệnh sinh của đột biến gen gây CIBS    6
1.4.4.    Dấu hiệu lâm sàng    9
1.4.5.    Cận lâm sàng    11
1.4.6.    Chẩn đoán CIBS    15
1.4.7.    Phân loại CIBS    19
1.4.8.    Các phương pháp điều trị cường insulin bẩm sinh    20
1.5.    Kết quả điều trị CIBS    33
1.5.1.    Kết quả kiểm soát glucose máu    33
1.5.2.    Ảnh hưởng thần kinh    36
1.5.3.     Thiếu enzym tụy ngoại tiết sau phẫu thuật    37
1.6.     Nguyên lý phương pháp giải trình tự gen    38
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    41
2.1.    Địa điểm và thời gian nghiên cứu    41
2.2.    Đối tượng nghiên cứu    41
2.2.1.    Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân    41
2.2.2.    Tiêu chuẩn loại trừ    41 
2.3.    Phương pháp nghiên cứu    41
2.3.1.    Thiết kế nghiên cứu    41
2.3.2.    Chọn mẫu nghiên cứu    42
2.3.3.    Các biến số nghiên cứu và phương pháp thu thập thông tin    42
2.4.    Xử lý và phân tích số liệu:    52
2.4.1.    Làm sạch số liệu:    52
2.4.2.     Cách mã hóa:    52
2.4.3.     Xử lý số liệu:    52
2.5.    Đạo đức nghiên cứu:    53
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    54
3.1.    Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân cường insulin bẩm sinh 54
3.1.1.    Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân cường insulin bẩm sinh    54
3.1.2.    Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân cường insulin bẩm sinh 63
3.1.3.    Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân có đột
biến gen mã hóa kênh KATP và nhóm bệnh nhân không tìm thấy đột biến    63
3.1.4.    Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân cường insulin
bẩm sinh theo thể tổn thương    66
3.1.5.    Mối liên quan giữa đột biến gen với tổn thương mô bệnh học… 70
3.2.    Kết quả phát hiện đột biến gen ABCC8 và KCNJ11 gây ra bệnh cường
insulin bẩm sinh    71
3.2.1.    Kết quả phân tích gen của bệnh nhân cường insulin bẩm sinh .. 71
3.2.2.    Tỷ lệ từng loại đột biến gen    72
3.2.3.    Các dạng đột biến gen ABCC8    72
3.2.4.     Đột biến gen KCNJ11    79
3.3. Kết quả điều trị của bệnh nhân cường insulin bẩm sinh    80
3.3.1.    Tỷ lệ sống và tử vong    80
3.3.2.    Đáp ứng điều trị thuốc diazoxide    81
3.3.3.    Mối liên quan đột biến gen ABCC8 và phẫu thuật    84
3.3.4.    Đột biến gen KCNJ11 và phẫu thuật    84
3.3.5.    Kết quả kiểm soát glucose máu trên bệnh nhân cường insulin
bẩm sinh    85
3.3.6.    Sự phát triển thể chất    86
3.3.7.    Sự phát triển tâm thần vận động sau ra viện    88
3.3.8.    Động kinh    91
3.3.9.    Hình ảnh MRI của bệnh nhân CIBS    93
Chương 4: BÀN LUẬN    94
4.1.    Về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân cường insulin bẩm sinh . 94
4.1.1.    Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân cường insulin bẩm sinh    94
4.1.2.    Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân có đột
biến gen mã hóa kênh KATp và nhóm bệnh nhân không tìm thấy đột biến    102
4.1.3.    Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh cường insulin bẩm
sinh theo thể bệnh tổn thương    104
4.2.    Về kết quả phát hiện đột biến gen (ABCC8 và KCNJ11) gây ra bệnh
cường insulin bẩm sinh    109
4.2.1.    Kết quả phân tích gen của bệnh cường insulin bẩm sinh    109
4.2.2.    Tỷ lệ từng loại đột biến gen    110
4.2.3.    Các dạng đột biến gen ABCC8    112
4.2.4.    Các dạng đột biến gen KCNJ11    115
4.3.    Về kết quả điều trị của bệnh nhân cường insulin bẩm sinh    115
4.3.1.    Tỷ lệ sống và tử vong    115
4.3.2.    Đáp ứng điều trị thuốc diazoxide    116
4.3.3.    Mối liên quan đột biến gen ABCC8 và phẫu thuật    119 
4.3.4.    Đột biến gen KCNJ11 và phẫu thuật    120
4.3.5.    Kết quả kiểm soát glucose máu trên bệnh nhân cường insulin
bẩm sinh    120
4.3.6.    Sự phát triển thể chất    126
4.3.7.     Sự phát triển tâm thần vận động sau ra viện    128
4.3.8.    Động kinh    133
4.3.9.    Hình ảnh MRI của bệnh nhân cường insulin bẩm sinh    135
KẾT LUẬN    137
KIẾN NGHỊ    139
CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 
