Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, phân loại và kết quả điều trị tấn công lơxêmi cấp chuyển từ lơxêmi kinh dòng hạt

Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, phân loại và kết quả điều trị tấn công lơxêmi cấp chuyển từ lơxêmi kinh dòng hạt. Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (LXMKDH) là một bệnh lý ác tính hệ tạo máu với đặc điếm chính là tăng sinh dòng bạch cầu hạt. Bệnh diễn biến qua ba giai đoạn chính là giai đoạn mạn tính, tăng tốc và chuyến cấp. LXMKDH thường tiến triến kéo dài nhưng cuối cùng bao giờ cũng tiến triến thành lơ xê mi (LXM) cấp. LXMKDH có thế tiến triến thành LXM cấp dòng tuỷ hoặc dòng lympho. Thời gian từ khi chấn đoán giai đoạn mạn tính đến khi chuyến thành LXM cấp của bệnh nhân LXMKDH là 3-5 năm, trung bình là 42 tháng. Khi bệnh chuyến cấp, bệnh nhân thường sống thêm một khoảng thời gian rất ngắn, trung bình khoảng 2 tháng đối với chuyến cấp dòng tuỷ và khoảng 6 tháng đối với chuyến cấp dòng lympho.

LXMKDH là một bệnh lý ác tính được các nhà nghiên cứu quan tâm nhiều, một phần vì có cơ chế bệnh sinh khá điến hình. Một biến đổi nhiễm sắc thế trong LXMKDH rất đặc trưng, nhiễm sắc thế Philadelphia (NST Ph1). NST Ph1 có mặt trên 95% bệnh nhân LXMKDH ở giai đoạn mạn tính. Gen tổ hợp BCR-ABL được tạo thành mã hoá tổng hợp protein bcr-abl, có hoạt tính tyrosin kinase nội sinh mạnh. Sự ảnh hưởng của protein bcr-abl tới các đường truyền tín hiệu trong tế bào dẫn tới hậu quả là bất thường về phân bào, ảnh hưởng tới quá trình chết theo chương trình (apoptosis) và tăng sinh tế bào. Đây là cơ chế bệnh sinh chủ yếu được cho là gây ra bệnh LXMKDH.
Sự hiếu biết khá rõ về cơ chế bệnh sinh của bệnh đã thúc đấy việc nghiên cứu ứng dụng các thuốc điều trị mới. Các thuốc này tác động trực tiếp vào cơ chế gây bệnh, ức chế hoạt tính tyrosin kinase của protein bcr-abl.
Giai đoạn chuyến LXM cấp là giai đoạn cuối cùng của bệnh LXMKDH. Các biếu hiện lâm sàng giai đoạn này thường nặng hơn so với thời điếm trước với các đặc điếm thiếu máu tăng lên, xuất huyết, nhiễm trùng, loét hoại tử, gan lách hạch to lên…Xét nghiệm tế bào máu thấy xuất hiện nhiều hơn tế bào non, tiếu cầu thường giảm, hồng cầu giảm…Ngoài nhiễm sắc thế Ph1, trong giai đoạn chuyến cấp BN có thế xuất hiện thêm nhiều bất thường NST khác nữa. Khi chuyến sang giai đoạn cấp các bệnh nhân phải được sử dụng đa hoá trị liệu kết hợp hồi sức huyết học tích cực. Điều trị vô cùng phức tạp và rất khó đế đạt được lui bệnh. Điều trị LXMKDH giai đoạn tăng tốc và chuyến cấp hiện nay chủ yếu dùng phác đồ đa hóa trị liệu. Đối với bệnh nhân LXMKDH chuyến cấp dòng tủy dùng phác đồ điều trị tấn công, củng cố và duy trì giống như bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy với các thuốc như daunorubicin, cytarabin…Đối với bệnh nhân chuyến cấp dòng lympho, phác đồ điều trị cũng giống như bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng lympho với các thuốc như prednisolon, vincristin, doxorubicin, methotrexate…Tuy nhiên, tiên lượng các bệnh nhân chuyến cấp thường rất xấu.
Việc chấn đoán sớm giai đoạn chuyến cấp, điều trị kịp thời là rất cần thiết đế tái lập lại lui bệnh hoàn toàn nhằm kéo dài và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điêm lâm sàng, xét nghiệm, phân loại và kêt quả điêu trị tân công lơxêmi cấp chuyển từ lơxêmi kinh dòng hạt” này với hai mục tiêu như sau:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và xếp loại bệnh lơxêmi cấp chuyển từ lơxêmi kinh dòng hạt theo F.A.B.
2. Đánh giá kết quả và một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị hoá chất tấn công lơxêmi cấp chuyển từ lơxêmi kinh dòng hạt.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU
ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Nguyễn Ngọc Dũng, Lê Xuân Hải, Nguyễn Triệu Vân và CS (2014). Nghiên cứu một số đặc điếm nhiễm sắc the và gen BCR-ABL bệnh nhân lơxêmi cấp sau lơxêmi kinh dòng hạt. Tạp chí Y học Việt Nam, tập 423, 213 – 218.
2. Nguyễn Ngọc Dũng, Nguyễn Anh Trí, Nguyễn Hà Thanh và CS (2014). Nghiên cứu một số đặc điếm huyết học và xếp loại lơxêmi cấp sau lơxêmi kinh dòng hạt tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương. Tạp chí Y
học Việt Nam, tập 423, 737 – 742.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. An, N.T.M., Bệnh lơ xê mi kinh dòng hạt. Bệnh học nội khoa, 2004. 1: p. 119-124.
2. tế, B.Y., Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy. Giới thiệu một số bệnh ung thư thường gặp, 2012.
3. Phấn, Đ.T., Leukemia mạn dòng hạt. Bệnh lý tế bào nguồn tạo máu, Nhà xuất bản Y học, 2004: p. 305-316.
4. Tuyên, B.Q., Bệnh bạch cầu hạt kinh. Bài giảng Huyết học-Truyền máu, 1991: p. tr. 119-124.
5. Vinh, P.Q., Cơ chế sinh bệnh máu ác tính. Bất thường di truyền tế bào và bệnh máu ác tính, Nhà xuất bản Y học, p. 7-11, 2013.
6. al, L.J.D.e., The molercular pathology of acute myeloid leukemia, p. 137-142. Hematology, 2005.
7. al, H.A.V.e., The aetiology and genetics of haematological malignancies Essential haematology, Oxford, p. 129-146 2006.
8. F, N., Chronic myeloproliferative disorders. Pathology of bone marrow, WWilliams and Wilkins, p. 166-188, 1998.
9. M.A, L., Chronic myelogenous leukemia and related disorders. William’s hematology, Mc Graw-Hill, p. 202-223, 1995.
10. al, H.A.V.e., Haematological malignancies: general aspects. Essential haematology, Oxford, p. 186-205, 1993.
11. al, L.M.A.e., Acute myelogenous leukemia. William’s hematology, Mc Graw-Hill, p.1047-1080, 2001.
12. Đái Duy Ban, et al., Gen áp chế ung thư. Phòng bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, P.33-40, 2000.
13. J.M.Goldman, “Chronic Myeloid Leukemia Postgraduate
Haematology, Butterworth-Heinemann Ltd, 1989: p. pp. 451-462.
14. Calabretta, B. and D. Perrotti, The biology of CML blast crisis. Blood,
2004. 103(11): p. 4010-22.
15. Radich, J.P., The Biology of CML blast crisis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2007: p. 384-91.
16. Johansson, B., T. Fioretos, and F. Mitelman, Cytogenetic and molecular genetic evolution of chronic myeloid leukemia. Acta Haematol, 2002. 107(2): p. 76-94.
17. Nguyễn Anh Trí, N.H.T., Lơxêmi cấp Từ tiền lơxêmi đến lơxê mi cấp, NXB Y học, 1995: p. tr. 113-183.
18. Schneller, F., et al., Idarubicin and intermediate-dose cytarabine for myeloid blast crisis of chronic myelogenous leukemia–results of a phase-II trial. Ann Hematol, 1998. 77(5): p. 225-9.
19. Bennett JM, C.D., Daniel MT et a, Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of French_ AmericanBritish Cooperative Group. Ann Intern Med, 1985. 103: p. 620-625.
20. Phấn, Đ.T., Kháng nguyên của máu. Truyền máu hiện đại cập nhật và ứng dụng trong điều trị bệnh, 124-170, 2012.
21. James W. Vardima, N.L.H.a.R.D.B., The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplas. Blood, 2001. 1 October, vol 100, No7: p. 2292-2302.
22. Swerdlow SH, C.E.e.a., WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues (ed4). Lyon, France:IARC. 2008.
23. Trí, N.A., Điều trị bệnh lơxêmi kinh dòng hạt. Điều trị các bệnh ác tính cơ quan tạo máu, Nhà xuất bản Y học, 2004: p. tr. 104-121.
24. Sawyers, C.L., et al., Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood, 2002. 99(10): p. 3530-9.
25. Sacchi, S., et al., Chronic myelogenous leukemia in nonlymphoid blastic phase: analysis of the results of first salvage therapy with three different treatment approaches for 162 patients. Cancer, 1999. 86(12): p. 2632-41.
26. Kantarjian, H.M., et al., Treatment of chronic myelogenous leukemia in accelerated and blastic phases with daunorubicin, high-dose cytarabine, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Clin Oncol, 1992. 10(3): p. 398-405.
27. Talpaz, M., et al., Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood, 2002. 99(6): p. 1928-37.
28. Phấn, Đ.T., Ghép tủy tế bào nguồn. Bệnh lý tế bào nguồn tạo máu, Nhà xuất bản Yhọc. 2003: p. 383-396.
29. Bé, T.V., Ghép tủy xương trong bệnh bạch cầu mãn dòng tủy. Ghép tủy xương, Nhà xuất bản Yhọc. 2001: p. 52-53.
30. Bé, T.V., Tình hình về bệnh máu tại trung tâm Truyền máu – Huyết học thành phố Hồ Chí Minh Báo cáo tại hội nghị Huyết học – Truyền máu thành phố Hồ Chí Minh., 1992.