Truyền glucose tĩnh mạch    21
Các mốc thời gian cho chẩn đoán, điều trị CIBS     22
Tiền sử sản khoa và gia đình    55
Tốc độ truyền glucose để duy trì glucose máu bình thường    62
Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân cường insulin bẩm sinh 63 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân CIBS do đột biến gen mã hóa
kênh KATP và không thấy đột biến gen    64
Đặc điểm cận lâm sàng và điều trị của bệnh nhân cường insulin bẩm sinh do đột biến gen mã hóa kênh KATP và không thấy đột
biến gen    65
Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân cường insulin bẩm sinh theo
thể tổn thương    68
Đặc điểm cận lâm sàng và điều trị của bệnh nhân cường
insulin bẩm sinh theo thể tổn thương    69
Tóm tắt 6 bệnh nhân đột biến đồng hợp tử gen ABCC8 và các
đặc điểm lâm sàng    73
Tóm tắt 6 bệnh nhân đột biến dị hợp tử kép gen ABCC8 và các
đặc điểm lâm sàng    74
Tóm tắt 16 bệnh nhân đột biến dị hợp tử gen ABCC8 và các đặc
điểm lâm sàng    75
Tóm tắt 2 bệnh nhân đột biến gen KCNJ11 và các đặc điểm
lâm sàng    79
Liều lượng, thời gian dùng thuốc    81
Theo dõi glucose máu lâu dài sau ra viện    85
Phát triển tâm thần – vận động chung đánh giá bằng test Denver phân bố DQ    88 
Bảng 3.15: Phát triển tâm thần – vận động ở từng lĩnh vực    89
Bảng 3.16: Mối liên quan các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với sự phát
triển tâm thần – vận động    90
Bảng 3.17: Mô tả hình ảnh tổn thương não trên MRI    93 
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
•
Biểu đồ 3.1:    Phân bố bệnh nhân theo giới tính    54
Biểu đồ 3.2:    Hạ glucose máu có và không có dấu hiệu lâm sàng    59
Biểu đồ 3.3:    Đặc điểm cân nặng khi sinh theo giới    60
Biểu đồ 3.4:    Dấu hiệu lâm sàng chính của bệnh nhân CIBS    61
Biểu đồ 3.5:    Kết quả vi thể của những bệnh nhân phẫu thuật    66
Biểu đồ 3.6:    Thể tổn thương theo dạng đột biến gen    70
Biểu đồ 3.7:    Kết quả phân tích gen trên bệnh nhân CIBS    71
Biểu đồ 3.8:    Tỷ lệ từng loại đột biến gen    72
Biểu đồ 3.9:    Các dạng đột biến gen của gen ABCC8    72
Biểu đồ 3.10:    Kết quả điều trị bệnh nhân CIBS    80
Biểu đồ 3.11: Mối liên quan giữa đáp ứng diazoxide với đột biến gen    82
Biểu đồ 3.12: Mối liên quan giữa đáp ứng diazoxide với các dạng đột biến
gen ABCC8    83
Biểu đồ 3.13: Mối liên quan đột biến gen ABCC8 và phẫu thuật    84
Biểu đồ 3.14: Kết quả thay đổi glucose máu ngay sau phẫu thuật cắt tụy …. 85
Biểu đồ 3.15: Sự phát triển trọng lượng của bệnh nhân CIBS    86
Biểu đồ 3.16:    Sự phát triển chiều cao của bệnh nhân CIBS    87
Biểu đồ 3.17:    Sự phát triển vòng đầu của bệnh nhân CIBS    87
Biểu đồ 3.18: Đánh giá sự phát triển tâm thần – vận động trong nhóm bệnh
nhân phẫu thuật    91
Biểu đồ 3.19: Mối liên quan giữa phẫu thuật với động kinh    91
Biểu đồ 3.20: Đánh giá Mối liên quan thể tổn thương với động kinh    92 
Sơ đồ 1.1:    Tiếp cận chẩn đoán và điều trị CIBS     17
Sơ đồ 2.1:    Tóm tắt sơ đồ nghiên cứu    42
Hình 1.1: Các đột biến phổ biến gây cường insulin bẩm sinh    6
Hình 1.2: Hình ảnh chụp cắt lớp phóng xạ 18F-DOPA    15
Hình 1.3: Các loại tổn thương mô bệnh học của CIBS    19
Hình 1.4:    Phẫu thuật cho CIBS thể khu trú    32
Hình 1.5:    Phẫu thuật cho CIBS thể lan tỏa    32
Hình 1.6. Cấu trúc phân tử dNTP và ddNTP    39
Hình 1.7. Quá trình tổng hợp DNA bình thường (A) và tổng hợp DNA
bị ức chế (B)    40
Hình 1.8. Quy trình giải trình tự theo phương pháp ddNTP    40
Hình 3.1: Bệnh nhân CIBS – Nguyễn Văn C. Cân nặng khi sinh 5200 gram …. 61
Hình 3.2:    Hình ảnh rậm lông tai của bênh nhân Ngô Anh T bị    CIBS    62
Hình 3.3:    Hình ảnh giải phẫu bệnh thể khu    trú vùng thân tụy    của bệnh nhân
Nguyễn Hồng N    67
Hình 3.4 : Hình ảnh giải phẫu bệnh thể lan tỏa của bệnh nhân Vương Thị G    67
Hình 3.5: Kết quả giải trình tự gen của 1 bệnh nhân đột b iến di truyền từ bố 77
Hình 3.6. Bản đồ đột biến gen ABCC8    78
Hình 3.7: Kết quả giải trình tự gen của 1 bệnh nhân đột b iến gen KCNJ11 .. 80 
ĐẶT VẤN ĐỀ