31. Lê Quế, N.A.T., Bệnh máu và bệnh lơxêmi cấp sau các bệnh máu gặp tại bệnh viện Việt – Xô (1/1980-6/1992)” Y học thực hành 1993. 1: p. 10-13.
32. Trần Thị Minh Hương, Đ.T.P., Tình hình bệnh máu tại Viện Huyết học – Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai. Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học Huyết học-Truyền máu, Nhà xuất bản Y học, 2002: p. 15-24.
33. An, N.T.M., Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, huyết học và tiến triển của bệnh lơ xê mi kinh dòng hạt. Luận án PTS y học, 1989.
34. Nguyễn Thị Quỳnh Nga, N.H.T., Nguyễn Thị Minh An, Một số nhận xét về lâm sàng và điều trị hai trường hợp lơxêmi kinh dòng hạt có biến chứng tắc tĩnh mạch dương vật. Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học 4, Trường Đại học Y Hà Nội, 1995: p. 183-184.
35. Vinh, P.Q., Bất thường di truyền tế bào và bệnh máu ác tính. Nhà xuất bản y học., 2013.
36. Vinh, P.Q., Nghiên cứu bất thường nhiễm sắc thể trong các thể bệnh Lơxêmi cấp ở người lớn tại Viện Huyết học -Truyền máu. Luận án tiến sĩ y học, 2002.
37. Vinh, P.Q., Ứng dụng kỹ thuật PCR và FISH nghiên cứu biến đổi ADN ở một số thể bệnh lơ xê mi và hemophillia A. Đề tài cấp bộ 2007.
38. Thanh, N.H., Nghiên cứu điều trị lơxêmi kinh dòng hạt giai đoạn mạn tính bằng Hydroxyurea đơn thuần và phối hợp với ly tách bạch cầu tại Viện Huyết học – Truyền máu. Luận án tiến sỹ y học chuyên ngành Huyết học – Truyền máu., 2003.
39. Thanh, N.H., Nhiễm sắc thể philadelphia trong bệnh lơ-xê-mi kinh dòng hạt Một số chuyên đề Huyết học-Truyền máu 1, nhà xuất bản y học, 2004: p. 128-141.
40. Thanh, N.H., Một số nhận xét bước đầu về thời gian sống thêm của các bệnh nhân leukemia kinh dòng hạt điều trị bằng Hydroxyurea Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học Huyết
học – Truyền máu 1999-2001, Nhà xuất bản Y học, 2001: p. 69-74.
41. Hòa, N.T.M., Hiệu quả điều trị Imatinib mesylate trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn tính tại bệnh viện truyền máu huyết học TP Hồ Chí Minh. Y học Việt nam 2010. 373: p. 343-352.
42. Hưng, V.Q., Nghiên cứu hiệu quả ban đầu điều trị Lơ-xê-mi kinh dòng hạt giai đoạn mạn tính bằng Imatinib. Luận văn thạc sỹ y học, Trường đại học Y Hà Nội, 2012.
43. Thảo, N.T., Nghiên cứu mức độ lui bệnh và phát hiện bệnh tồn dư tối thiểu ở bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng hạt được điều trị bằng imatinib. Luận văn thạc sỹ y học, Trường đại học Y Hà Nội, 2013.
44. Dung, C.N.P., Đánh giá đáp ứng điều trị thuốc imatinib mesylat trên bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy sau 5 năm. Y học thực hành, 423, 281-288, 2014.
45. Dung, C.N.P., Các tác dụng phụ của thuốc imatinib mesylat trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy. Y học thực hành, 423, 578-584, 2014.
46. Trí, N.A., Đặc điểm lâm sàng và huyết học của quá trình chuyển thành lơxêmi cấp sau một số bệnh cơ quan tạo máu ở người lớn tuổi Luận án phó tiến sĩ khoa học chuyên ngành Huyết học – Truyền máu, 1993: p. tr. 3-91.
47. Hòa, N.T.M., Nhận xét bước đầu hiệu quả của imatinib mesylat trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn tiến triển tại bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh. Y học thực hành,373, 153-162, 2010.
48. Iacoboni J, P.W., High dose cytosine arabinoside: Treatment and cellular pharmacology of chronic myelogenous leukemia blast crisis. Journal of clinical oncology, 1986. 4, No 7: p. 1079 – 1088.
49. Derderian, P.M., et al., Chronic myelogenous leukemia in the lymphoid blastic phase: characteristics, treatment response, and prognosis. Am J Med, 1993. 94(1): p. 69-74.
50. Jabbour, E.J., et al., Potential mechanisms of disease progression and management of advanced-phase chronic myeloid leukemia. Leuk Lymphoma, 2014. 55(7): p. 1451-62.
51. Ghez, D., et al., Clinical efficacy of second generation tyrosine kinase inhibitor and 5-azacytidine combination in chronic myelogenous leukaemia in myeloid blast crisis. Eur J Cancer, 2013. 49(17): p. 3666¬70.
52. Kawano, N., et al., Successful treatment of lymphoid blastic crisis in chronic myelogenous leukemia with the additional bcr/abl transcript using imatinib-combined chemotherapy and high-dose chemotherapy with allogeneic bone marrow stem cell transplantation. Int J Hematol, 2011. 94(6): p. 561-6.
53. Axdorph, U., et al., Intensive chemotherapy in patients with chronic myelogenous leukaemia (CML) in accelerated or blastic phase–a report from the Swedish CML Group. Br J Haematol, 2002. 118(4): p. 1048-54.
54. Deau, B., et al., The addition of daunorubicin to imatinib mesylate in combination with cytarabine improves the response rate and the survival of patients with myeloid blast crisis chronic myelogenous leukemia (AFR01 study). Leuk Res, 2011. 35(6): p. 777-82.
55. Fruehauf, S., et al., Imatinib combined with mitoxantrone/etoposide and cytarabine is an effective induction therapy for patients with chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis. Cancer, 2007. 109(8): p. 1543-9.
56. Bernardo, P.S., F.R. Reis, and R.C. Maia, Imatinib increases apoptosis index through modulation of survivin subcellular localization in the blast phase of CML cells. Leuk Res, 2012. 36(12): p. 1510-6.
57. Giles, F.J., et al., Nilotinib is effective in imatinib-resistant or – intolerant patients with chronic myeloid leukemia in blastic phase. Leukemia, 2012. 26(5): p. 959-62.
58. Palandri, F., et al., The long-term durability of cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib 600 mg: the GIMEMA CML Working Party experience after a 7-year follow-up. Haematologica, 2009. 94(2): p. 205-12.
59. Saglio, G., et al., Dasatinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant chronic myeloid leukemia in blast phase after 2 years of follow-up in a phase 3 study: efficacy and tolerability of 140 milligrams once daily and 70 milligrams twice daily. Cancer, 2010. 116(16): p. 3852-61.
60. Liu-Dumlao T, O.B.S.e.a., Combination of the HyperCVAD regimen with dasatinib in patients with relapsed Philadelphia chromosome (Ph) positive acute lymphoblastic leukemia (ALL) or lymphoid blast phase of chronic myeloid leukemia (CML-LB). Blood, 2011. 118: p. 2578.
61. Cortes, J., et al., Efficacy and safety of dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant patients with chronic myeloid leukemia in blast phase. Leukemia, 2008. 22(12): p. 2176-83.
62. Kantarjian, H., et al., Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase resistant or intolerant to imatinib: 15-month median follow-up. Blood, 2009. 113(25): p. 6322-9.
63. Trương Công Duẩn, T.H.T., Tế bào và tổ chức học cơ quan tạo máu. Kỹ thuật xét nghiệm huyết học và truyền máu, 33-43
2005.
64. Nguyễn Triệu Vân, Đ.T.P., Miễn dịch huyết học và truyền máu. Kỹ thuật xét nghiệm huyết học và truyền máu, 213-217, 2005.
65. Vinh, P.Q., Di truyền và sinh học phân tử trong huyết học truyền máu. Kỹ thuật xét nghiệm huyết học và truyền máu, 213-217, 2005.
66. Trí, N.A., Phác đồ xét nghiệm và điều trị các bệnh máu chủ yếu. Tài kiệu lưu hành nội bộ, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương, 2004.
67. NCCN, Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic
myelogenous leukemia. 2013. Version 4.2013.
68. Marks, S.M., et al., Blastic transformation in chronic myelogenous leukemia: experience with 50 patients. Med Pediatr Oncol, 1978. 4(2): p. 159-67.
69. Hernandez-Boluda, J.C., et al., Single-agent therapy with oral mercaptopurine for nonlymphoid blast crisis of chronic myeloid leukemia. Ann Hematol, 2001. 80(9): p. 516-20.
70. Kantarjian, H.M., et al., Chronic myelogenous leukemia in blast crisis. Analysis of242patients. Am J Med, 1987. 83(3): p. 445-54.
71. Palandri, F., et al., Chronic myeloid leukemia in blast crisis treated with imatinib 600 mg: outcome of the patients alive after a 6-year follow-up. Haematologica, 2008. 93(12): p. 1792-6.
72. Wadhwa, J., et al., Factors affecting duration of survival after onset of blastic transformation of chronic myeloid leukemia. Blood, 2002. 99(7): p. 2304-9.
73. Cervantes, F., et al., A study of prognostic factors in blast crisis of Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia. Br J Haematol, 1990. 76(1): p. 27-32.
74. Strati, P., et al., HCVAD plus imatinib or dasatinib in lymphoid blastic phase chronic myeloid leukemia. Cancer, 2014. 120(3): p. 373-80.
75. Kantarjian, H.M., et al., Chronic myelogenous leukemia: a multivariate analysis of the associations of patient characteristics and therapy with survival. Blood, 1985. 66(6): p. 1326-35.
76. Rosenthal, S., et al., Characteristics of blast crisis in chronic
granulocytic leukemia. Blood, 1977. 49(5): p. 705-14.
77. Griesshammer, M., et al., Chronic myelogenous leukemia in blast crisis: retrospective analysis of prognostic factors in 90 patients. Ann Hematol, 1996. 73(5): p. 225-30.
78. Wetzler M, B.C.D., Acute and chronic mylogenous leukemia. Harrisons Principles of Internal Medicine, 15th ED, 2000: p. 684-694.
79. Tang, X., et al., [The morphological, immunophenotypical and
cytogenetic characteristics study of blast crisis in chronic myeloid leukemia]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2002. 41(10): p. 685-7.
80. Zhang, J., et al., Analysis of altered proteins related to blast crisis in chronic myeloid leukemia by proteomic study. Int J Lab Hematol, 2012. 34(3): p. 267-73.
81. Alimena, G., et al., Chromosomal, morphological and clinical
correlations in blastic crisis of chronic myeloid leukaemia: a study of 69 cases. Scand J Haematol, 1982. 28(2): p. 103-17.
82. Mitelman, F., et al., Non-random karyotypic evolution in chronic
myeloid leukemia. Int J Cancer, 1976. 18(1): p. 24-30.
83. Fabarius, A., et al., Impact of additional cytogenetic aberrations at diagnosis on prognosis of CML: long-term observation of 1151 patients from the randomized CML Study IV. Blood, 2011. 118(26): p. 6760-8.
84. Luo, X., et al., [Identification of differentially expressed genes related to blastic crisis in chronic myeloid leukemia]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 2012. 32(6): p. 840-2.
85. Lữ, N.T., Ứng dụng kỹ thuật PCR xác định bất thường gen đặc trưng trong bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt ở người lớn tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương. Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú bệnh viện., 2007.
86. Soverini, S., et al., BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood, 2011. 118(5): p. 1208-15.
87. La Rosee, P. and A. Hochhaus, Resistance to imatinib in chronic myelogenous leukemia: mechanisms and clinical implications. Curr Hematol Malig Rep, 2008. 3(2): p. 72-9.
88. Hochhaus, A. and P. La Rosee, Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance. Leukemia, 2004. 18(8): p. 1321-31.
89. Soverini, S., et al., ABL mutations in late chronic phase chronic myeloid leukemia patients with up-front cytogenetic resistance to imatinib are associated with a greater likelihood of progression to blast crisis and shorter survival: a study by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol, 2005. 23(18): p. 4100-9.
90. Prokocimer, M. and V. Rotter, Structure and function ofp53 in normal cells and their aberrations in cancer cells: projection on the hematologic cell lineages. Blood, 1994. 84(8): p. 2391-411.
91. Sill, H., J.M. Goldman, and N.C. Cross, Homozygous deletions of the p16 tumor-suppressor gene are associated with lymphoid transformation of chronic myeloid leukemia. Blood, 1995. 85(8): p. 2013-6.
92. Grossmann, V., et al., A deep-sequencing study of chronic myeloid leukemia patients in blast crisis (BC-CML) detects mutations in 76.9% of cases. Leukemia, 2011. 25(3): p. 557-60.
93. Roche-Lestienne, C., et al., RUNX1 DNA-binding mutations and RUNX1-PRDM16 cryptic fusions in BCR-ABL + leukemias are frequently associated with secondary trisomy 21 and may contribute to clonal evolution and imatinib resistance. Blood, 2008. 111(7): p. 3735¬41.
94. Mullighan, C.G., et al., BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia is characterized by the deletion of Ikaros. Nature, 2008. 453(7191): p. 110-4.
95. Zheng, C., et al., Gene expression profiling of CD34+ cells identifies a molecular signature of chronic myeloid leukemia blast crisis. Leukemia, 2006. 20(6): p. 1028-34.
96. Radich, J.P., et al., Gene expression changes associated with progression and response in chronic myeloid leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006. 103(8): p. 2794-9.
97. Khanh, N.B., Nghiên cứu một sô đặc điểm các dấu ấn của tế bào non ác tính trong bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương. Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú khóa XXXV,
2013.
98. Nguyễn Triệu Vân, N.A.T., Đỗ Trung Phấn Giá trị của một số dấu ấn miễn dịch trong chẩn đoán phân loại lơ xê mi cấp tại Viện Huyết học – Truyền máu. Y học Việt Nam 362: p. 40-45., 2009.
99. Druker, B.J., et al., Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med, 2001. 344(14): p. 1038-42.
100. Nga, P.N.V., Một số thay đổi lâm sàng và xét nghiệm máu ở bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy sau điều trị phác đồ ADE. Khóa luận tốt nghiệp bác sỹ y khoa, Trường đại học Y Hà Nội
2006.
101. Yên, L.V., Nghiên cứu hiệu quả điều trị tấn công và củng cố bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy bằng phác đồ ‘3 + 7’ và ADE tại viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương. Luận văn thạc sỹ y học, Trường đại học Y Hà Nội, 2006.
102. Hòa, N.T.T., Một số thay đổi lâm sàng và té bào máu ngoại vi ở bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy sau điều trị hóa chất tấn công bằng phác đồ 3 + 7. Khóa luận tốt nghiệp bác sỹ y khoa., 2005: p. 19-32.
103. Dillman, R.O., et al., A comparative study of two different doses of cytarabine for acute myeloid leukemia: a phase III trial of Cancer and Leukemia Group B. Blood, 1991. 78(10): p. 2520-6.
104. Vogler, W.R., et al., A phase III trial comparing idarubicin and daunorubicin in combination with cytarabine in acute myelogenous leukemia: a Southeastern Cancer Study Group Study. J Clin Oncol, 1992. 10(7): p. 1103-11.
105. Wiernik, P.H., et al., Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult patients with acute myeloid leukemia. Blood, 1992. 79(2): p. 313-9.
106. Weick, J.K., et al., A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood, 1996. 88(8): p. 2841-51.
107. Zittoun, R.A., et al., Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukemia. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) and the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell’Adulto (GIMEMA) Leukemia Cooperative Groups. N Engl J Med, 1995. 332(4): p. 217-23.
108. Mẫn, H.V., Nhận xét điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy giai đoạn tấn công với phác đồ 7-3-5. Y học Việt nam,1,268, 2000: p. 28-36.
109. Bloomfield, C.D., et al., The Philadelphia chromosome (Phi) in adults presenting with acute leukaemia: a comparison of Phi+ and Phi- patients. Br J Haematol, 1977. 36(3): p. 347-58.
110. Carbonell, F., et al., Chromosome banding patterns in patients with chronic myelocytic leukemia. Cancer Genet Cytogenet, 1982. 7(4): p. 287-97.
111. Fleischman, E.W., et al., Correlations between the clinical course, characteristics of blast cells, and karyotype patterns in chronic myeloid leukemia. Hum Genet, 1981. 58(3): p. 285-93.
112. Ishihara, T., et al., A summary of cytogenetic studies on 534 cases of chronic myelocytic leukemia in Japan. Cancer Genet Cytogenet, 1983. 9(1): p. 81-91.
113. Maddox, A.M., et al., Philadelphia chromosome-positive adult acute leukemia with monosomy of chromosome number seven: a subgroup with poor response to therapy. Leuk Res, 1983. 7(4): p. 509-22.
114. Canellos, G.P., et al., Chemotherapy of the blastic phase of chronic granulocytic leukemia: hypodiploidy and response to therapy. Blood, 1976. 47(6): p. 1003-9.
115. Marmont, A.M. and E.E. Damasio, The treatment of terminal metamorphosis of chronic granulocytic leukaemia with corticosteroids and vincristine. Acta Haematol, 1973. 50(1): p. 1-8.
116. Rosenthal, S., et al., Blast crisis of chronic granulocytic leukemia. Morphologic variants and therapeutic implications. Am J Med, 1977. 63(4): p. 542-7.
117. Marks, S.M., D. Baltimore, and R. McCaffrey, Terminal transferase as a predictor of initial responsiveness to vincristine and prednisone in blastic chronic myelogenous leukemia: a co-operative study. N Engl J Med, 1978. 298(15): p. 812-4.
118. Sales, V., et al., Chronic granulocytic leukemia in blastic crisis. Prognostic factors. In Vivo, 1991. 5(3): p. 281-5.
119. Khánh, B.Q., Kết quả điều trị lơ xê mi cấp dòng lympho tại viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương. Y học thực hành, 497, 22-27, 2004.
120. Hương, N.T.L., Đánh giá kết quả điều trị lơ xê mi cấp dòng lympho bằng phác đồ Hyper CVAD. Y học lâm sàng, 57, 54-60, 2010.
121. Dũng, P.C., Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho người lớn bằng phác đồ LALA 94. Y học Việt Nam, 353 (2), 9-16, 2009.
122. Fiere, D., et al., Adult acute lymphoblastic leukemia: a multicentric randomized trial testing bone marrow transplantation as postremission therapy. The French Group on Therapy for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol, 1993. 11(10): p. 1990-2001.
123. Kantarjian, H., et al., Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer, 2004. 101(12): p. 2788-801.
124. Rowe, J.M., et al., Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood, 2005. 106(12): p. 3760-7.
125. Ribera, J.M., et al., Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica, 2005. 90(10): p. 1346-56.
126. Thomas, X., et al., Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 trial. J Clin Oncol, 2004. 22(20): p. 4075-86.
127. Annino, L., et al., Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study. Blood, 2002. 99(3): p. 863-71.
128. Nagura, E., et al., Nation-wide randomized comparative study of doxorubicin, vincristine and prednisolone combination therapy with and without L-asparaginase for adult acute lymphoblastic leukemia. Cancer Chemother Pharmacol, 1994. 33(5): p. 359-65.
129. Secker-Walker, L.M., et al., Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia in adults: age distribution, BCR breakpoint and prognostic significance. Leukemia, 1991. 5(3): p. 196-9.
130. Preti, H.A., et al., Philadelphia-chromosome-positive adult acute lymphocytic leukemia: characteristics, treatment results, and prognosis in 41 patients. Am J Med, 1994. 97(1): p. 60-5.
131. Faderl, S., et al., Outcome of Philadelphia chromosome-positive adult acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma, 2000. 36(3-4): p. 263¬73.
132. Wassmann, B., et al., Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia¬positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Blood, 2006. 108(5): p. 1469-77.
133. Thomas, D.A., et al., Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood, 2004. 103(12): p. 4396-407.
134. Liu, Y.L., X.N. Wang, and H.S. Liu, [Differential analysis of BM cell morphology, immunophenotypic, cytogenetic characters and prognosis between myeloblastic and lymphoblastic crisis of CML]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi, 2014. 22(3): p. 629-33.
135. Kantarjian, H.M., et al., Imatinib mesylate (STI571) therapy for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in blast phase. Blood, 2002. 99(10): p. 3547-53.
136. Sureda, A., et al., Imatinib mesylate as treatment for blastic transformation of Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia. Haematologica, 2003. 88(11): p. 1213-20.
137. Talpaz, M., et al., Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med, 2006. 354(24): p. 2531-41.
138. Kantarjian, H.M., et al., Survival benefit with imatinib mesylate versus interferon-alpha-based regimens in newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Blood, 108(6): p. 1835-40., 2006.
139. Maekawa, T., E. Ashihara, and S. Kimura, The Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitor imatinib and promising new agents against Philadelphia chromosome-positive leukemias. Int J Clin Oncol, 2007. 12(5): p. 327¬40.
140. Druker, B.J., et al., Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2001. 344(14): p. 1031-7.
141. O’Brien, S.G., et al., Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2003. 348(11): p. 994-1004.
142. O’Brien SG, G.F., Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;348:994-1004., et al., Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2006. 355(23): p. 2408-17.
143. Bauduer, F., et al., Treatment of chronic myelogenous leukemia in blast crisis and in accelerated phase with high- or intermediate-dose cytosine arabinoside and amsacrine. Leuk Lymphoma, 1993. 10(3): p. 195-200.
144. Anger, B. and H. Heimpel, Daunomycin, cytosin-arabinoside and VP- 16 (DAV) for myeloid blast crisis of CML. Blut, 1989. 58(6): p. 299¬301.
145. Gratwohl, A., et al., Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe 2006: transplant activity, long-term data and current results. An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica, 2006. 91(4): p. 513-21.
146. Saussele, S., et al., Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML Study IV. Blood, 2010. 115(10): p. 1880-5.
147. Shi, Y., et al., Blast phase in chronic myelogenous leukemia is skewed toward unusual blast types in patients treated with tyrosine kinase inhibitors: a comparative study of 67 cases. Am J Clin Pathol, 2015. 143(1): p. 105-19.
148. Van Etten, R.A., et al., Advances in the biology and therapy of chronic myeloid leukemia: proceedings from the 6th Post-ASH International Chronic Myeloid Leukemia and Myeloproliferative Neoplasms Workshop. Leuk Lymphoma, 2013. 54(6): p. 1151-8.
149. Jiang, H., et al., Allogeneic hematopoietic SCT in combination with tyrosine kinase inhibitor treatment compared with TKI treatment alone in CML blast crisis. Bone Marrow Transplant, 2014. 49(9): p. 1146-54.
150. Hehlmann, R., How I treat CML blast crisis. Blood, 2012. 120(4): p. 737-47.
151. Benyamini, N. and J.M. Rowe, Is there a role for allogeneic transplantation in chronic myeloid leukemia? Expert Rev Hematol, 2013. 6(6): p. 759-65.

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. KHÁI QUÁT CHUNG VỀ BỆNH LXMKDH 3
1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH MÁU ÁC TÍNH 4
1.2.1. Sinh tế bào máu bình thường và bệnh máu ác tính 4
1.2.2. Sự liên quan giữa ung thư với hệ thống gen trong tế bào 6
1.2.3. Hoạt hóa oncogen ở bệnh máu ác tính 7
1.2.4. Bất hoạt gen ức chế u 8
1.3. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA LƠ XÊ MI KINH DÒNG HẠT 8
1.3.1. Nhiễm sắc thể Philadelphia 8
1.3.2. Gen hỗn hợp bcr-abl 9
1.3.3. Protein P210- sản phấm mã hoá của gen hỗn hợp bcr-abl 9
1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH CHUYỂN LƠXÊMI CẤP CỦA LXMKDH 10
1.4.1. Vai trò gen hỗn hợp bcr-abl và NST Ph1 10
1.4.2. Sự ngừng quá trình biệt hoá 13
1.4.3. Sự mất tính ổn định hệ gen và tổn thương DNA 13
1.4.4. Sự gia tăng NST bất thường 13
1.4.5. Sự bất hoạt gen ức chế khối U 15
1.5. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA LXM CẤP CHUYỂN TỪ LXMKDH .. 16
1.6. BIỂU HIỆN CẬN LÂM SÀNG CỦA LXM CẤP CHUYỂN TỪ
LXMKDH 16
1.6.1. Các xét nghiệm huyết học 16
1.6.2. Xét nghiệm tìm NST Ph1 và các bản sao bcr-abl 17
1.7. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN LXMKDH 18
1.7.1. Giai đoạn mạn tính 18
1.7.2. Giai đoạn tăng tốc 19
1.7.3. Giai đoạn chuyển cấp 19
1.8. XẾP LOẠI LXM CẤP 19
1.8.1. xếp loại LXM cấp theo FAB 19
1.8.2. xếp loại LXM cấp theo tiêu chuẩn của WHO 2001 21
1.9. ĐIỀU TRỊ LXMKDH 22
1.9.1. Đa hoá trị liệu 23
1.9.2. Các phương pháp ghép tủy trong LXMKDH 25
1.10. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ LƠ XÊ MI CẤP CHUYỂN TỪ
LXMKDH TẠI VIỆT NAM 27
1.11. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU LXM CẤP CHUYỂN TỪ LXMKDH
TRÊN THẾ GIỚI 30
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 36
2.2.2. Nội dung và biến số nghiên cứu 36
2.2.3. Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu 37
2.2.4. Quy trình nghiên cứu 40
2.2.5. Các tiêu chuẩn đánh giá 44
2.3. VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU 47
2.3.1. Bệnh phẩm 47
2.3.2. Phương tiện dụng cụ 48
2.4. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 50
2.5. ĐẠO ĐỨC Y HỌC 50
2.6. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 51
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BN NGHIÊN CỨU … 52
3.1.1. Số bệnh nhân nghiên cứu 52
3.1.2. Phân bố theo tuổi 52
3.1.3. Phân bố theo giới 53
3.2. KẾT QUẢ VỀ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM HUYẾT
HỌC VÀ XẾP LOẠI THỂ BỆNH 53
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng khi vào viện 53
3.2.2. Đặc điểm xét nghiệm huyết học 55
3.2.3. Phân loại lơ xê mi cấp chuyển từ lơ xê mi kinh dòng hạt theo F.A.B
có bổ sung phương pháp miễn dịch 67
3.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN LƠXÊMI CẤP CHUYỂN TỪ LXMKDH 71
3.3.1. Đặc điểm tuổi và giới nhóm BN điều trị hóa chất tấn công 71
3.3.2. Phân bố thể bệnh nhóm BN điều trị 71
3.3.3. Kết quả điều trị tấn công LXM cấp dòng tủy chuyển từ LXMKDH …. 72
3.3.4. Kết quả điều trị tấn công lơ xê mi cấp dòng lympho chuyển từ lơ xê
mi kinh dòng hạt 75
3.3.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị tấn công của bệnh
nhân lơ xê mi cấp chuyển từ LXMKDH 78
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 82
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 82
4.1.1. Đặc điểm về giới tính 82
4.1.2. Đặc điểm về tuổi 83
4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM HUYẾT HỌC VÀ XẾP
LO ẠI THỂ BỆNH 85
4.2.1. Đặc điểm lâm sàng khi vào viện 85
4.2.2. Đặc điểm xét nghiệm huyết học bệnh nhân giai đoạn lơ xê mi cấp 87
4.2.3. Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và gen 94
4.2.4. Xếp loại lơxêmi cấp sau lơxêmi kinh dòng hạt bằng phương pháp
hình thái, hóa học tế bào và miễn dịch 99
4.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN LƠXÊMI CẤP CHUYỂN TỪ
LXMKDH 101
4.3.1. Kết quả điều trị về lâm sàng bệnh nhân LXM cấp chuyển từ LXMKDH 102
4.3.2. Đặc điểm một số chỉ số xét nghiệm huyết học trước và sau điều trị
hóa chất tấn công 103
4.3.3. Đáp ứng điều trị hoá chất tấn công BN lơ xê mi cấp dòng tủy
chuyển từ LXMKDH 105
4.3.4. Đáp ứng điều trị hoá chất tấn công BN lơ xê mi cấp dòng lympho
chuyển từ LXMKDH 109
4.3.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị tấn công bệnh nhân
LXM cấp chuyển từ LXMKDH 114
KẾT LUẬN 121
KIẾN NGHỊ 123
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC